Features of the action of drugs in case of impaired renal function

Abstract

Most medicinal substances and their metabolites are excreted in the urine, therefore, with impaired renal function, the accumulation of many medicinal substances increases, their effect and toxicity increase [8].

Full Text

Большинство лекарственных веществ и их метаболитов выделяются с мочой, поэтому при нарушении функции почек повышается кумуляция многих лекарствен­ных веществ, усиливается их действие и токсичность [8].

Разработаны схемы и принципы определения поддерживающих доз лекарствен­ных средств при почечной недостаточности, основанные прежде всего на величине клиренса креатинина. Считается, что изменять дозу следует при клиренсе креатинина ниже 50—60 мл/мин [26]. Беннет и соавт. (1973), основываясь на данных о ско­рости экскреции, инактивации и периода полувыведения отдельных препаратов при почечной недостаточности, рекомендуют определенные интервалы в приеме 68 лекар­ственных препаратов при нормальной функции почек и при легкой, среднетяжелой, тяжелой почечной недостаточности. Таблицу, составленную авторами, мы приводим в сокращенном и несколько измененном виде (табл. 1).

Таблица 1

Лекарственное средство	В норме	Период полувыведения при почечной недостаточности
		легкой	среднетяжелой	тяжелой
Амфотерицин Б	24	24	24	24—36 (1,5)
Цефалексин	6	6	6—12 (2)	18—24 (3-4)
Цефалоридин	6	6	12 (2)	24-36 (4-6)
Этамбутал	24	24	24—36 (1,5)	48 (2)
Гентамицин	8	8—12 (1,5)	12—24 (1,5—3)	48 (6)
Неомицин	6	6	12 (2)	18-24 (3-4)
Нитрофурантоин (фурадонин)	8	8	8	Избегать приме­нения, неэффекти­вен
Ацетилсалициловая кис­лота	4	4	4-6 (1,5)	8—12 (2—3)
Фенобарбитал	8	8	8	8—16 (2)
Хлордиазепоксид	8	8	8-12 (1,5)	12-26 (1; 5-3)
Лития карбонат	8	8	Избегать применения
Мепротан	6	6	9—12 (1; 5-2)	12—18 (2—3)
Фенотиазины	6	6	9-12 (1,5-2)	12—18 (2—3)
Имизин (имипрамин)	8		Без изменения
Новокаинамид	3	3	4—5 (1,5—2)	6-9 (2-3)
Октадин Метидофа	24 6	24 6	24—36 (1,5)  9—12 (1,5-2)	36-48 (1,5-2) 12-18 (2—3)
Диакарб (ацетазоламид)	6	6	12 (2)	Избегать приме­нения
Фуросемид	6	6	Без изменения
Меркузал	24	24	Избегать применения
Тиазиды	18	12	12	Избегать примене­ния, неэффектив­ны
L-Дофа	6		Без изменения
Прозерин	6		Без изменения
Азатиоприн	12	12	12—18	12-24
Хлорпропамид        Бутамид	24 8	24—36 (1,5) 8	Избегать  применения 8—12 (1,5)	12—24 (1,5-3)

Деление почечной недостаточности по степеням проведено авторами на основании скорости клиренса креатинина: легкая недостаточность — при клиренсе от 50 до 80 мл/мин, среднетяжелая — при 10—50 мл/мин, тяжелая — при клиренсе менее 10 мл/м. В скобках приведен множитель для изменения интервала приема по срав­нению с нормой.

В последнее время уделяется большое внимание изменению при почечной недо­статочности фармакокинетики антибиотиков — аминогликозидов и др. Как правило, тяжелые побочные явления (поражение аминогликозидами почек, нарушение слуха) развиваются при применении этих препаратов без учета состояния почек и отсутствии коррекции в связи с этим доз и интервалов между введениями [14].

Предложены ориентировочные схемы введения антибиотиков при почечной недо­статочности, которые приводятся в табл. 2 [2].

Таблица 2

Ориентировочная схема введения антибиотиков при почечной недостаточности [2]

Антибиотик	Рекомендуемые дозы и интервалы между введениями
	при нормальной функции почек	при клиренсе креатинина 30 мл/мин
Бензилпенициллин в вену	2—5 млн. ЕД через 4—6 ч	не более 10 мин (интервал 8—12)
Оксациллин (внутрь)	2 г в сутки разовыми дозами, каждые 4—6 ч	1 г каждые 4—6 ч
Ампициллин внутрь	2—4 г	снижение дозы лишь при ухуд­шении функции
Ампициллин в вену	3—6 г в сутки разовыми до­зами через 4—6 ч	0,5—1 г каждые 12 ч
Цепорин в мышцу	2—4 г в сутки разовыми дозами каждые 6 ч	1 г через 24 ч
Тетрациклин внутрь	0,25 г через 6 ч	0,25 г через 21—48 ч
Морфоциклин	0,25—0,5 г через 12 ч	0,25—0,5 г через 4—6 дней
Левомицетин внутрь	0,25 каждые 4—6 ч	0,25 г через 12 ч
Стрептомицин в мышцу	1 г в сутки	0,3 г через 48 ч
Канамицин в мышцу Гентамицин в мышцу	1,5 г в сутки равными дозами каждые 8—12 ч 8—120 мг в сутки,интервал 12 ч	1 г каждые 3—4 дня 40—80 мг через 48 ч, возможно нефротоксическое действие
Эритромицин внутрь	0,25 г через 4—6 ч	0,25 г через 6—8 ч
Линкомицин внутрь	0,5 г каждые 4—6 ч	0,2 г каждые 8—12 ч
Фузидин внутрь	то же	0,5 г каждые 8—10 ч

Фармакокинетика новых антибиотиков этой группы — тобрамицина и сисомицина — при почечной недостаточности такова же, как у широко известных аминоглико­зидов и требует коррекции доз с учетом креатинемии и клиренса эндогенного креати­нина [17]. Продолжительность периода полувыведения (Т½) тобрамицина, будучи обратно пропорциональной клиренсу креатинина, при почечной недостаточности воз­растает в 2—28 раз [18]. Снижение продолжительности T½ обеспечивает лишь гемо­диализ, а не перитонеальный диализ, как это показано на примере амикацина [16].

У больных с хронической почечной недостаточностью значительно возрастает кон­центрация в крови гентамицина и цепорина [1], для цефаприна Т½ увеличивалась в 11 и более раз [13].

Предложены следующие суточные дозы антибиотиков, высчитанные на основании степени снижения функции почек: у «анефричных» больных после каждого гемодиа­лиза следует применять ванкомицин и цефазолин в дозе 15 мг/кг, гентамицин и то­брамицин— в дозе 45 мг/кг, пенициллин — по 2 млн. ЕД каждые 12 ч, ампициллин— по 7,5 мг/кг каждые 6 ч, карбопициллин — по 30 мг/кг каждые 12 ч, цефалотин — по 7,5 мг/кг через 6 ч [26]. У «анефричных» больных, а также у больных с хрониче­ской почечной недостаточностью при сохранившейся нормальной функции печени при­менение эритромицина, хлорамфеникола и оксациллина не требует корректировки. Тетрациклин при недостаточной функции почек назначать не рекомендуется.

Известно, что ощелачивание мочи позволяет применять для лечения заболеваний мочевыводящих путей меньшие дозы аминогликозидов в связи с повышением в этих условиях чувствительности микроорганизмов. Следует подчеркнуть, что ощелачивание бикарбонатом способствует и снижению нефротоксичности аминогликозидов за счет уменьшения поглощения почками антибиотиков [5].

При необходимости применить у больных с хронической почечной недостаточ­ностью миорелаксанты нужно учитывать, что они выводятся с мочой в неизмененном виде [22], поэтому требуется соответствующая коррекция их доз. Так, восстановле­ние нервно-мышечной передачи до исходного уровня при применении панкурония у больных с нарушенной функцией почек замедляется почти в 2 раза [12] вследствие уменьшения клиренса препарата и увеличения периода его полувыведения [23].

Состояние почек важно учитывать при применении сердечных гликозидов. Наблю­дается обратная пропорциональная зависимость между концентрацией дигоксина в крови и клиренсом креатинина. Для дигитоксина такой закономерности не выявлено, видимо потому, что с мочой выводится относительно небольшая его часть [10]; при уремии снижается скорость всасывания этого гликозида, уменьшается количество гликозида, выведенного с мочой, а выведение с калом и метаболизм не изменя­ются [27].

У больных с хронической почечной недостаточностью увеличивается выделение метаболитов сердечных гликозидов через желудочно-кишечный тракт. При поражении печени опасность кумуляции гликозидов повышается, токсичность их возрастает вследствие особой чувствительности миокарда из-за нарушений электролитного и кислотно-щелочного равновесия [6]. При нефротоксическом синдроме связывание ди­гитоксина белками плазмы уменьшается, а элиминация из плазмы и почечная экскре­ция ускоряются. На основании этого рекомендуются при нефротическом синдроме обычные дозы дигитоксина [24]. У больных уремией связывание белком плазмы ди­гитоксина не изменяется, элиминация из плазмы метаболитов увеличивается, а почеч­ная экскреция уменьшается, составляя 14% при 33% в контрольной группе.

Бета-блокатор соталол медленнее выделяется из плазмы больных с хронической почечной недостаточностью, причем величина Т ½ коррелирует с уровнем креатинина в сыворотке [25]. При ХПН снижается скорость выведения новокаинамида, но не пропранолола, хинидина и лидокаина [7, 15]. При острой почечной недостаточности значительно возрастает токсичность морфина вследствие нарушения его почечной элиминации [11].

Отсутствие в ряде случаев корреляции между клиренсом креатинина и фармако­кинетическими константами лекарственных препаратов находит объяснение в увели­чении их выделения за счет усиления секреции эпителием канальцев или снижения их реабсорбции в канальцах нефронов [21]. Поэтому, несмотря на снижение ско­рости клубочковой фильтрации, относительная величина клиренса лекарств при ХПН может быть снижена значительно меньше или вообще не изменена. Следует учиты­вать, что при недостаточности почек изменяется фармакокинетика лекарственных средств не только в связи с нарушением экскреции с мочой, но и в результате изме­нения их метаболизма, связывания с белками плазмы, всасывания и пр. Так, при уре­мии наблюдается ускорение метаболического превращения дигоксина [24], окисли­тельного метаболизма антипирина, лидокаина, фенацетина, пропранолола и др. Вос­становительный метаболизм, а также гидролиз и ацетилирование многих лекарств замедляются [19]. У больных с почечной недостаточностью степень связывания бел­ками крови различных препаратов изменяется неодинаково: сорбция одних увеличи­вается, других уменьшается. При уменьшении связывания лекарства белками сыво­ротки крови рекомендуется вводить больным его дозу в несколько приемов с целью уменьшения риска побочного действия [3].

Реакция на лекарственные средства у больных с хронической почечной недоста­точностью изменяется также из-за развивающихся у них нарушений обмена, явлений гиперсенсибилизации и повреждений внутренних органов [20]. Следует помнить, что клиренс лекарств и их метаболитов во многом определен интенсивностью почечной гемодинамики, поэтому при сочетанном действии лекарственных средств особенно важно учитывать их влияние на почечную гемодинамику, от состояния которой зави­сит концентрация препарата в крови, объем распределения, степень связывания с белками и пр. [9].

Таким образом, нарушение функции почек, отражающееся на фармакокинетике лекарственных средств, может значительно изменить силу, характер действия лекар­ственных препаратов и обусловить возникновение побочных явлений. Поэтому для повышения эффективности фармакотерапии врач обязан учитывать функциональное состояние почек.