Кишечная микробиота как фундаментальная основа гомеостаза, общей патологии и старения

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Гениальное предположение Ильи Ильича Мечникова о ведущей роли кишечной микрофлоры, обозначаемой в современной научной семантике как «кишечная микробиота» (КМ), в процессах старения многие десятилетия не находила научного подтверждения. Многочисленные экспедиции в очаги проживания долгожителей и удаление толстой кишки не приносили желаемого результата, не выявили особенностей в структуре КМ и не обусловили увеличение продолжительности жизни волонтёров, подвергшихся добровольным оперативным вмешательствам по удалению толстой кишки.

Это вызвало апатию и утрату интереса к исследованию данной проблемы почти на полвека. И лишь в 1988 г. были получены первые научные факты, свидетельствующие о способности кишечных эндотоксинов, или липополисахаридов (ЛПС), индуцировать системное воспаление без видимых для того причин и необходимости. Данное открытие вызвало неприятие со стороны медицинской общественности, поскольку противоречило одному из основополагающих постулатов общей патологии, который квалифицировал воспаление как защитную реакцию организма в ответ на повреждение, и потребовало создания методологической базы для проверки этого смелого на тот период времени предположения [1].

Исследования, проведённые с использованием новых методов лабораторного анализа в клинических условиях, обнаружили и нечто большее — участие ЛПС в процессах адаптации, нашедшее подтверждение в достижениях зарубежных коллег, открывших в конце 1990-х годов ЛПС-рецептор врождённого иммунитета у человека [1]. Этот ТLR4-рецептор регулирует уровень активности всех звеньев иммунной системы, что позволило сформулировать эндотоксиновую теорию физиологии и патологии человека и ввести в научную семантику новые определения: «системная эндотоксинемия» и «эндотоксиновая агрессия» [2].

СИСТЕМНАЯ ЭНДОТОКСИНЕМИЯ КАК ОБЛИГАТНЫЙ КОМПОНЕНТ ГОМЕОСТАЗА И ОБЩЕЙ ПАТОЛОГИИ

Системная эндотоксинемия — процесс управления активностью адаптивных систем (в том числе иммунной) кишечным эндотоксином при участии гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [2]. Стресс обусловливает свой адаптивный эффект при участии ЛПС, содержание которых в общем кровотоке увеличивается за счёт шунтирования портального кровотока и высвобождения его из депо — жировой ткани за счёт стресс-индуцированного липолиза, что мы можем наблюдать уже в периоде новорождённости при развитии ранних реакций адаптации [2].

ЛПС служат по своей сути экзогормонами адаптации (поскольку имеют свой рецептор — TLR4) и обладают способностью активировать практически все адаптивные системы и протеинкиназу С, снимающую репрессию с генома, что крайне необходимо организму, находящемуся в экстремальных (или близких к ним) условиях. Однако роль системной эндотоксинемии не ограничивается её участием только в процессах гомеостаза, а распространяется и на общую патологию.

Созданная российскими учёными методология изучения биологической роли ЛПС в клинических условиях основана на способности средств снижения их уровня в крови повышать эффективность лечебно-профилактического процесса. Она позволила [1–7]:

• констатировать участие ЛПС в индукции синдрома диссеминированного сосудистого свёртывания — спутника синдрома полиорганной недостаточности;
• постулировать участие ЛПС-фактора в патогенезе женского бесплодия, бронхообструктивного синдрома у детей при острых респираторных вирусных инфекциях, хронических гепатитов В и С, инфекций, вызванных вирусом иммунодефицита человека (и синдрома приобретённого иммунодефицита), и SARS-CoV-2¹, атеросклероза и острого инфаркта миокарда, алиментарного ожирения и сахарного диабета 1-го типа, эндогенных иридоциклитов и эндофтальмитов, аутоиммунных заболеваний и эндогенных психозов.

Это позволило сформулировать межотраслевые определения воспаления и сепсиса, ввести в научную семантику новое понятие «эндотоксиновая агрессия» (патогенная форма системной эндотоксинемии): «Эндотоксиновая агрессия кишечного или иного происхождения — патогенный процесс индукции системного воспаления, является предболезнью и/или универсальным фактором общей патологии, которая манифестирует той или иной нозологической формой заболевания в силу генетической и/или приобретённой предрасположенности» [2].

Причинами развития эндотоксиновой агрессии могут быть следующие:

• стресс (физический, психоэмоциональный, иной природы);
• богатая жирами диета;
• заболевания печени и почек, поскольку это основные ЛПС-выделяющие органы (выделяющую эндотоксины функцию кожи не изучали);
• дисбактериоз кишечника и иные факторы повышения кишечной проницаемости.

ПРОНИЦАЕМОСТЬ СТЕНКИ КИШЕЧНИКА ДЛЯ ЭНДОТОКСИНОВ

Среди причин повышения кишечной проницаемости — повреждение слизистой оболочки кишечника (алиментарной, вирусной, бактериальной, механической, паразитарной и аутоиммунной природы) и избыточный бактериальный рост (ЛПС-продуцирующей — грамотрицательной КМ) [8]. Очень важную роль в понимании места КМ и ЛПС в общей патологии сыграли результаты экспериментальных и модельных исследований.

Cani и соавт. [9] предложили алиментарную модель хронической эндотоксинемии, названной ими «метаболической эндотоксемией» (не самый удачный термин, на наш взгляд), при использовании которой установили прямую взаимосвязь между уровнем ЛПС в общей гемоциркуляции (то есть наличием хронической эндотоксинемии), ожирением и инсулинорезистентностью, а также создали совершенно новое направление в профилактике сахарного диабета 2-го типа и иных метаболических расстройств, связанных со снижением кишечной проницаемости.

С точки зрения эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека [2] ожирение и инсулинорезистентность также бывают прямым следствием хронической эндотоксинемии в силу сразу нескольких обстоятельств. К ним относятся, в частности, следующие [4]:

• прохождение гидрофобной формы ЛПС (рециркулирующий пул молекулы по маршруту кишечник–кровь–печень–кишечник–кровь) через кишечную стенку происходит в составе хиломикронов — «жирная пища» увеличивает кишечную проницаемость и массу тела (вероятно ЛПС активируют липогенез);
• пациентам с ожирением свойственны склонность к вялотекущим воспалительным заболеваниям, повышенные провоспалительный фон и уровень содержания ЛПС в крови;
• жировая ткань служит депо ЛПС — лечебное голодание и использование ингибитора желудочно-кишечных липаз в пищевом рационе не только уменьшают массу тела, но и возвращают интегральные показатели системной эндотоксинемии к нормативным.

Первая успешная попытка снизить кишечную проницаемость при помощи пробиотика (живой культуры бактерий Bifidum) — уменьшить концентрацию ЛПС в крови больного и снизить частоту обострения хронического заболевания — была осуществлена в 2004 г. [10]. Далее было обнаружено, что ещё большей способностью «укреплять кишечный барьер» обладает A. muciniphila [11], что, на наш взгляд, следует считать одним из наиболее значимых достижений клинической микробиологии, поскольку предупреждение и/или устранение эндотоксиновой агрессии должно стать обязательным компонентом лечебно-профилактического процесса, в том числе замедления скорости старения.

СТАРЕНИЕ КАК СЛЕДСТВИЕ ВОСПАЛЕНИЯ

Одним из наиболее значимых достижений нашего времени стал постулат Клаудио Франчески: «Воспаление как основа старения» [12], что нельзя сказать о введённом им термине «inflamaging», поскольку принципиальных возрастных различий хронического (низкоинтенсивного) воспаления нет.

Аутоиммунное воспаление сопровождает нас с момента рождения (предопределено самой природой организации работы иммунитета, который защищает и уничтожает хозяина одновременно, обеспечивает самообновление популяции и эволюции вида [2]) и усиливается с возрастом, не приобретая новых качеств. Главный тренд в сохранении здоровья и продлении жизни — снижение активности адаптивного иммунитета (управляемого врождённым и его лигандами), поскольку сама жизнь является процессом сгорания в огне хронического (в том числе, а быть может и в первую очередь, аутоиммунного) воспаления [13].

Принципиально важным представляется тот факт [2], что с возрастом в крови прогрессивно нарастает уровень ЛПС, количество и выраженность хронических заболеваний (в том числе атеросклеротической природы), которые сопровождаются снижением активности антиэндотоксинового иммунитета, способности организма реагировать на избыточное содержание ЛПС в общем кровотоке, повышением температуры тела (то есть метаболизма). Другими словами, возникает нарастающая с возрастом эндотоксиновая толерантность, которая, вероятно, индивидуально необходима в краткосрочной перспективе для блокировки излишней активности (агрессивности) иммунной системы в экстремальных ситуациях (таких, как сепсис, шок), а в долгосрочной — для обеспечения процессов старения и самообновления пула, то есть эволюции вида. В этом процессе ключевую роль играет КМ как источник лигандов врождённого иммунитета и в первую очередь ЛПС.

КИШЕЧНАЯ МИКРОБИОТА: ДРУГ И ВРАГ В ОДНОМ ЛИЦЕ

Взаимодействие КМ с организмом хозяина носит, на первый взгляд, противоречивый характер. С одной стороны, КМ обеспечивает процессы пищеварения, синтез жизненно необходимых для гомеостаза соединений (в том числе витаминов, сигнальных молекул, лигандов врождённого иммунитета, др.), а с другой — является первым врагом своего хозяина, так как при её участии реализуется процесс старения и самоуничтожения, который предопределён самой природой иммунной системы и её взаимодействием с ЛПС, который признан не только маркёром, но и индуктором системного воспаления и скорости старения [13].

Таким образом, недалеко от истины утверждение, что жизнь есть «процесс сгорания в огне хронического воспаления» с периодами обострения, индуцированного соответственно хронической и острой эндотоксиновой агрессией [13].

АНТИЭНДОТОКСИНОВАЯ ТЕРАПИЯ КАК ОСНОВА НОВОЙ МЕДИЦИНЫ

Существует несколько подходов к уменьшению уровня содержания ЛПС в общем кровотоке:

• пищевые продукты и энтеросорбенты для элиминации эндотоксинов из кишечника [14];
• очистка плазмы крови с помощью ЛПС-фильтров [8];
• бактерии с высокой адгезивной способностью к слизистой оболочке, обеспечивающие снижение кишечной проницаемости, к числу которых относятся бифидумбактерии и А. muciniphila [10, 11];
• диета, влияющая на профиль КМ, и природные биоантиоксиданты [15, 16];
• средства повышения активности антиэндотоксинового иммунитета, среди которых самые различные хаотропные воздействия [17];
• в перспективе и селективная энтеросорбция источников развития эндотоксиновой агрессии [18].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

КМ — орган-сателлит, выполняет функции охранника, поставщика жизненно важных соединений и принимает непосредственное участие в процессах гомеостаза, определяет уровень активности адаптивных систем, в том числе иммунитета. Иммунитет работает как во благо, так и против хозяина, что предопределено самой природой адаптивного иммунитета и его взаимодействием с врождённым звеном иммунной системы. Ключевым элементом этого взаимодействия служат ЛПС, концентрация которых в общем кровотоке определяет уровень активности адаптивного (опосредованно врождённого) иммунитета, работающего в стохастическом режиме, что обеспечивает как противоопухолевую защиту, так и самоуничтожение организма на основе аутоиммунного повреждения.

За последние 35 лет произошёл мощный прорыв в области познания механизмов взаимодействия КМ и организма хозяина. В научных изданиях опубликованы интереснейшие факты, которые до сих пор не систематизированы, а значит и не осмыслены. Среди вопросов к широкому обсуждению:

• определение направлений поиска средств нормализации показателей системной эндотоксинемии как основы профилактической медицины, среди которых про- и пребиотки, энтеро- и гемосорбенты, гепатопротекторы, иммунопрепараты, хаотропные воздействия (плазмаферез, облучение крови и др.);
• клинические и экспериментальные модели изучения КМ-ассоциированных заболеваний;
• создание протокола исследований по установлению возрастного диапазона интегральных показателей системной эндотоксинемии (уровня ЛПС и активности антиэндотоксинового иммунитета);
• пути познания механизмов развития эндотоксиновой толерантности (сопутствующей старению) и её преодоления, которые предложено обсудить на предстоящем научном форуме, который состоится в Республике Татарстан (www.lpsexpo.ru).

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. А.С.С. — концептуализация, методология, редактирование рукописи, общее руководство; И.А.А. — методология, исследование, валидация; Р.И.Ж. — валидация, создание черновика, редактирование рукописи; М.М.М. — исследование, анализ, создание черновика; С.Г.М. — ресурсы, анализ, редактирование рукописи, общее руководство, финансирование.
Источник финансирования. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

 

---

¹ SARS-CoV-2 (от англ. Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus-2) — второй коронавирус тяжёлого острого респираторного синдрома.

Об авторах

Алексей Станиславович Созинов

Казанский государственный медицинский университет

Email: sozinov63@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0686-251X
SPIN-код: 3586-9592

д-р мед наук, проф., ректор

Россия, г. Казань

Ирина Альфредовна Аниховская

Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии; ООО «Клинико-диагностическое общество», Институт общей и клинической патологии

Email: 5129118@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9381-4948
SPIN-код: 6018-0567

канд. мед. наук, ведущий науч. сотр., лаб. системной эндотоксинемии и шока; глав. врач

Россия, г. Москва; г. Москва

Ренад Ибрагимович Жданов

Казанский государственный медицинский университет; Межрегиональный клинико-диагностический центр

Автор, ответственный за переписку.
Email: zrenad@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2601-1069
SPIN-код: 1709-2720

д-р хим. наук, проф., глав. науч. сотр., Центральная научно-исследовательская лаб.; ведущий науч. сотр.

Россия, г. Казань; г. Казань

Марина Михайловна Маркелова

Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии

Email: marinayakovleva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0316-4153
SPIN-код: 6206-3746

науч. сотр., лаборатория системной эндотоксинемии и шока

Россия, г. Москва

Сергей Георгиевич Морозов

Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии

Email: biopharm@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5822-5729
SPIN-код: 6523-9963

д-р мед. наук, проф., директор

Россия, г. Москва

Список литературы

Дополнительные файлы