The effect of growth hormone on carbohydrate metabolism

Abstract

Growth hormone (growth hormone, STH) takes part in the regulation of protein, carbohydrate, fat and mineral metabolism in the body.

Full Text

Соматотропный гормон (гормон роста, СТГ) принимает участие в регуляции белкового, углеводного, жирового и минерального обмена в организме.

В отношении углеводного обмена гормон роста является потенцирующим диабето­генным агентом, ухудшающим толерантность к глюкозе и уменьшающим распределе­ние и утилизацию глюкозы на периферии. После гипофизэктомии в эксперименте отмечается повышение чувствительности к инсулину, а у животных с панкреатическим диабетом — смягчение его симптомов; у панкреатэктомированных животных удаление гипофиза приводит к уменьшению глюкозурии и кетонурии и к сдвигу в положитель­ную сторону ранее отрицательного азотистого баланса.

Гистологическими исследованиями обнаружено, что у интактных собак после введения гормона роста возникает дегрануляция бета-клеток островного аппарата поджелудочной железы, предшествующая развитию клинических признаков диабета.

Дегрануляция, гидропическая вакуолизация бета-клеток, как правило, сопровож­даются уменьшением секреции инсулина [7].

Люкенс и Доэн (1942) показали, что перерождение бета-клеточного аппарата поджелудочной железы при введении экстракта передней доли гипофиза наступает не непосредственно под действием экстракта, а опосредованно — через повышение функции бета-клеток в ответ на гипергликемию. Систематическое введение инсулина препят­ствовало появлению дегенерации островковой ткани поджелудочной железы.

У крыс с опухолями, секретирующими СТГ, отмечается увеличение количества и размеров бета-клеток поджелудочной железы с повышением содержания в них инсу­лина [28]. У таких животных, находящихся на нормальном пищевом рационе, содер­жание инсулина в сыворотке крови было нормальным, и ни толбутамид, ни глюкоза не вызывали увеличения секреции инсулина, в то время как у голодающих животных уровень инсулина в сыворотке крови натощак был повышен, при введении глюкозы или толбутамида отмечалось дальнейшее повышение уровня инсулина в сыворотке крови. Аналогичные данные приводят Мартин и др. (1968): они выявили у крыс с СТГ-секретирующими опухолями повышенную концентрацию инсулина в сыворотке крови и увеличение секреции инсулина в ответ на нагрузку глюкозой. Причем инвитро панкреатическая секреция инсулина у таких животных была значительно выше, чем у контрольных животных. Мартин и Акеблум (1968) считают, что гормон роста влияет непосредственно на островковую ткань поджелудочной железы.

В некоторых случаях повышенное образование инсулина под влиянием гормона роста не приводит к гипогликемии в связи с тем, что одновременно наблюдается стимуляция секреции глюкагона, который компенсирует гипогликемический эффект инсулина [19, 37].

Имеются многочисленные доказательства стимулирующего влияния соматотропина на секрецию инсулина. Так, подкожное введение гормона роста подопытным овцам (гипофизэктомированным или нормальным) вызывало у них выраженное повышение содержания инсулина в плазме крови [4, 34].

Наряду с этим установлено [21, 36], что соматотропин не только стимулирует выделение инсулина в кровь, но и увеличивает синтез инсулина поджелудочной желе­зой, причем наиболее ярко это действие СТГ проявляется на фоне повышенных кон­центраций глюкозы.

Следует указать, что инкубация изолированной поджелудочной железы с мечены­ми аминокислотами при низком содержании глюкозы (50 мг%) вызывала стимуляцию включения меченых аминокислот в иммунореактивный инсулин, в то время как высо­кое содержание в инкубационной среде глюкозы (250 мг%), свиного СТГ или двух этих веществ вместе уменьшало скорость синтеза инсулина, несмотря на увеличение его секреции [36].

Гудмен (1965, 1968) в опытах с изолированной жировой тканью гипофизэктомированных или нормальных крыс, получавших богатую углеводами диету, констатиро­вал, что гипогликемическое влияние соматотропина связано с повышенной проницаемо­стью мембраны жировых клеток для сахаров, которая уменьшалась через 1 час после начала инкубации, а к 3,5 часам наступало угнетение поглощения углеводов. Введение гормона роста гипофизэктомированным крысам хотя бы за 3 часа до забоя ухудшало поглощение глюкозы диафрагмой крыс.

СТГ оказывает двухфазное влияние на концентрацию глюкозы в крови. В течение первых тридцати минут после введения гормона роста наблюдается снижение сахара крови, и этот «инсулиноподобный» эффект не сопровождается нарастанием инсулина в сыворотке крови [9]. Увеличение утилизации глюкозы под влиянием гормона роста может быть вторичным вследствие его адипокинетического свойства [35]. Липолиз, вызываемый СТГ, сопровождается внутриклеточным повышением концентрации гли­церина и свободных жирных кислот с одновременным ускорением синтеза тригли­церидов. В то же время для синтеза триглицеридов требуются триозофосфаты, образуемые из глюкозы посредством гликолитического цикла. Эта внезапная потреб­ность в глюкозе и использование ее через гликолитический путь обмена проявляются снижением уровня глюкозы в сыворотке крови.

С другой стороны, «инсулиноподобный эффект» СТГ может быть вызван времен­ным ухудшением распада инсулина. Малер и Сабо (1969) показали, что скорость распада инсулина в почках значительно уменьшается у крыс при введении им гормона роста. Причем ткань почки и диафрагма этих животных очень чувствительны к инсу­лину.

Следует подчеркнуть, что инсулиноподобный эффект СТГ проявляется лишь у интактных или у остро панкреатэктомированных животных. Введение гормона роста хронически панкреатэктомированным животным не приводит к снижению сахара крови.

При клиническом применении гормона роста через 15—40 мин. после введения препарата отмечается снижение сахара крови до 54 мг% [8]. У лиц с недостаточ­ностью секреции СТГ определяется увеличение чувствительности к инсулину и умень­шение секреции инсулина [23, 24]. При лечении таких больных гормоном роста наблюдалось повышение уровня сахара крови натощак и нормализация чувствитель­ности к экзогенному инсулину [29].

Голд и соавт. (1968) при лечении 15 гипопитуитарных больных гормоном роста у 8 из них обнаружили ухудшение толерантности к глюкозе и снижение секреции инсулина в ответ на введение глюкозы.

С другой стороны, имеются сообщения о том, что соматотропин в первые часы после введения в организм не оказывает никакого влияния на углеводный обмен [12, 14]. При лечении гипофизарных карликов гормоном роста Н. А. Зарубина (1965) лишь у некоторых из них выявила через 4 часа после введения гормона повы­шение содержания сахара в крови. Изменения в углеводном обмене были нестой­кими.

На основании ответной реакции к инсулину Луфт и Церази (1968) и Луфт (1968) различают две группы больных акромегалией. Первую группу (около 75%) составляют больные с нормальной толерантностью к глюкозе и гиперсекрецией инсулина. Осталь­ные 25% больных (вторая группа) имеют пониженную толерантность к глюкозе и относительную гипосекрецию инсулина. Последняя группа может представлять лиц с генетической предрасположенностью к диабету и ограниченными резервами функцио­нальной активности бета-клеток поджелудочной железы. Гормон роста, снижая утилизацию глюкозы периферическими тканями, способствует гипергликемии и нарушению углеводного обмена. Это снижение утилизации глюкозы периферическими тканями связывается с повышенным образованием беталипопротеинового комплекса, который в свою очередь блокирует гексокиназу и приводит к указанным нарушениям [2, 5, 33].

Ряд авторов считает, что диабетогенное действие гормона роста связано со сти­муляцией альфа-клеток островков Лангерганса, продуцирующих гликогенолитический фактор — глюкагон [6, 37b].

Изменение концентрации свободных жирных кислот в крови может быть одной из причин нарушения толерантности к глюкозе, наблюдаемого при введении СТГ [13]. При изучении влияния человеческого гормона роста и 2-метилпирозол-З-карбоксиловой кислоты, которая является ингибитором липолиза, на толерантность к глюкозе, уста­новлено, что введение соматотропина вызывает ухудшение толерантности к глюкозе и увеличение уровня свободных жирных кислот; применение ингибитора липолиза способствует уменьшению концентрации свободных жирных кислот и улучшению толерантности к глюкозе (статистически недостоверному). В то же время при одновре­менном назначении СТГ ингибитор липолиза приводил к значительному улучшению (статистически достоверному) толерантности к глюкозе. Эти данные показывают, что повышенный уровень свободных жирных кислот в крови влияет на ухудшение толе­рантности к глюкозе. Но повышение содержания свободных жирных кислот является лишь одним из дополнительных факторов, приводящих к нарушению углеводного обмена.

В отношении влияния гормона роста на углеводный обмен Вайль (1965) выделяет три фазы: а) инсулиноподобную фазу, которая, вероятнее всего, проявляется через адипокинетические свойства гормона роста и характеризуется снижением глюкозы крови; б) фазу накопления продуктов обмена свободных жирных кислот, метаболизи­рованных на периферии и включающихся затем в цикл трикарбоновых кислот, что приводит к угнетению прохождения С-2 фрагментов через гликолитический цикл с последующим увеличением пирувата. Этот метаболит в свою очередь угнетает гликолитический путь обмена, стимулируя синтез гликогена. В этот период отмечается увеличение глюкозо-6-фосфата и угнетение фосфориляции глюкозы с последующим накоплением глюкозы в крови и тканях, снижение поглощения глюкозы и ухудшение толерантности к глюкозе; в) фазу, характеризующуюся усилением влияния процессов второй фазы с усилением секреции инсулина. Если функция бета-клеток недостаточна и секреция инсулина истощена, то развивается гипергликемия, кетонемия и другие обменные нарушения.

По данным Цирлера и Рабиновича (1963), внутриартериальная инфузия инсулина приводила к увеличению поглощения глюкозы и калия мышцами и жировой тканью и уменьшала освобождение свободных жирных кислот из жировых депо. В то же время инфузия СТГ уменьшала поглощение глюкозы, увеличивала освобождение свободных жирных кислот из жировой ткани при одновременном увеличении погло­щения их мышцами. Соматотропин человека препятствовал влиянию инсулина, кото­рый вводили вместе с СТГ, на обмен глюкозы, но действие инсулина на обмен жирных кислот не ухудшалось. Продолжая эти исследования, Рабинович и соавт. (1966, 1968) определили три фазы в секреции инсулина и гормона роста в ответ на прием пищи: а) в течение 2 часов после приема пищи увеличивается секреция инсулина и умень­шается освобождение гормона роста; повышается поглощение глюкозы, гликоген откладывается в мышцах с одновременным синтезом жира и триглицеридов; б) в пе­риод от 2 до 4 часов после приема пищи секреция инсулина уменьшается, а секреция СТГ увеличивается, и оба гормона синергически стимулируют белковый синтез; СТГ предупреждает избыточное отложение глюкозы, как бы сохраняя некоторые запасы ее для обмена в нервной ткани; в) через 4 часа после приема пищи увеличи­вается секреция СТГ, а секреция инсулина уменьшается по сравнению с базальным уровнем СТГ, что приводит к снижению поглощения глюкозы и мобилизации жирных кислот для расходования энергии.

У нормальных людей утилизация орально принятой глюкозы уменьшается при гипогликемии, вызванной введением инсулина [26], с одновременным снижением секреции инсулина и увеличением секреции СТГ. Эти данные наблюдались независимо от применения ингибитора синтеза кортизола (метапирона) или альфаадренергического блокатора в период проведения исследования. Когда же для предупреждения гипо­гликемии вводили глюкозу, толерантность к глюкозе сохранялась в норме, секреция инсулина увеличивалась, а секреция СТГ уменьшалась.

Следует также отметить, что соматотропный гормон повышает активность инсу­линазы печени, которая, инактивируя в большем количестве, чем в норме, инсулин, поступающий в печень из поджелудочной железы, приводит к появлению инсулиновой недостаточности [3, 27].

При введении гормона роста накопление его происходит в основном в подже­лудочной железе, надпочечниках, печени, вилочковой железе и почках, причем уже через 1 час гормон роста обнаруживается в поджелудочной железе. Под влиянием соматотропного гормона наблюдается увеличение митотической активности в альфа-клетках [32]. Как показали исследования Месс и Гемори (1963), наиболее интен­сивно соматотропин включается в купферовские клетки печени и извитые канальцы почек. Менее интенсивное поглощение гормона происходит в гипофизе, надпочечниках, гипоталамусе, и лишь незначительная часть гормона роста поглощается поджелудоч­ной железой.

Таким образом, соматотропный гормон принимает участие в регуляции углеводного обмена. Его воздействие на углеводный обмен различно и зависит от функционального состояния других эндокринных желез. Диабетогенное действие гормона роста склады­вается из его влияния на различные механизмы, суммарным результатом чего явля­ется возникновение вначале относительной, а затем абсолютной инсулиновой недоста­точности в организме с проявлением ее в виде сахарного диабета. От компенсаторных возможностей поджелудочной железы зависит время развития расстройства углевод­ного обмена. В связи с этим гормон роста не может рассматриваться как первичный диабетогенный фактор. Вероятнее всего, СТГ является дополнительным или разре­шающим фактором, наличие которого переводит «скрытое — компенсируемое» наруше­ние углеводного обмена в патологию — сахарный диабет.