Cellular mechanisms of age-dependent bone remodeling

Full Text

Всемирная организация здравоохранения здоровое старение человека определяет как постоянный процесс поддержания функциональной жизнеспособности организма [1]. В зависимости от физиологического возраста и условий кратко-, средне- и долгосрочного влияния различных факторов постоянно меняется костная ткань [2].

Согласно закону Юлиуса Вольфа кости адаптируются к степени механической нагрузки, при увеличении которой укрепляется структура внутренней губчатой части с последующим ремоделированием кортикального слоя, а их целостность определяют продолжительность, величина и скорость сил, приложенных к ней [2].

Процесс ремоделирования костной ткани поддерживает баланс кальция, фосфора и других активных компонентов в организме, обеспечивая таким образом структурную целостность скелета. Этот процесс регулируется механическими факторами (например, физической нагрузкой), а также рядом эндокринных (таких, как паратиреоидный гормон, гормон роста, эстрогены, кальцитриол), паракринных (инсулиноподобный фактор роста) сигналов и медиаторов, включая трансформирующий фактор роста, простагландины, оксид азота, интерлейкин-1, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли и др. [3].

Ремоделирование основано на функционировании и взаимодействии клеток, формирующих костную ткань (остеобластов/остеоцитов), и остеолитических (остеокластов), активность этих клеток также находится под постоянным контролем как локальных, так и системных регулирующих факторов [2]. Отклонение от баланса между соотношением остеобластов и остеокластов может привести к потере плотности костной ткани и склонности к переломам или, напротив, к её увеличению (остеопетрозу) и развитию компрессионных синдромов [2].

ВОЗРАСТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ СВОЙСТВ И ПОТЕНЦИАЛА КОСТНОГО МАТРИКСА

Несмотря на общее понимание, что степень минерализации костного матрикса определяет хрупкость скелета, на настоящий момент недостаточно информации о его возрастных изменениях [4, 5].

Свойства костного матрикса (модуль ткани, предел текучести/деформации, предельное напряжение/деформация, деформация до разрушения, работоспособность до разрушения и ударная вязкость) оценивают с помощью испытаний, и показано, что старение существенно не ухудшает модуль упругости кости [6]. Однако в кортикальной кости человека старше 30 лет за десятилетие снижаются предел текучести и прочности приблизительно на 1 и 2% соответственно [7, 8], а ударная вязкость, рассеивание энергии и предельная деформация каждое десятилетие снижаются примерно на 10–15% [7, 9].

С возрастом происходит экспоненциальное снижение усталостной долговечности, и кость демонстрирует сниженные профили деградации модуля [7, 9]. Если в молодой кости при усталостной нагрузке образуются диффузные повреждения и теряется локальная жёсткость тканей на стороне растяжения, то в старой формируются линейные микротрещины, а жёсткость нарушается на сжимающей стороне [7]. Склонность стареющей кости к образованию линейных микротрещин, а не диффузных вносит значительный вклад в качество костного матрикса и возрастную хрупкость скелета [7].

Наиболее распространённый белок в организме человека — коллаген I типа, модифицируется в реакции неферментативного гликирования (реакция Майяра) с формирования поперечных связей между восстанавливающими углеводами (глюкозой, фруктозой и др.) и свободными аминогруппами. Такие связи внутри и между молекулами состоят из пентозидина, карбоксиметиллизина, карбоксиэтиллизина, кросслайна и весперлизина.

С возрастом в результате длительного периода полураспада коллагена накапливаются конечные продукты гликирования, что оказывает влияние на хрупкость костей [7, 10]. Накопление таких продуктов также влияет на устойчивость костей к переломам и нарушает наномасштабные механизмы деформации коллагена и рассеивания энергии. Показано, что с возрастом в качестве основной закономерности повышения хрупкости костей возникают повышение жёсткости фибриллярного коллагена и потеря индуцированной им пластичности по мере накопления конечных продуктов гликирования [5].

Поскольку костная масса у пожилых существенно снижается, особенно после менопаузы у женщин, она становится решающим фактором хрупкости скелета и переломов костей [11]. На настоящий момент, многие генетические исследования сосредоточены на расшифровке взаимосвязи между генами и костной массой или микроархитектурой [12]. Без клеточных компонентов костную ткань рассматривают в качестве биоматериала, который состоит из минералов, коллагена, воды и небольшого количества неколлагеновых белков [11]. Костные минералы состоят из слабо кристаллизованного карбонатного апатита и с возрастом становятся длиннее и жёстче, что оказывает влияние на уменьшение предельной деформации и прочности кости [13–15].

С возрастом в костном матриксе изменяется содержание, а также степень и/или характер поперечных связей между и внутри волокон коллагена, в результате чего приобретается рыхлая тканевая структура. Причём количество воды, составляющее около 10–20% кортикального объёма кости в молодом возрасте, снижается в 80 лет на 40% [11, 16].

Более того, перелом в любом месте увеличивает риск последующего перелома в любом другом месте, что подчёркивает важность немассовых факторов, к которым относятся нарушение архитектуры кости, изменения в костном минерале и матриксе, замедленное восстановление усталостных микроповреждений и чрезмерный обмен, но наиболее важна потеря с возрастом жизнеспособности остеоцитов [16].

В свою очередь, неколлагеновые белки, такие как остеокальцин и остеопонтин, также оказывают влияние на свойства костного матрикса, регулируя размер, форму и ориентацию кристаллов, замещая карбонат в кристаллической решётке или изменяя образование минералов на коллагеновом каркасе [17].

Свойства костного матрикса регулируются остеобластами, остеоцитами и остеокластами, однако их роль очень специфична, поскольку они в разной степени участвуют в старении и возрастном разрушении костей [18]. Следует отметить, что остеобласты инициируют формирование костного матрикса, а уменьшенное их количество по причине снижения дифференцировки в них мезенхимальных стволовых клеток (МСК) костного мозга или повышенного апоптоза, или нарушения адгезии к поверхности кости при снижении минерализации может препятствовать формированию ткани [19].

По сравнению с остеобластами и остеокластами остеоциты, встроенные в костный матрикс, напрямую взаимодействуют с ним, образуя дендритную сеть обширной площади и модифицируя его в ответ на эндокринные, паракринные и механические стимулы [18]. Исследование возрастного старения костной ткани методом секвенирования рибонуклеиновой кислоты (РНК) выявило транскриптомные изменения, связанные с генами белков-организаторов внеклеточного матрикса — коллагеновых фибрилл [20].

КЛЕТКИ В ПРОЦЕССЕ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ

Цикл ремоделирования кости включает стадии активации, резорбции, реверсии, костеобразования (минерализации) и покоя [20]. В первую стадию активации происходит распознавание стимулирующих сигналов (нагрузка на кость, паратгормон, кальцитриол, интерлейкин-1, интерлейкин-6, простагландины) остеоцитами, находящимися в толще костного матрикса, с последующей передачей сигнала остеобластам, покрывающим поверхность костной ткани (рис. 1).

 

Рис. 1. Фазы цикла ремоделирования кости

Fig. 1. Phases of the bone remodeling cycle

 

Затем в ответ на биологически активные компоненты, синтезируемые остеобластами (сигнальные белки, моноцитарный колониестимулирующий фактор, активатор лиганда ядерного фактора-κB), к поверхности кости мигрируют клетки моноцитарно-макрофагального ряда с последующей пролиферацией и дифференцировкой в многоядерные остеокласты. На активность и взаимодействие остеобластов и клеток-предшественников остеокластов прямо или косвенно влияют гормональные сигналы, которые могут быть предпосылками возникновения множества патофизиологических последствий [21].

Остеобласты также продуцируют ферменты металлопротеиназы, разрушающие поверхностный белковый слой и неколлагеновые белки остеобластов (остеокальцин, сиалопротеин, остеопонтин, Gla-протеин матрикса), что подготавливает поверхность кости для прикрепления остеокластов. В стадии резорбции до 30–40 дней остеокласты выделяют ферменты, разрушающие костный матрикс, в результате чего образуется лакуна с глубиной 60 мкм в молодом возрасте, тогда как у пожилых людей её размер уменьшен до 40 мкм, при этом кальций и фосфаты попадают в кровеносное русло [22].

В стадии реверсии происходит апоптоз остеокластов, и их место занимают клетки мезенхимального ростка преостеобласты. В дальнейшем образование кости характеризуется формированием на дне лакуны слоя дифференцированных остеобластов, которые выделяют молекулы, составляющие органическую основу костного матрикса и регуляторы минерализации — коллаген I типа, остеокальцин, остеонектин и остеопонтин. Минерализация матрикса осуществляется путём преципитации кальция и фосфата из кровеносного русла [23].

На завершающем этапе функционального цикла остеобласты превращаются в покоящиеся остеоциты и покровные клетки на поверхности кости до следующего цикла ремоделирования [21]. В целом цикл ремоделирования костной ткани в норме занимает около 150 дней и заканчивается заполнением резорбтивной лакуны новым матриксом [23]. В патологических условиях, например при остеопорозе, резорбтивная лакуна заполняется не полностью, что приводит к потере массы костной ткани при каждом цикле ремоделирования [24].

В компактной кости ремоделирование происходит в туннелях (гаверсовых каналах), образуемых резорбтивным конусом из остеокластов, удаляющих старую костную ткань, следом за чем формируется замыкающий конус, состоящий из остеобластов с заполнением пространства новым матриксом [25].

В норме длительность цикла ремоделирования на поверхности трабекул составляет около 200 дней, компактной кости — 120 дней [26]. За год в организме человека в среднем ремоделированию подвергается около 30% трабекулярной и 3% компактной кости [27]. В детском и юношеском возрасте превалирует остеогенез, и костная масса возрастает на 8% в год, у взрослого человека стадии ремоделирования сбалансированы, что позволяет сохранять постоянство структуры [27]. Тогда как после 40 лет процесс резорбции начинает преобладать над образованием кости, в результате чего масса и прочность кости постепенно снижаются.

На поверхности периоста в течение всей жизни сохраняется положительный баланс между стадиями ремоделирования, на поверхности гаверсовых каналов они уравновешены, а на эндостальной поверхности доминирует отрицательный баланс. Это обусловливает истончение кортикального слоя и рарефикацию губчатой кости. С увеличением возраста на 20 лет при одинаковой минеральной плотности кости риск переломов увеличивается в 4 раза [27].

МЕЗЕНХИМНЫЕ СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ

Цикл ремоделирования кости начинается на ранних этапах жизни эмбриона и зависит от взаимодействия между двумя линиями клеток: мезенхимного и гемопоэтического происхождения. Стромальные, негемопоэтические МСК локализуются в костном мозге, надкостнице, стенке сосудов, жировой ткани, мышцах, сухожилиях, периферическом кровообращении, коже и ткани зубов. Они способны к самовоспроизведению и дифференцировке в различные типы клеток, такие как хондроциты, миоциты, адипоциты и остеобласты, участвуя в регенерации мезенхимных тканей, например костной, хрящевой, связках, сухожилиях, мышцах и жировой ткани [2].

Долгоживущими бывают МСК, из которых происходят остеобласты, малоизвестные клетки надкостницы и синцитий, выстилающие резидентные терминально-дифференцированные клетки — остеоциты. Эти клетки находятся в костном мозге, губчатой кости и играют важную роль в поддержании динамического баланса костной ткани, её резорбции и образовании. Основные факторы, которые участвуют в дифференцировке МСК в остеобласты, — остерикс, фактор транскрипции 2, связанный с Runt-белком (RUNX2), и фактор транскрипции P (FOXP) [2].

Предложена идентификация самообновляющихся мультипотентных скелетных МСК человека по наличию экспрессии рецепторов к интегральному мембранному белку подопланину I типа и кластеров дифференцировки CD73 и CD164 при отсутствии молекул CD146 [28]. Эти клетки выделяются из жировой стромы плода и взрослого человека при обработке костным морфогенетическим белком 2 и способны к локальной экспансии в место повреждения кости [28].

С возрастом и при дегенеративных заболеваниях опорно-двигательного аппарата (суставов и костей) регенеративная способность МСК теряется или перенаправляется на образование других нефункциональных типов клеток, таких как адипоциты и фибробласты (рис. 2) [29].

 

Рис. 2. Основные изменения клеток костной ткани, происходящие в пожилом возрасте; АТФ — аденозинтрифосфат

Fig. 2. The main changes in bone cells that occur in old age; ATP — adenosine triphosphate

 

Повышенная дифференцировка МСК в адипоциты и снижение количества и функциональности остеобластов — основной фактор, участвующий в патогенезе остеопороза [30, 31]. Жировые клетки костного мозга обладают особым метаболизмом, зависящим от липолиза собственных липидов внутри них, и, высвобождая свободные насыщенные жирные кислоты, оказывают негативное влияние на костный мозг. Одна из наиболее токсичных и интенсивно секретируемых свободных жирных кислот — пальмитат, непосредственно участвующий в процессах разрушения костей при старении путём токсического воздействия как на остеобласты, так и на остеоциты [32].

Показано, что с возрастом на поверхности МСК снижается уровень экспрессии рецепторов RUNX2 и к эритроидному ядерному фактору 2 (NRF2) и, напротив, повышается содержание коактиватора рецептора γ к стимулирующему дифференцировку пролифератору пероксисомы 1α (PGC-1α) [33]. Последний служит основным регуляторным фактором адипогенной дифференцировки МСК и может ингибировать активность остеобластов путём блокировки экспрессии ядерно-связывающего фактора α₁ [33].

С другой стороны, снижение уровня FOXP напрямую влияет на МСК, приводя к усилению адипогенеза, снижению образования остеобластов и, наконец, к деградации костной структуры.

К другим метаболическим изменениям МСК в пожилом возрасте относится снижение реакции на костный морфогенный белок и уменьшение уровня щелочной фосфатазы, остеокальцина и секреции коллагена I типа (см. рис. 2).

И последнее, но не менее важное, на инактивацию остеобластов и стимуляцию образования медуллярной жировой ткани влияет сигнальный путь Wnt, активность которого снижается в пожилом возрасте (особенно путь Wnt10b), и дисфункция теломер МСК, индуцирующая апоптоз путём стимуляции соотношения проапоптотических белков P53/P21. При этом подавляется экспрессия остеобластного транскрипционного фактора Runx 2, что ингибирует трансформацию и дифференцировку МСК в остеобласты, приводит к уменьшению костной массы и может быть одной из причин старческого остеопороза [34].

Таким образом, МСК обладают терапевтическим потенциалом для разработки новых клинических стратегий с целью эффективной борьбы с врождёнными и возрастными нарушениями опорно-двигательного аппарата. Однако, к сожалению, несмотря на использование этих клеток в клинической практике в виде инъекций для лечения некоторых дегенеративных заболеваний, бóльшая часть их антивозрастного и регенеративного потенциала остаётся неподтверждённой [35].

ОСТЕОБЛАСТЫ/ОСТЕОЦИТЫ

Дифференцированные в остеобласты МСК заполняют гаушиповы лакуны, продуцируя новый коллаген и минералы. Эти специализированные костеобразующие клетки экспрессируют рецепторы паратиреоидного гормона, синтезируют остеокластогенные факторы, белки костного матрикса и элементы минерализации кости [36].

Остеобласты включают популяции незрелых клеток, клеток средней дифференцировки и зрелые, причём, стадии созревания оказывают влияние на их функциональный вклад в ремоделирование кости. Предполагают, что незрелые остеобласты направляют остеокластогенез, тогда как зрелые выполняют функции продукции матрикса и минерализации [37].

После выполнения необходимых функций остеобласты становятся либо клетками, выстилающими поверхность кости, либо остеоцитами, либо подвергаются апоптозу, что имеет значение при возрастной потере костной массы и остеопорозе [37]. Апоптоз остеобластов по внутрицитозольному механизму индуцируется активными формами кислорода, производными никотинамидаденин динуклеотидфосфатоксидазы (NOX), с деполяризацией мембранного потенциала митохондрий под влиянием окисленных белков, что в конечном итоге приводит к остеопении и разрушению микроструктуры кости [37].

Таким образом, основные патогенетические механизмы, участвующие в потере костной массы, — снижение образования остеобластов с нарушением их способности к депонированию и минерализации внеклеточного органического матрикса, а также усиление апоптоза и дисфункциональной аутофагии (см. рис. 2).

При формировании кости субпопуляция остеобластов подвергается терминальной дифференцировке и поглощается неминерализованным остеоидом, а после его минерализации дифференцируется в остеоциты. Последние составляют 90–95% всех клеток костной ткани, заключены в заполненные жидкостью лакуны, имеют длинные дендритоподобные отростки, которые распространяются по туннелям внутри минерализованного матрикса, образуя сеть [38].

Лакуно-каналикулярная система необходима для нормального потока канальцевой жидкости, которая, помимо своей важной роли в питании костей, в моменты механической нагрузки представляет собой стимул для остеоцитов, опосредующих механотрансдукцию. Функциональный синцитий остеоцитов с клетками сосудистых поверхностей костей (остеобласты или клетки костной оболочки), стромальными и эндотелиальными клетками — основная клеточная система.

Внутри системы остеоциты взаимодействуют в зависимости от типа сигналов (метаболических или механических) посредством объёмной и/или проводной передачи. Эти клетки связаны друг с другом посредством различных типов соединений, среди которых щелевые контакты внутри матрикса позволяют им действовать нейрональноподобно. Поддержание скелетного и минерального гомеостаза в качестве механосенсоров обусловлено их способностью преобразовывать сигнал механического напряжения в биохимический, запуская/модулируя ответную реакцию костного матрикса через эффекторные клетки (остеобласты и остеокласты) [39].

Также в этом процессе принимает участие секретируемый остеоцитами регулятор скелетного метаболизма белок склеростин, который действует как ингибитор образования кости путём стимулирования апоптоза клеток. Эти клетки играют основную роль в ремоделировании и минеральном гомеостазе кости как внутри, так и за пределами микроокружения матрикса, в настоящий момент их рассматривают с позиций эндокринной функции [40].

Помимо коллагена и склеростина, остеоциты секретируют важный эндокринный фактор роста фибробластов-23, оказывая влияние на регуляцию метаболизма фосфатов. В норме остеоциты за счёт секреции этого белка модулируют активность остеобластов через сигнальный путь Wnt, тогда как активация остеокластов достигается за счёт секреции активатора лиганда ядерного фактора-κB и моноцитарного колониестимулирующего фактора. Другими молекулами, продуцируемыми остеоцитами и участвующими в гомеостазе кости, служат оксид азота (NO), костные морфогенные белки и простагландин E2 [41].

Остеоциты участвуют в процессе минерализации кости и метаболизме фосфата кальция, секретируя белки, такие как кислый фосфопротеин дентин матрикса 1, костный сиалопротеин, фактор роста фибробластов-23. Также в этих клетках экспрессируется ген, регулирующий гомологичный эндопептидазам фосфат на X-хромосоме (PHEX) и матриксный внеклеточный фосфогликопротеин (MEPE) [42].

При скелетной нагрузке в норме и в условиях усталости, связанных с возрастом, сеть остеоцитов является неотъемлемой частью передачи механического напряжения и связанных с ним микроповреждений минерализованной кости (микроскопические трещины или внутренние переломы) [43]. Они способны удалять перилакунарный матрикс (остеолиз), оказывая влияние на системный минеральный гомеостаз с высвобождением кальция в системный кровоток. Через рецепторы к паратиреоидному гормону, его растворимым лигандам, родственным к нему пептидам, склеростину и белку дентинового матрикса эти клетки индуцируют способность к перилакунарной резорбции остеокластов [44].

При определённых обстоятельствах, например, когда организм находится в условиях, требующих кальция, остеоциты экспрессируют маркёры остеокластов, такие как тартрат-резистентная кислая фосфатаза, катепсин K и карбоангидраза 2, чем запускают локальную деминерализацию и протеолиз лакунарного и периканаликулярного матрикса [45]. Генетическое исследование динамики экспрессии гена коллагена в остеоцитах в процессах внедрения и минерализации в костном матриксе продемонстрировало их участие в изменениях свойств кости, связанных со старением [46].

С возрастом и при некоторых видах патологии, таких как остеопороз, при замене старой или повреждённой кости новой определяется дисбаланс в сторону резорбции, что приводит к потере массы, и в этом случае остеоциты приобретают не свойственные им функции остеокластов. В отличие от короткоживущих остеокластов (несколько дней или недель) и остеобластов (несколько месяцев), остеоциты живут до 50 лет, и их гибель зависит от возраста скелета [16]. Причём основным фактором снижения прочности костей с возрастом бывает апоптоз остеоцитов (см. рис. 2). Усиление гибели остеоцитов связано с патологическими состояниями, включая старение, чрезмерную механическую стимуляцию, усталость/микроповреждение кости, разгрузку/неиспользование, дефицит эстрогенов и андрогенов, а также воспаление [47].

В свою очередь, ускоренный апоптоз индуцируется высоким уровнем кортизола, внутрицитозольным усилением образования активных форм кислорода и оксида азота с накоплением молекулярных структур, связанных с повреждением, высвобождением большого количества аденозинтрифосфата и нарушением аутофагии [47]. В результате ускоренного апоптоза остеоцитов пустые лакуны заполняются минералами — микропетроз, который предположительно служит компенсаторным механизмом старения кости [48].

Характерное сокращение остеоцитов и их сети во время старения приводит к резкому уменьшению клеточной поверхности, которая имеет решающее значение для эффективного обмена питательных веществ, кислорода и в целом жизнеспособности клеток, обеспечивающих механочувствительность и механотрансдукцию костей [40].

Независимым фактором риска развития дисфункции костного гомеостаза бывает окислительный стресс, который влияет на остеогенез, индуцированный остеобластами, и остеокласт-индуцированный остеокластогенез, тем самым приводя к заболеваниям костей, а именно к остеопорозу [32].

Аутофагия остеоцитов — механизм, посредством которого клеточный мусор попадает в лизосомы для деградации, — направлена на устранение повреждённых органелл, белков и оказывает решающее влияние на дифференцировку, апоптоз и выживание костных клеток, включая стволовые клетки костного мозга, остеобласты, остеокласты и остеоциты. Высокий уровень активных форм кислорода, обусловленный окислительным стрессом, вызывает аутофагию для защиты клеток от повреждения или апоптоза, но, к сожалению, эта функция клеток снижается с возрастом [49].

В регуляции аутофагии остеобластов, остеоцитов и остеокластов также принимают участие такие пути, как ROS/FOXO3, ROS/AMPK, ROS/Akt/mTOR и ROS/JNK/c-Jun. С другой стороны, инициирование чрезмерного окислительного стресса с активацией гена р53, разрывом митохондриальной мембраны, повреждением дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и высвобождением цитохрома С приводит к индукции внутренних механизмов апоптоза. Также показано, что потеря дендритов запускает гибель остеоцитов, что приводит к образованию мёртвой, или остеонекротической, кости. Это повреждение не заживает путём корректирующего ремоделирования и перестаёт реагировать на механическую нагрузку [50].

Таким образом, можно предположить, что остеоциты в пожилом возрасте подвергаются чрезмерному и продолжительному стрессу, который вызывает несбалансированную аутофагию и апоптоз.

ОСТЕОКЛАСТЫ

Предшественниками остеокластов служат мононуклеарные гемопоэтические клетки миелоидного происхождения, которые преимущественно образуются в костном мозге. При повреждении и резорбции они привлекаются к поверхности кости хемокинами и другими факторами, в том числе фосфатом сфинзина-1 (см. рис. 1) [16].

Важную роль в активации путей передачи сигнала для образования из миелоидных предшественников многоядерных клеток — остеокластов — играет фактор TRAF6, который связывается с рецептором фактора некроза опухоли. Последующая дифференцировка остеокластов зависит от четырёх основных сигнальных путей: через активацию протоонкогенной тирозин-протеинкиназы (Src), ингибитора протеинкиназы киназы IkB (IKK), киназы, регулируемой внеклеточным сигналом (ERK) и c-янус-N-концевой киназы (JNK) [51]. Кроме того, в качестве стимулов могут быть специфические факторы транскрипции остеокластов, такие как Fos, p50 или ядерный фактор 1 активированных цитоплазматических Т-клеток (NFATc1) [29, 51].

Другой важный путь дифференцировки и активации остеокластов представлен моноцитарным колониестимулирующим фактором, рецептором к лиганду транскрипционного ядерного фактора-κB и цитокинами, продуцируемыми различными типами клеток, включая линию остеобластов [52]. Связывание моноцитарного колониестимулирующего фактора с рецепторами к c-Fms на поверхности преостеокластов приводит к увеличению экспрессии RANK.

Многоядерные остеокласты — короткоживущие клетки (2–4 нед). Как только они прикрепляются к поверхности кости, начинают функционировать (см. рис. 1). Эти клетки содержат комбинацию лизосомальных ферментов и ионов водорода для разрушения костного матрикса, состоящего из неорганической части (кристаллы фосфата кальция, гидроксиапатит) и органической (коллаген, протеогликаны и гликопротеины). В процессе резорбции остаются «вычерпанные» остеокластами участки костного матрикса (лакуны Хошипа). Как клетки мононуклеарной макрофагальной линии остеокласты могут переходить в «обратную» фазу, в процессе которой продолжаются разложение и переработка органического материала костного матрикса с одновременным высвобождением факторов роста для запуска его новообразования [16].

Показано, что остеокласты и их предшественники регулируют иммунные ответы, образование и функции остеобластов посредством прямого межклеточного контакта через рецепторы к лигандам эфриновых белков (eph-рецепторы), плексины (рецепторы к семафоринам) и посредством экспрессии кластокинов [51, 53]. Таким образом, остеокласты служат иммунными клетками, которые не только играют роль в резорбции костной ткани, но и функционируют в качестве регуляторов защиты организма [54, 55].

Пожилой возраст характеризуется повышенным костным обменом, при котором количество и активность остеокластов повышаются. Происходит ускоренный остеокластогенез, опосредованный остеобластами, что приводит к усилению экспрессии моноцитарного колониестимулирующего фактора и активатора лиганда ядерного фактора-κB на уровне костных стромальных клеток и остеобластов [29]. Другими важными факторами, связанными со старением и способствующими остеокластогенезу, резорбции и потере костной массы, являются: изменения внеклеточного матрикса, микропереломы, снижение механической нагрузки, усиление воспаления, выработка склеростина, снижение уровня тестостерона и эстрогенов, вторичный гиперпаратиреоз и повышенная экспрессия рецепторов c-Fms, RANK и активатора лиганда ядерного фактора-κB [56].

Дефицит эстрогенов приводит к повышенной секреции провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1β, фактор некроза опухоли α, интерлейкин-6, трансформирующий фактор роста β, которые модулируют сигнальный путь RANK, тем самым стимулируя образование и активацию остеокластов [57, 58]. Такие клетки принимают участие в деградации внеклеточного матрикса у пожилых людей, у которых происходит значительное увеличение, до 300%, β-изомеризации C-телопептида коллагена I типа [59, 60]. Остеокласты также продуцируют склеростин, который может способствовать нарушению костеобразования в старых костях [45].

Среди основных типов костных клеток остеокласты требуют очень низкого уровня активных форм кислорода для дифференцировки и функционирования. У пожилых людей возникает снижение апоптоза остеокластов по причине потери активности фермента каспазы 2, вызванной окислительным стрессом [25, 60].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

С возрастом нарушается процесс ремоделирования костной ткани, усиливается её резорбция и снижается костеобразование. Важнейшими клиническими проявлениями становятся остеопороз и риск переломов, причём пожилой возраст считают независимым фактором риска [2].

Усиление резорбции кости вследствие сложных метаболических процессов, вторичных по отношению к старению, происходит на фоне повышения количества и активности остеокластов, апоптоза остеобластов при снижении их метаболической активности, а также перераспределения остеогенной дифференцировки МСК в направлении адипоцитов. Анаболический ответ кости на механическую нагрузку снижается, так как проявляется дисфункциональность взаимодействия остеоцитов посредством дендритов с нарушением плотности лакун. И, наконец, усиление окислительного стресса коррелирует с ускорением процессов клеточного апоптоза, что также приводит к потере костной массы [50].

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Н.Г.П. — идеология, анализ, редактирование рукописи, общее руководство; П.А.К. — методология, перевод статей; И.Н.Ч. — редактирование рукописи.
Источник финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке государственного задания «Структурные и клеточно-молекулярные механизмы возрастного ремоделирования соединительной ткани при заболеваниях опорно-двигательного аппарата» №056-00055-24-00 от 14.01.2024.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

ADDITIONAL INFORMATION

Authors’ contribution. N.G.P. — conceptualization, formal analysis, writing — review and editing, supervision; P.A.K. — methodology, translation of articles; I.N.Ch. — writing — review and editing.
Funding source. The study was carried out with financial support from the state assignment “Structural and cellular-molecular mechanisms of age-related remodeling of connective tissue in diseases of the musculoskeletal system” No. 056-00055-24-00 dated January 14, 2024.
Competing interests. The authors declare that there is no conflict of interest in the presented article.

About the authors

Natalya G. Plekhova

Pacific State Medical University

Author for correspondence.
Email: pl_nat@hotmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8701-7213
SPIN-code: 2685-9578

Dr. Sci. (Biol.), Assoc. Prof., Head, Interdisciplinary Research Center

Russian Federation, Vladivostok

Polina A. Krivolutskaya

Pacific State Medical University

Email: vpo12345@mail.ru
ORCID iD: 0009-0002-5900-3938

Graduate Student, Interdisciplinary Research Center

Russian Federation, Vladivostok

Ivan N. Chernenko

Pacific State Medical University

Email: chernencrj2010@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5261-810X
SPIN-code: 7872-1554

Junior Researcher, Interdisciplinary Research Center

Russian Federation, Vladivostok

References

Supplementary files