Клеточные механизмы возраст-зависимого ремоделирования костной ткани

Полный текст

Всемирная организация здравоохранения здоровое старение человека определяет как постоянный процесс поддержания функциональной жизнеспособности организма [1]. В зависимости от физиологического возраста и условий кратко-, средне- и долгосрочного влияния различных факторов постоянно меняется костная ткань [2].

Согласно закону Юлиуса Вольфа кости адаптируются к степени механической нагрузки, при увеличении которой укрепляется структура внутренней губчатой части с последующим ремоделированием кортикального слоя, а их целостность определяют продолжительность, величина и скорость сил, приложенных к ней [2].

Процесс ремоделирования костной ткани поддерживает баланс кальция, фосфора и других активных компонентов в организме, обеспечивая таким образом структурную целостность скелета. Этот процесс регулируется механическими факторами (например, физической нагрузкой), а также рядом эндокринных (таких, как паратиреоидный гормон, гормон роста, эстрогены, кальцитриол), паракринных (инсулиноподобный фактор роста) сигналов и медиаторов, включая трансформирующий фактор роста, простагландины, оксид азота, интерлейкин-1, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли и др. [3].

Ремоделирование основано на функционировании и взаимодействии клеток, формирующих костную ткань (остеобластов/остеоцитов), и остеолитических (остеокластов), активность этих клеток также находится под постоянным контролем как локальных, так и системных регулирующих факторов [2]. Отклонение от баланса между соотношением остеобластов и остеокластов может привести к потере плотности костной ткани и склонности к переломам или, напротив, к её увеличению (остеопетрозу) и развитию компрессионных синдромов [2].

ВОЗРАСТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ СВОЙСТВ И ПОТЕНЦИАЛА КОСТНОГО МАТРИКСА

Несмотря на общее понимание, что степень минерализации костного матрикса определяет хрупкость скелета, на настоящий момент недостаточно информации о его возрастных изменениях [4, 5].

Свойства костного матрикса (модуль ткани, предел текучести/деформации, предельное напряжение/деформация, деформация до разрушения, работоспособность до разрушения и ударная вязкость) оценивают с помощью испытаний, и показано, что старение существенно не ухудшает модуль упругости кости [6]. Однако в кортикальной кости человека старше 30 лет за десятилетие снижаются предел текучести и прочности приблизительно на 1 и 2% соответственно [7, 8], а ударная вязкость, рассеивание энергии и предельная деформация каждое десятилетие снижаются примерно на 10–15% [7, 9].

С возрастом происходит экспоненциальное снижение усталостной долговечности, и кость демонстрирует сниженные профили деградации модуля [7, 9]. Если в молодой кости при усталостной нагрузке образуются диффузные повреждения и теряется локальная жёсткость тканей на стороне растяжения, то в старой формируются линейные микротрещины, а жёсткость нарушается на сжимающей стороне [7]. Склонность стареющей кости к образованию линейных микротрещин, а не диффузных вносит значительный вклад в качество костного матрикса и возрастную хрупкость скелета [7].

Наиболее распространённый белок в организме человека — коллаген I типа, модифицируется в реакции неферментативного гликирования (реакция Майяра) с формирования поперечных связей между восстанавливающими углеводами (глюкозой, фруктозой и др.) и свободными аминогруппами. Такие связи внутри и между молекулами состоят из пентозидина, карбоксиметиллизина, карбоксиэтиллизина, кросслайна и весперлизина.

С возрастом в результате длительного периода полураспада коллагена накапливаются конечные продукты гликирования, что оказывает влияние на хрупкость костей [7, 10]. Накопление таких продуктов также влияет на устойчивость костей к переломам и нарушает наномасштабные механизмы деформации коллагена и рассеивания энергии. Показано, что с возрастом в качестве основной закономерности повышения хрупкости костей возникают повышение жёсткости фибриллярного коллагена и потеря индуцированной им пластичности по мере накопления конечных продуктов гликирования [5].

Поскольку костная масса у пожилых существенно снижается, особенно после менопаузы у женщин, она становится решающим фактором хрупкости скелета и переломов костей [11]. На настоящий момент, многие генетические исследования сосредоточены на расшифровке взаимосвязи между генами и костной массой или микроархитектурой [12]. Без клеточных компонентов костную ткань рассматривают в качестве биоматериала, который состоит из минералов, коллагена, воды и небольшого количества неколлагеновых белков [11]. Костные минералы состоят из слабо кристаллизованного карбонатного апатита и с возрастом становятся длиннее и жёстче, что оказывает влияние на уменьшение предельной деформации и прочности кости [13–15].

С возрастом в костном матриксе изменяется содержание, а также степень и/или характер поперечных связей между и внутри волокон коллагена, в результате чего приобретается рыхлая тканевая структура. Причём количество воды, составляющее около 10–20% кортикального объёма кости в молодом возрасте, снижается в 80 лет на 40% [11, 16].

Более того, перелом в любом месте увеличивает риск последующего перелома в любом другом месте, что подчёркивает важность немассовых факторов, к которым относятся нарушение архитектуры кости, изменения в костном минерале и матриксе, замедленное восстановление усталостных микроповреждений и чрезмерный обмен, но наиболее важна потеря с возрастом жизнеспособности остеоцитов [16].

В свою очередь, неколлагеновые белки, такие как остеокальцин и остеопонтин, также оказывают влияние на свойства костного матрикса, регулируя размер, форму и ориентацию кристаллов, замещая карбонат в кристаллической решётке или изменяя образование минералов на коллагеновом каркасе [17].

Свойства костного матрикса регулируются остеобластами, остеоцитами и остеокластами, однако их роль очень специфична, поскольку они в разной степени участвуют в старении и возрастном разрушении костей [18]. Следует отметить, что остеобласты инициируют формирование костного матрикса, а уменьшенное их количество по причине снижения дифференцировки в них мезенхимальных стволовых клеток (МСК) костного мозга или повышенного апоптоза, или нарушения адгезии к поверхности кости при снижении минерализации может препятствовать формированию ткани [19].

По сравнению с остеобластами и остеокластами остеоциты, встроенные в костный матрикс, напрямую взаимодействуют с ним, образуя дендритную сеть обширной площади и модифицируя его в ответ на эндокринные, паракринные и механические стимулы [18]. Исследование возрастного старения костной ткани методом секвенирования рибонуклеиновой кислоты (РНК) выявило транскриптомные изменения, связанные с генами белков-организаторов внеклеточного матрикса — коллагеновых фибрилл [20].

КЛЕТКИ В ПРОЦЕССЕ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ

Цикл ремоделирования кости включает стадии активации, резорбции, реверсии, костеобразования (минерализации) и покоя [20]. В первую стадию активации происходит распознавание стимулирующих сигналов (нагрузка на кость, паратгормон, кальцитриол, интерлейкин-1, интерлейкин-6, простагландины) остеоцитами, находящимися в толще костного матрикса, с последующей передачей сигнала остеобластам, покрывающим поверхность костной ткани (рис. 1).

 

Рис. 1. Фазы цикла ремоделирования кости

 

Затем в ответ на биологически активные компоненты, синтезируемые остеобластами (сигнальные белки, моноцитарный колониестимулирующий фактор, активатор лиганда ядерного фактора-κB), к поверхности кости мигрируют клетки моноцитарно-макрофагального ряда с последующей пролиферацией и дифференцировкой в многоядерные остеокласты. На активность и взаимодействие остеобластов и клеток-предшественников остеокластов прямо или косвенно влияют гормональные сигналы, которые могут быть предпосылками возникновения множества патофизиологических последствий [21].

Остеобласты также продуцируют ферменты металлопротеиназы, разрушающие поверхностный белковый слой и неколлагеновые белки остеобластов (остеокальцин, сиалопротеин, остеопонтин, Gla-протеин матрикса), что подготавливает поверхность кости для прикрепления остеокластов. В стадии резорбции до 30–40 дней остеокласты выделяют ферменты, разрушающие костный матрикс, в результате чего образуется лакуна с глубиной 60 мкм в молодом возрасте, тогда как у пожилых людей её размер уменьшен до 40 мкм, при этом кальций и фосфаты попадают в кровеносное русло [22].

В стадии реверсии происходит апоптоз остеокластов, и их место занимают клетки мезенхимального ростка преостеобласты. В дальнейшем образование кости характеризуется формированием на дне лакуны слоя дифференцированных остеобластов, которые выделяют молекулы, составляющие органическую основу костного матрикса и регуляторы минерализации — коллаген I типа, остеокальцин, остеонектин и остеопонтин. Минерализация матрикса осуществляется путём преципитации кальция и фосфата из кровеносного русла [23].

На завершающем этапе функционального цикла остеобласты превращаются в покоящиеся остеоциты и покровные клетки на поверхности кости до следующего цикла ремоделирования [21]. В целом цикл ремоделирования костной ткани в норме занимает около 150 дней и заканчивается заполнением резорбтивной лакуны новым матриксом [23]. В патологических условиях, например при остеопорозе, резорбтивная лакуна заполняется не полностью, что приводит к потере массы костной ткани при каждом цикле ремоделирования [24].

В компактной кости ремоделирование происходит в туннелях (гаверсовых каналах), образуемых резорбтивным конусом из остеокластов, удаляющих старую костную ткань, следом за чем формируется замыкающий конус, состоящий из остеобластов с заполнением пространства новым матриксом [25].

В норме длительность цикла ремоделирования на поверхности трабекул составляет около 200 дней, компактной кости — 120 дней [26]. За год в организме человека в среднем ремоделированию подвергается около 30% трабекулярной и 3% компактной кости [27]. В детском и юношеском возрасте превалирует остеогенез, и костная масса возрастает на 8% в год, у взрослого человека стадии ремоделирования сбалансированы, что позволяет сохранять постоянство структуры [27]. Тогда как после 40 лет процесс резорбции начинает преобладать над образованием кости, в результате чего масса и прочность кости постепенно снижаются.

На поверхности периоста в течение всей жизни сохраняется положительный баланс между стадиями ремоделирования, на поверхности гаверсовых каналов они уравновешены, а на эндостальной поверхности доминирует отрицательный баланс. Это обусловливает истончение кортикального слоя и рарефикацию губчатой кости. С увеличением возраста на 20 лет при одинаковой минеральной плотности кости риск переломов увеличивается в 4 раза [27].

МЕЗЕНХИМНЫЕ СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ

Цикл ремоделирования кости начинается на ранних этапах жизни эмбриона и зависит от взаимодействия между двумя линиями клеток: мезенхимного и гемопоэтического происхождения. Стромальные, негемопоэтические МСК локализуются в костном мозге, надкостнице, стенке сосудов, жировой ткани, мышцах, сухожилиях, периферическом кровообращении, коже и ткани зубов. Они способны к самовоспроизведению и дифференцировке в различные типы клеток, такие как хондроциты, миоциты, адипоциты и остеобласты, участвуя в регенерации мезенхимных тканей, например костной, хрящевой, связках, сухожилиях, мышцах и жировой ткани [2].

Долгоживущими бывают МСК, из которых происходят остеобласты, малоизвестные клетки надкостницы и синцитий, выстилающие резидентные терминально-дифференцированные клетки — остеоциты. Эти клетки находятся в костном мозге, губчатой кости и играют важную роль в поддержании динамического баланса костной ткани, её резорбции и образовании. Основные факторы, которые участвуют в дифференцировке МСК в остеобласты, — остерикс, фактор транскрипции 2, связанный с Runt-белком (RUNX2), и фактор транскрипции P (FOXP) [2].

Предложена идентификация самообновляющихся мультипотентных скелетных МСК человека по наличию экспрессии рецепторов к интегральному мембранному белку подопланину I типа и кластеров дифференцировки CD73 и CD164 при отсутствии молекул CD146 [28]. Эти клетки выделяются из жировой стромы плода и взрослого человека при обработке костным морфогенетическим белком 2 и способны к локальной экспансии в место повреждения кости [28].

С возрастом и при дегенеративных заболеваниях опорно-двигательного аппарата (суставов и костей) регенеративная способность МСК теряется или перенаправляется на образование других нефункциональных типов клеток, таких как адипоциты и фибробласты (рис. 2) [29].

 

Рис. 2. Основные изменения клеток костной ткани, происходящие в пожилом возрасте; АТФ — аденозинтрифосфат

 

Повышенная дифференцировка МСК в адипоциты и снижение количества и функциональности остеобластов — основной фактор, участвующий в патогенезе остеопороза [30, 31]. Жировые клетки костного мозга обладают особым метаболизмом, зависящим от липолиза собственных липидов внутри них, и, высвобождая свободные насыщенные жирные кислоты, оказывают негативное влияние на костный мозг. Одна из наиболее токсичных и интенсивно секретируемых свободных жирных кислот — пальмитат, непосредственно участвующий в процессах разрушения костей при старении путём токсического воздействия как на остеобласты, так и на остеоциты [32].

Показано, что с возрастом на поверхности МСК снижается уровень экспрессии рецепторов RUNX2 и к эритроидному ядерному фактору 2 (NRF2) и, напротив, повышается содержание коактиватора рецептора γ к стимулирующему дифференцировку пролифератору пероксисомы 1α (PGC-1α) [33]. Последний служит основным регуляторным фактором адипогенной дифференцировки МСК и может ингибировать активность остеобластов путём блокировки экспрессии ядерно-связывающего фактора α₁ [33].

С другой стороны, снижение уровня FOXP напрямую влияет на МСК, приводя к усилению адипогенеза, снижению образования остеобластов и, наконец, к деградации костной структуры.

К другим метаболическим изменениям МСК в пожилом возрасте относится снижение реакции на костный морфогенный белок и уменьшение уровня щелочной фосфатазы, остеокальцина и секреции коллагена I типа (см. рис. 2).

И последнее, но не менее важное, на инактивацию остеобластов и стимуляцию образования медуллярной жировой ткани влияет сигнальный путь Wnt, активность которого снижается в пожилом возрасте (особенно путь Wnt10b), и дисфункция теломер МСК, индуцирующая апоптоз путём стимуляции соотношения проапоптотических белков P53/P21. При этом подавляется экспрессия остеобластного транскрипционного фактора Runx 2, что ингибирует трансформацию и дифференцировку МСК в остеобласты, приводит к уменьшению костной массы и может быть одной из причин старческого остеопороза [34].

Таким образом, МСК обладают терапевтическим потенциалом для разработки новых клинических стратегий с целью эффективной борьбы с врождёнными и возрастными нарушениями опорно-двигательного аппарата. Однако, к сожалению, несмотря на использование этих клеток в клинической практике в виде инъекций для лечения некоторых дегенеративных заболеваний, бóльшая часть их антивозрастного и регенеративного потенциала остаётся неподтверждённой [35].

ОСТЕОБЛАСТЫ/ОСТЕОЦИТЫ

Дифференцированные в остеобласты МСК заполняют гаушиповы лакуны, продуцируя новый коллаген и минералы. Эти специализированные костеобразующие клетки экспрессируют рецепторы паратиреоидного гормона, синтезируют остеокластогенные факторы, белки костного матрикса и элементы минерализации кости [36].

Остеобласты включают популяции незрелых клеток, клеток средней дифференцировки и зрелые, причём, стадии созревания оказывают влияние на их функциональный вклад в ремоделирование кости. Предполагают, что незрелые остеобласты направляют остеокластогенез, тогда как зрелые выполняют функции продукции матрикса и минерализации [37].

После выполнения необходимых функций остеобласты становятся либо клетками, выстилающими поверхность кости, либо остеоцитами, либо подвергаются апоптозу, что имеет значение при возрастной потере костной массы и остеопорозе [37]. Апоптоз остеобластов по внутрицитозольному механизму индуцируется активными формами кислорода, производными никотинамидаденин динуклеотидфосфатоксидазы (NOX), с деполяризацией мембранного потенциала митохондрий под влиянием окисленных белков, что в конечном итоге приводит к остеопении и разрушению микроструктуры кости [37].

Таким образом, основные патогенетические механизмы, участвующие в потере костной массы, — снижение образования остеобластов с нарушением их способности к депонированию и минерализации внеклеточного органического матрикса, а также усиление апоптоза и дисфункциональной аутофагии (см. рис. 2).

При формировании кости субпопуляция остеобластов подвергается терминальной дифференцировке и поглощается неминерализованным остеоидом, а после его минерализации дифференцируется в остеоциты. Последние составляют 90–95% всех клеток костной ткани, заключены в заполненные жидкостью лакуны, имеют длинные дендритоподобные отростки, которые распространяются по туннелям внутри минерализованного матрикса, образуя сеть [38].

Лакуно-каналикулярная система необходима для нормального потока канальцевой жидкости, которая, помимо своей важной роли в питании костей, в моменты механической нагрузки представляет собой стимул для остеоцитов, опосредующих механотрансдукцию. Функциональный синцитий остеоцитов с клетками сосудистых поверхностей костей (остеобласты или клетки костной оболочки), стромальными и эндотелиальными клетками — основная клеточная система.

Внутри системы остеоциты взаимодействуют в зависимости от типа сигналов (метаболических или механических) посредством объёмной и/или проводной передачи. Эти клетки связаны друг с другом посредством различных типов соединений, среди которых щелевые контакты внутри матрикса позволяют им действовать нейрональноподобно. Поддержание скелетного и минерального гомеостаза в качестве механосенсоров обусловлено их способностью преобразовывать сигнал механического напряжения в биохимический, запуская/модулируя ответную реакцию костного матрикса через эффекторные клетки (остеобласты и остеокласты) [39].

Также в этом процессе принимает участие секретируемый остеоцитами регулятор скелетного метаболизма белок склеростин, который действует как ингибитор образования кости путём стимулирования апоптоза клеток. Эти клетки играют основную роль в ремоделировании и минеральном гомеостазе кости как внутри, так и за пределами микроокружения матрикса, в настоящий момент их рассматривают с позиций эндокринной функции [40].

Помимо коллагена и склеростина, остеоциты секретируют важный эндокринный фактор роста фибробластов-23, оказывая влияние на регуляцию метаболизма фосфатов. В норме остеоциты за счёт секреции этого белка модулируют активность остеобластов через сигнальный путь Wnt, тогда как активация остеокластов достигается за счёт секреции активатора лиганда ядерного фактора-κB и моноцитарного колониестимулирующего фактора. Другими молекулами, продуцируемыми остеоцитами и участвующими в гомеостазе кости, служат оксид азота (NO), костные морфогенные белки и простагландин E2 [41].

Остеоциты участвуют в процессе минерализации кости и метаболизме фосфата кальция, секретируя белки, такие как кислый фосфопротеин дентин матрикса 1, костный сиалопротеин, фактор роста фибробластов-23. Также в этих клетках экспрессируется ген, регулирующий гомологичный эндопептидазам фосфат на X-хромосоме (PHEX) и матриксный внеклеточный фосфогликопротеин (MEPE) [42].

При скелетной нагрузке в норме и в условиях усталости, связанных с возрастом, сеть остеоцитов является неотъемлемой частью передачи механического напряжения и связанных с ним микроповреждений минерализованной кости (микроскопические трещины или внутренние переломы) [43]. Они способны удалять перилакунарный матрикс (остеолиз), оказывая влияние на системный минеральный гомеостаз с высвобождением кальция в системный кровоток. Через рецепторы к паратиреоидному гормону, его растворимым лигандам, родственным к нему пептидам, склеростину и белку дентинового матрикса эти клетки индуцируют способность к перилакунарной резорбции остеокластов [44].

При определённых обстоятельствах, например, когда организм находится в условиях, требующих кальция, остеоциты экспрессируют маркёры остеокластов, такие как тартрат-резистентная кислая фосфатаза, катепсин K и карбоангидраза 2, чем запускают локальную деминерализацию и протеолиз лакунарного и периканаликулярного матрикса [45]. Генетическое исследование динамики экспрессии гена коллагена в остеоцитах в процессах внедрения и минерализации в костном матриксе продемонстрировало их участие в изменениях свойств кости, связанных со старением [46].

С возрастом и при некоторых видах патологии, таких как остеопороз, при замене старой или повреждённой кости новой определяется дисбаланс в сторону резорбции, что приводит к потере массы, и в этом случае остеоциты приобретают не свойственные им функции остеокластов. В отличие от короткоживущих остеокластов (несколько дней или недель) и остеобластов (несколько месяцев), остеоциты живут до 50 лет, и их гибель зависит от возраста скелета [16]. Причём основным фактором снижения прочности костей с возрастом бывает апоптоз остеоцитов (см. рис. 2). Усиление гибели остеоцитов связано с патологическими состояниями, включая старение, чрезмерную механическую стимуляцию, усталость/микроповреждение кости, разгрузку/неиспользование, дефицит эстрогенов и андрогенов, а также воспаление [47].

В свою очередь, ускоренный апоптоз индуцируется высоким уровнем кортизола, внутрицитозольным усилением образования активных форм кислорода и оксида азота с накоплением молекулярных структур, связанных с повреждением, высвобождением большого количества аденозинтрифосфата и нарушением аутофагии [47]. В результате ускоренного апоптоза остеоцитов пустые лакуны заполняются минералами — микропетроз, который предположительно служит компенсаторным механизмом старения кости [48].

Характерное сокращение остеоцитов и их сети во время старения приводит к резкому уменьшению клеточной поверхности, которая имеет решающее значение для эффективного обмена питательных веществ, кислорода и в целом жизнеспособности клеток, обеспечивающих механочувствительность и механотрансдукцию костей [40].

Независимым фактором риска развития дисфункции костного гомеостаза бывает окислительный стресс, который влияет на остеогенез, индуцированный остеобластами, и остеокласт-индуцированный остеокластогенез, тем самым приводя к заболеваниям костей, а именно к остеопорозу [32].

Аутофагия остеоцитов — механизм, посредством которого клеточный мусор попадает в лизосомы для деградации, — направлена на устранение повреждённых органелл, белков и оказывает решающее влияние на дифференцировку, апоптоз и выживание костных клеток, включая стволовые клетки костного мозга, остеобласты, остеокласты и остеоциты. Высокий уровень активных форм кислорода, обусловленный окислительным стрессом, вызывает аутофагию для защиты клеток от повреждения или апоптоза, но, к сожалению, эта функция клеток снижается с возрастом [49].

В регуляции аутофагии остеобластов, остеоцитов и остеокластов также принимают участие такие пути, как ROS/FOXO3, ROS/AMPK, ROS/Akt/mTOR и ROS/JNK/c-Jun. С другой стороны, инициирование чрезмерного окислительного стресса с активацией гена р53, разрывом митохондриальной мембраны, повреждением дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и высвобождением цитохрома С приводит к индукции внутренних механизмов апоптоза. Также показано, что потеря дендритов запускает гибель остеоцитов, что приводит к образованию мёртвой, или остеонекротической, кости. Это повреждение не заживает путём корректирующего ремоделирования и перестаёт реагировать на механическую нагрузку [50].

Таким образом, можно предположить, что остеоциты в пожилом возрасте подвергаются чрезмерному и продолжительному стрессу, который вызывает несбалансированную аутофагию и апоптоз.

ОСТЕОКЛАСТЫ

Предшественниками остеокластов служат мононуклеарные гемопоэтические клетки миелоидного происхождения, которые преимущественно образуются в костном мозге. При повреждении и резорбции они привлекаются к поверхности кости хемокинами и другими факторами, в том числе фосфатом сфинзина-1 (см. рис. 1) [16].

Важную роль в активации путей передачи сигнала для образования из миелоидных предшественников многоядерных клеток — остеокластов — играет фактор TRAF6, который связывается с рецептором фактора некроза опухоли. Последующая дифференцировка остеокластов зависит от четырёх основных сигнальных путей: через активацию протоонкогенной тирозин-протеинкиназы (Src), ингибитора протеинкиназы киназы IkB (IKK), киназы, регулируемой внеклеточным сигналом (ERK) и c-янус-N-концевой киназы (JNK) [51]. Кроме того, в качестве стимулов могут быть специфические факторы транскрипции остеокластов, такие как Fos, p50 или ядерный фактор 1 активированных цитоплазматических Т-клеток (NFATc1) [29, 51].

Другой важный путь дифференцировки и активации остеокластов представлен моноцитарным колониестимулирующим фактором, рецептором к лиганду транскрипционного ядерного фактора-κB и цитокинами, продуцируемыми различными типами клеток, включая линию остеобластов [52]. Связывание моноцитарного колониестимулирующего фактора с рецепторами к c-Fms на поверхности преостеокластов приводит к увеличению экспрессии RANK.

Многоядерные остеокласты — короткоживущие клетки (2–4 нед). Как только они прикрепляются к поверхности кости, начинают функционировать (см. рис. 1). Эти клетки содержат комбинацию лизосомальных ферментов и ионов водорода для разрушения костного матрикса, состоящего из неорганической части (кристаллы фосфата кальция, гидроксиапатит) и органической (коллаген, протеогликаны и гликопротеины). В процессе резорбции остаются «вычерпанные» остеокластами участки костного матрикса (лакуны Хошипа). Как клетки мононуклеарной макрофагальной линии остеокласты могут переходить в «обратную» фазу, в процессе которой продолжаются разложение и переработка органического материала костного матрикса с одновременным высвобождением факторов роста для запуска его новообразования [16].

Показано, что остеокласты и их предшественники регулируют иммунные ответы, образование и функции остеобластов посредством прямого межклеточного контакта через рецепторы к лигандам эфриновых белков (eph-рецепторы), плексины (рецепторы к семафоринам) и посредством экспрессии кластокинов [51, 53]. Таким образом, остеокласты служат иммунными клетками, которые не только играют роль в резорбции костной ткани, но и функционируют в качестве регуляторов защиты организма [54, 55].

Пожилой возраст характеризуется повышенным костным обменом, при котором количество и активность остеокластов повышаются. Происходит ускоренный остеокластогенез, опосредованный остеобластами, что приводит к усилению экспрессии моноцитарного колониестимулирующего фактора и активатора лиганда ядерного фактора-κB на уровне костных стромальных клеток и остеобластов [29]. Другими важными факторами, связанными со старением и способствующими остеокластогенезу, резорбции и потере костной массы, являются: изменения внеклеточного матрикса, микропереломы, снижение механической нагрузки, усиление воспаления, выработка склеростина, снижение уровня тестостерона и эстрогенов, вторичный гиперпаратиреоз и повышенная экспрессия рецепторов c-Fms, RANK и активатора лиганда ядерного фактора-κB [56].

Дефицит эстрогенов приводит к повышенной секреции провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1β, фактор некроза опухоли α, интерлейкин-6, трансформирующий фактор роста β, которые модулируют сигнальный путь RANK, тем самым стимулируя образование и активацию остеокластов [57, 58]. Такие клетки принимают участие в деградации внеклеточного матрикса у пожилых людей, у которых происходит значительное увеличение, до 300%, β-изомеризации C-телопептида коллагена I типа [59, 60]. Остеокласты также продуцируют склеростин, который может способствовать нарушению костеобразования в старых костях [45].

Среди основных типов костных клеток остеокласты требуют очень низкого уровня активных форм кислорода для дифференцировки и функционирования. У пожилых людей возникает снижение апоптоза остеокластов по причине потери активности фермента каспазы 2, вызванной окислительным стрессом [25, 60].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

С возрастом нарушается процесс ремоделирования костной ткани, усиливается её резорбция и снижается костеобразование. Важнейшими клиническими проявлениями становятся остеопороз и риск переломов, причём пожилой возраст считают независимым фактором риска [2].

Усиление резорбции кости вследствие сложных метаболических процессов, вторичных по отношению к старению, происходит на фоне повышения количества и активности остеокластов, апоптоза остеобластов при снижении их метаболической активности, а также перераспределения остеогенной дифференцировки МСК в направлении адипоцитов. Анаболический ответ кости на механическую нагрузку снижается, так как проявляется дисфункциональность взаимодействия остеоцитов посредством дендритов с нарушением плотности лакун. И, наконец, усиление окислительного стресса коррелирует с ускорением процессов клеточного апоптоза, что также приводит к потере костной массы [50].

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Н.Г.П. — идеология, анализ, редактирование рукописи, общее руководство; П.А.К. — методология, перевод статей; И.Н.Ч. — редактирование рукописи.
Источник финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке государственного задания «Структурные и клеточно-молекулярные механизмы возрастного ремоделирования соединительной ткани при заболеваниях опорно-двигательного аппарата» №056-00055-24-00 от 14.01.2024.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

Об авторах

Наталья Геннадьевна Плехова

Тихоокеанский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: pl_nat@hotmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8701-7213
SPIN-код: 2685-9578

д-р биол. наук, доц., зав., Междисциплинарный научно-исследовательский центр

Россия, г. Владивосток

Полина Александровна Криволуцкая

Тихоокеанский государственный медицинский университет

Email: vpo12345@mail.ru
ORCID iD: 0009-0002-5900-3938

асп., Междисциплинарный научно-исследовательский центр

Россия, г. Владивосток

Иван Николаевич Черненко

Тихоокеанский государственный медицинский университет

Email: chernencrj2010@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5261-810X
SPIN-код: 7872-1554

мл. науч. сотр., Междисциплинарный научно-исследовательский центр

Россия, г. Владивосток

Список литературы

Дополнительные файлы