Toxic factors in the occurrence of congenital anomalies of the extremities

Abstract

In recent years, a large number of works on the genesis, clinical picture and prevention of congenital limb deformities have appeared in domestic and foreign literature. There are hereditary (genetic) and acquired (peristatic) fetal anomalies (5, 9). The former more often arise as a result of changes (mutations) of the chromosomal apparatus of germ cells.

Full Text

В последние годы в отечественной и зарубежной литературе появилось большое число работ, посвященных генезу, клинике и профилактике врожденных деформаций конечностей. Различают наследственные (генетические) и приобретенные (перистатические) аномалии развития плода (5, 9). Первые чаще возникают в результате изменений (мутаций) хромосомного аппарата половых клеток.

По современным воззрениям, хромосомы половых клеток состоят из молекулярных цепей дезоксирибонуклеиновых кислот, порядок нуклеотидов в которых и определяет стойкие наследственные признаки. Под влиянием различных, малоизученных причин возникают изменения в хромосомах половых клеток родителей, которые и приводят, по мере формирования зародыша, к возникновению тех или иных деформаций конечностей.

В последнее время удалось выяснить, что многие аномалии конечностей, ранее относившиеся к наследственным, возникают в результате воздействия на зародыш внешних факторов (42, 9).

Изучению этого вопроса способствовал трагический эксперимент с использованием талидомида у беременных женщин в странах Западной Европы, повлекший за собой появление тысяч детей с деформациями конечностей. Талидомид (продукт конденсации дикетопиперидина с имидогруппой фталимида) был синтезирован в 1954 г. в одной из лабораторий фирмы Грюненталь в Западной Германии. Клиническое применение при эпилепсии оказалось безуспешным. Вскоре же использование талидомида в качестве снотворного средства и средства, способного снимать тошноту у беременных, приобрело довольно широкий размах в странах Западной Европы, некоторых странах Азии и Америки. Каждая из частных фирм давала этому препарату свое название и широко рекламировала его как новейшее средство. Рекомендовали его в комбинации с другими средствами против простуды, гриппа, невралгии, астмы, кашля и т. д. Наиболее часто применялся талидомид в первый период беременности у женщин.

В течение 1960 г. в клиники ряда городов Западной Германии стали поступать новорожденные с деформациями конечностей. Доктор Ленц в 1961 г. в происхождении этих деформаций заподозрил талидомид.

В настоящее время известно большое число работ, посвященных анализу клинических наблюдений за детьми с фокомелиями в результате приема матерью талидомида (10, 17, 26, 28, 33). В ряде работ разбираются единичные случаи фокомелий (20, 22, 25,46), в других — сообщается большой клинический материал (26, 40, 35, 36, 37, 45), с достоверностью устанавливающий связь фокомелии с применением талидомида.

Большое число детей с уродствами (в Западной Германии — 6000, несколько тысяч во Франции и Англии и тысячи детей — в других странах) поставило вопрос о сроках и возможностях протезирования этих деформаций. Джиллис рекомендует протезировать и прививать трудовые навыки в возможно ранние сроки. Хиндермайер, изучая у детей в возрасте 5—10 лет с микромелией соматические реакции и психику, установил, что психика у них не нарушается, а функциональные возможности пользования конечностью после протезирования очень велики.

Наряду с клиническими наблюдениями были предприняты попытки экспериментально изучить влияние талидомида на зародыш (19, 23, 27, 33, 38, 39). Лутвак с сотрудниками изучали гистологически влияние на бластоциты гормонов, производных колцихина, алкилирующих веществ, сульфаниламидов, талидомида. Этими авторами найдено, что строение зародышевого диска нарушается под влиянием ряда веществ, особенно талидомида. Кинг с сотрудниками исследовал влияние талидомида на беременных крыс. Среди 520 плодов у 14,6% были аномалии скелета. Жиро с сотрудниками вводил талидомид мышам и также получил деформации конечностей. Пиир с сотрудниками обнаружил, что талидомид, вызывая аномалии скелета у человека, не дает подобных нарушений у обезьян и свиней.

Механизм тератогенного действия талидомида во многом не ясен. Предполагается, что талидомид нарушает обмен рибофлавина (43). Считают, что местом приложения действия талидомида или продуктов его распада в организме матери является мезенхима зародыша, которая, как известно, и служит основой для всей системы соединительной ткани, в том числе для костной и хрящевой. В стадии дифференциации и закладки конечностей избирательно проявляется действие талидомида на обмен веществ и, как указывает большинство авторов, не только талидомида. К аномалиям конечностей может привести недостаток или избыток витаминов (9, 30, 33), состояние аноксемии или гипоксии у матери (9, 33), неблагоприятное влияние лучей Рентгена (9, 7), нарушение питания матери (9, 44), воздействие температуры (30), инфекции (1, 9, 24, 33), некоторые общие заболевания матери (47), отравления (9, 38, 39) и другие факторы.

Имеются сообщения, что кроме талидомида тератогенными свойствами обладает и большая группа химических веществ, медикаментов, применение которых даже в терапевтических дозах может вызвать аномалии конечностей. Так, к различным деформациям конечностей может привести использование инсулина (3, 14, 33), хинина (10, 11, 12), производных колцихина (27), салициловой кислоты и ее производных (16, 27, 30), никотиновой кислоты (3, 14), антифолиевой кислоты (10, 11, 12), металлов (13), кофеина (30), гормонов (27, 31, 33), стрептомицина, пенициллина, тетрациклина (3, 14, 16, 10, 30), средств для аборта (15), сульфаниламидов (27), противоопухолевых средств (30). Эти вещества вызывают глубокие обменные нарушения как в организме матери, так и непосредственно в организме формирующегося плода. Немаловажную роль играют нарушения окислительно-восстановительных процессов (9), колебания уровня сахара в крови (3, 10, 11, 12).

Среди инфекций особенно важное значение имеют грипп (33), краснуха (9), а также токсоплазмоз (1,4, 34).

Чаще всего воздействие вышеперечисленных факторов проявляется в критические периоды развития зародыша. Таковыми для человека являются первая и 5—8 недели эмбрионального развития (5).

Профилактические мероприятия следует проводить, исходя из причин, вызывающих аномалии конечностей. Каждый врач при назначении беременной женщине медикаментозного лечения и рентгеновского обследования должен помнить о их возможном тератогенном действии, особенно при назначении их в первый период беременности. При необходимости медикаментозного лечения целесообразно одновременное назначение витаминов, которые частично нейтрализуют вредоносное влияние на зародыш. Гормональные препараты, в случае необходимости, нужно использовать лишь в количествах, способных только восполнить недостаток их в организме. Многими авторами рекомендуется, по возможности, избегать назначения антибиотиков, противоопухолевых и других средств у беременных женщин. В профилактических целях проводить у беременных иммунизацию против вирусных инфекций.

Кроме вышеуказанных работ, вопросы происхождения, клиники и профилактики врожденных деформаций конечностей освещаются в специальных руководствах (41) и обзорных статьях (6, 2, 8, 32).