Some peptic ulcer problems worthy of further study

Abstract

The doctrine of peptic ulcer disease continues to develop intensively. Undoubtedly for. the last two decades, we have achieved a lot in understanding the etiology and pathogenesis of this disease; there are significant advances in the treatment of its various forms. At the same time, there continues to be a wide range of issues requiring in-depth study.

Full Text

Учение о язвенной болезни продолжает интенсивно развиваться. Несомненно, за. последние два десятилетия мы многого достигли в понимании этиологии и патогенеза этого заболевания; имеются серьезные успехи в лечении его различных форм. Вмес­те с тем продолжает существовать обширный круг вопросов, требующих углубленного изучения.

Исследования последнего времени с большой очевидностью свидетельствуют о том, что язвы желудка и двенадцатиперстной кишки все отчетливее распадаются на много­численные подгруппы по этиологии и патогенезу, и лишь морфологический субстрат язвенного дефекта остается общим.

В настоящее время стало общепринятым, что в конечном счете образование язвы является результатом взаимоотношения и взаимодействия факторов агрессии и защи­ты, очевидно, слишком сильных факторов агрессии или слишком слабых факторов защиты. Именно эта позиция и должна лежать в основе анализа различных факторов этиологии, патогенеза язвенной болезни, возможностей ее лечения.

Этиология. В последнее время большое внимание обращают на роль наследствен­ной отягощенности при язвенной болезни, для оценки реального значения которой привлекают генеалогический, популяционный и биохимический анализ. Как показали исследования П. Д. Рабиновича и сотр. (1975, 1976, 1977), Н. И. Домрачевой (1978) и др., одним из путей реализации наследственного предрасположения при язвенной болезни, по-видимому, может быть полигенное нарушение строения углеводных ветвей фукогликопротеидов, препятствующее их выходу из клеток и уменьшающее таким образом резистентность гастродуоденальной системы. По мнению А. II. Пелешука іг сотр. (1973), разделяемому и другими исследователями, генетически обусловлен из­быток обкладочных клеток, ведущий к гиперпродукции соляной кислоты. По данным ряда специалистов, у больных язвенной болезнью наблюдается большая частота груп­пы крови 0 (1), эти больные чаще, чем здоровые люди, неспособны выделять груп­повые антигены крови в жидкие среды организма (несекреторный статус). Впрочем, грань между наследственно детерминированными факторами и факторами внешней среды можно провести далеко не всегда. Все сказанное относится к одному из наи­более важных направлений изучения этиологии язвенной болезни.

Изучение двух других важнейших этиологических факторов язвенной болезни (нервного в широком смысле слова и алиментарного) за последние годы не продви­нулось существенно вперед и не было выдвинуто каких-либо новых идей принципи­ального характера.

Патогенез. В противоположность известному застою в сфере этиологии язвенной болезни, учение о ее патогенезе развивается в весьма интересных направлениях, поз­воляющих углубить наши представления о дифференциации различных форм ее как желудочной, так и дуоденальной локализации.

В связи со сказанным следует напомнить о роли гистофизиологического разделе­ния желудка. Проксимальная его часть является областью желудочных или обкладоч­ных желез (НС1, пепсин), дистальная — областью пилорических желез (слизь, не­много пепсина и гастрин), между этими двумя областями располагается интермедиарная зона, которую Ои (1969) назвал «пограничной». Этот автор полагает, что все' пептические язвы никогда не развиваются в слизистой, образующей соляную кислоту, что эти язвы всегда маргинальные. Так, пищеводные язвы возникают на границе же­лудочной и пищеводной слизистой, желудочные — в антральной пограничной зоне, дуоденальные — в области дуоденальной пограничной зоны — между слизистой пи­лорического отдела и двенадцатиперстной кишки. На большом клиническом материале Ои показал, что язвы желудка в очень большом проценте располагаются на антраль­ной стороне границы со средним расстоянием в 0,3 см. Весьма редко доброкачествен­ная язва желудка находится в области фундальных желез, и в этих случаях она окружена островком эктопичёской антральной слизистой. Ои исследовал отношения между локализацией язвы желудка и устройством под­лежащих мышечных пучков, конвергирующих к малой кривизне. Из 158 резециро­ванных желудков с язвой в 148 (94%) язва локализовалась внутри четырехуголь­ной зоны, расположенной над границей циркулярной мышцы, и лишь в 7 — в ан­тральном отделе ниже мышечного пучка. Почти у всех больных язвой желудка гра­ницы слизистой и мышечного слоя перекрывают друг друга.

В 108 желудках был обнаружен гастрит, но не было язв, а указанный перекрест границ был обнаружен в 56 случаях. Из 118 желудков с язвами в 117 наблюдался перекрест или пересечение границ. По мнению Ои этот «двойной контрольный меха­низм» объясняет, почему язвы желудка обычно солитарны и рецидивируют всегда на том же самом месте; он указывает, что кинетические напряжения, вызываемые моторикой желудка в пределах слизисто-мышечных границ, могут вести к развитию язв желудка. Преимущественную локализацию язвы на малой кривизне желудка Ои объясняет тем, что именно в этой области мышечные волокна вызывают особенно сильные сокращения, а слизистая антрального отдела особенно чувствительна к по­вреждению; играют роль и нарушения кровообращения в желудке. Интересные идеи Ои о слизисто-мышечных границах заслуживают дальнейшего изучения.

По мнению Драгстеда, некоторые язвы желудка развиваются в результате стаза в желудке, задержки пищи с последующей гиперсекрецией гастрина и соляной кислоты. В этих случаях можно предположить следующие звенья патогенеза: нарушения опо­рожнения желудка — антральный стаз — растяжение — секреция гастрина в ант­ральном отделе — гиперсекреция — язва желудка. В последнее время большинство специалистов считают, что этот путь патогенеза весьма редкий, ибо нарушения эва­куации из желудка и антральный стаз представляют собой осложнения уже развив­шейся язвенной болезни, а гипергастринемия сама по себе едва ли является причи­ной гиперсекреции.

Заслуживает дальнейшего изучения рефлюксная теория патогенеза язвенной бо­лезни и некоторых форм гастрита, развиваемая Я. Д. Витебским в СССР и группами исследователей в Великобритании (Блэк и Соавт., 1971; Кейпер, 1967) и др. В нор­мальных условиях существенная роль пилорического отдела желудка, пилорического сфинктера состоит в том, чтобы воспрепятствовать рефлюксу жидкого дуоденального содержимого в желудок. Причины развития рефлюкса различны. В эксперименте он наблюдается при хирургических анастомозах, накладываемых между желчным пузы­рем и желудком, а в клинических условиях — прежде всего у больных, подвергших­ся операции на желудке (гастроэнтероанастомоз, резекция желудка с гастроеюнальным анастомозом), у которых- развилась несостоятельность вновь образованного сфинктера. Рефлюкс через анастомоз в большом числе случаев вызывает гастрит, что подтверждается эндоскопическими, гистологическими исследованиями и характерной динамикой желудочной секреции.

Как известно, рефлюкс встречается и у лиц, не подвергавшихся операции. Речь идет о существовании извращенного по отношению к норме градиента давления меж­ду двенадцатиперстной кишкой и желудком, когда при открытии пилоруса возникает дуоденально-желудочный рефлюкс. Рефлюкс может развиться при дуоденальной ги­пертонии, особенно при наличии дискинезий и дистонии двенадцатиперстной кишки или при антральной гипотонии, тесно связанной с нарушением перистальтики в этом отделе желудка. Нередко в основе рефлюкса лежат факторы психосоматического про­исхождения, в других случаях рефлюкс является вторичным по отношению к пора­жениям соседних органов — колопатиям, дискинезиям желчных путей, желчнокамен­ной болезни, циррозу печени и пр. Регургитация нередко происходит в форме мощ­ной струи, ударяющей в малую кривизну желудка.

Повторный контакт слизистой желудка с желчью л панкреатическим секретом приводит к развитию изменений гастритического характера, в дальнейшем вызываю­щих атрофию слизистой. Примерно у половины больных с дуоденогастральным реф­люксом наблюдаются нарушения желудочной секреции, в 37% развивается тяжелый гастрит с выраженной гипохлоргидрией или ахлоргидрией. Эндоскопическое исследо­вание указывает на наличие гастрита у 65% этих больных и атрофической слизис­той у 26%. Желчь изменяет характер слизи желудка и обусловливает цитолиз эпите­лия (трипсин и смесь кислоты и пепсина такого эффекта не вызывают). В. здоровом желудке желчь снимает поверхностную слизь. Кроме того, желчь прорывает барьер слизистой, который в норме препятствует перемещению ионов Н⁺ и Nа⁺ через сли­зистую. Этот барьер связывают с наличием липопротеидной мембраны на поверхности каждой эпителиальной клетки. Помимо желчных солей, происходит забрасывание и других веществ, в частности лизолецитина

Однако патологический процесс при дуоденогастральном рефлюксе не ограничи­вается развитием гастрита. Существенное влияние в ряде случаев рефлюкс оказы­вает на возникновение язвенного заболевания желудка. Установлено, что в желудке больных язвой желудка часто содержится больше желчи и в более высокой концен­трации, чем у здоровых лиц или у больных дуоденальными язвами.

Нарушения пилорического противорефлюксного механизма, на наш взгляд, имеют прямое отношение к патогенезу язвы желудка. Можно предполагать следующую по­следовательность развития изменений, ведущих к развитию язвы желудка: при не­достаточности пилорического сфинктера избыточное количество дуоденального содер­жимого проникает в желудок; пребывание желчи в желудке ведет к развитию гастри­та (он часто наблюдается у больных язвой желудка); кроме того, желчь вызывает изменения барьерной функции слизистой желудка в отношении ионов водорода и натрия в области как трубчатых, так и пилорических желез желудка. Увеличенная обратная диффузия иона водорода из полости желудка в слизистую приводит к мест­ному высвобождению гистамина и стимуляции секреции пепсиногена главными клет­ками. Все эти факторы могут вести к самоперевариванию слизистой желудка и, в конечном счете, к образованию язвы. Таким образом, пусковым механизмом этого многозвеньевого процесса может быть патология функции пилорического сфинктера.

Фармакотерапия. Когда за круглым столом обсуждаются проблемы язвенной бо­лезни, едва ли имеет смысл описывать методы лечения этого заболевания на уровне обычного учебника. Задача здесь совсем иная — не только оценить имеющиеся воз­можности с позиций клинициста, но и заглянуть в будущее, рассмотреть перспек­тивы.

Опыт, вступающий, к сожалению, на данном этапе изучения язвенной болезни в известное противоречие с теорией, свидетельствует, что лечебные факторы широкого плана, воздействующие на патогенетические механизмы общего характера, оказывают­ся менее эффективными, чем средства, влияющие на более узкие, местные патогене­тические механизмы. Тому пример — бесславная кончина метода длительного меди­каментозного лечебного сна (автор, однако, никоим образом не дезавуирует лечение сном вообще и при язвенной болезни в частности, все же считает необходимым наз­начать его по строгим показаниям и в разумных пределах).

Джастед и соавт. (1977) классифицируют по превалирующей функции медика­менты, применяющиеся при заболеваниях желудка, и можно в значительной мере согласиться С' этой классификацией при некоторой коррекции ее. Мы приводим лишь ту ее часть, которая может быть использована для лечения больных язвенной бо­лезнью.

1. Лечебные препараты и методы, обеспечивающие снижение ацидопептической секреции:

а) уменьшающие массу секретирующих клеток (воздействие физическими факто­рами — замораживание, радиотерапия; иммунологическими методами — разрушение клеток при введении противоклеточных антител к экстрактам париетальных клеток сыворотки больных анемией Бирмера). Эти методы в практику пока еще не вошли.

2. Лечебные препараты и методы, воздействующие на функциональные механиз­мы:

• снижение действия факторов, стимулирующих возбуждение вагуса и действие гастрина; применение пищевого режима (запрещение приема пищевых стимуляторов и пр.); коррекция психического напряжения (отдых, транквилизаторы), ведущая к _z улучшению микроциркуляции крови и сопротивляемости слизистой; блокада вагуса (антихолинергические средства, в том числе синтетические);
• блокада действия гастрина (антигастриновые средства, пригодные для широ­кого клинического применения, пока не существуют);
• блокада Н2-рецепторов гистамина. Прежде всего речь идет о средствах, подав­ляющих массивную кислую секрецию в желудке и препятствующих разрешающему действию соляной кислоты в формировании язвенных дефектов, — средствах, извест­ных под названием антагонистов Н2-рецепторов гистамина (метиамид и особенно. ци­метидин). Эти продукты искусственного синтеза, как показали многочисленные наблю­дения, эффективно снижают секрецию соляной кислоты, вызванную различными сти­муляторами, подавляют ее ночную секрецию, снимают болевой синдром и весьма эф­фективно способствуют рубцеванию язвы. О циметидине (тагомете) мы можем судить на основании не только данных литературы, но и личного небольшого опыта. Очевид­но, что синтез и применение новых препаратов ряда антагонистов Н2-рецепторов гис­тамина открывают широкую перспективу в консервативной терапии язвенного забо­левания;
• применение различных ингибиторов желудочной секреции, в том числе неко­торых интестинальных гормонов, ингибирующих ее, таких, как секретин, вазоактив­ный кишечный полипептид, гастрон, урогастрон и некоторые другие. Следует также иметь в виду обезболивающий морфиноподобный эффект некоторых интестинальных гормонов, интенсивно изучающийся проф. Ю. И. Рафесом и др.

3. Лечебные препараты, уменьшающие ацидо-пептическое действие секретируе­мого желудочного сока:

• антациды, адсорбенты — щелочи, нейтрализаторы свободной соляной кисло­ты — соли алюминия, магния, висмута;
• антипептические средства, новые ингибиторы пепсина — различные варианты сульфатированных полисахаридов (препарат амилопектинсульфат, депепсен — анти- пепсинное соединение, получаемое из амилопектина картофеля) и др.

4. Лечебные препараты, способствующие повышению общей сопротивляемости слизистой (улучшению ее трофики) ¹Известно, что на трофику ткани желудка влияют:

• равновесие между образованием и разрушением клеток. Слизистая желудка без конца обновляется: поверхностный эпителий — в течение 1,3 —1,9 дней, секре­торный эпителий — в течение 2—3 дней;
• равновесие между агрессией желудочного сока и защитой париетальных кле­ток, обеспечиваемой двойным барьером, — слизью (физико-химический барьер тол­щиной от 1 до 1,5 мм, состоящий из кислых аминов, гликопротеидов, полисахаридов) и клеточной мембраной в слизистой (мозаика протеинов и липидов). Эта двойная- система, реализующая равновесие, находится в зависимости от множественных мест­ных систем (ферменты клеток, микроциркуляция крови, обеспечивающая поступление кислорода и т.д.) и общих систем (гормоны, задний гипоталамус).

В настоящее время известно сравнительно небольшое число медикаментов, спо­собствующих улучшению трофики слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, улучшению жизнедеятельности клеток стенки желудка, увеличению защитных, сил слизистой оболочки. К такого рода препаратам, реализующим комплексное воз­действие, относится карбеноксолон натрия — тритерпеноидное соединение, синтези­руемое из встречающихся в природе веществ лакричного корня. Максимальное ле­чебное действие его осуществляется при прохождении через слизистую оболочку же­лудка, где карбеноксолон соединяется с белками ее клеток. По-видимому, он обладает антипептическим действием, увеличивает число эпителиальных клеток, действует на ферментные процессы, участвующие, в клеточной регенерации, улучшает секрецию слизи, тормозит обратную диффузию ионов водорода, корригирует недостаточность пи­лорической функции, тормозит дуоденогастральный рефлюкс; кроме того, карбеноксо­лон обладает минералокортикоидными свойствами.

Следует упомянуть также сульпирид, влияющий на задний гипоталамус, снижаю­щий симпатический тонус, увеличивающий микроциркуляцию в слизистой желудка и тонизирующий психическую сферу, солкосерил — концентрированный экстракт крови телят, стимулирующий окислительное фосфорилирование и синтез АТФ, всем известный оксиферрискорбон, а также интенсивно изучающиеся за рубежом новые синтётические противоязвенные препараты (гастрозепин, пирензепин и др.).

Мы остановились на некоторых новых препаратах и методах лечения, которые еще не нашли широкого практического применения. Хотим надеяться, что это будет стимулировать отечественные исследования, для успешного проведения которых име­ется достаточно сил и возможностей.