Идентичность патогенеза, генетических и эпигенетических механизмов развития остеоартрита и ревматоидного артрита

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Остеоартрит — наиболее распространённый тип артрита, характеризующийся необратимой потерей хряща с развитием синовита [1] и ремоделированием кости [2]. Частота остеоартрита у людей старше 20 лет составляет 10,7%, старше 50 лет — 29,3% [3], старше 70 лет — 40%, что свидетельствует об ассоциации болезни с возрастом [4]. Тяжёлые случаи остеоартрита составляют 2% в странах с высоким уровнем дохода и 17% — со средним и низким уровнем [5]. В глобальном масштабе остеоартрит коленных и тазобедренных суставов занимает 11-е место по величине фактора глобальной инвалидности [5].

Несмотря на медленное прогрессирование, терапия остеоартрита в настоящее время остаётся неразрешённой проблемой, поскольку стандартные методы лечения не позволяют остановить развитие болезни, что часто приводит к необходимости эндопротезирования суставов на поздней стадии [6]. Так, согласно проведённому эпидемиологическому анализу, в Российской Федерации только за 2019 г. была выполнена 147 061 операция первичного эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов с осложнениями в виде имплантат-ассоциированной инфекции в 2,91% случаев [6]. Это свидетельствует о необходимости поиска новых подходов в диагностике и лечении остеоартрита, позволяющих избежать тяжёлых осложнений и необходимости артропластики.

Прежде всего необходимо акцентировать внимание на роли иммунных реакций в развитии и прогрессировании болезни, поскольку воспаление рассматривают как ключевой патофизиологический процесс при остеоартрите, поскольку необратимая потеря хряща обусловлена развивающимся воспалением [1].

При старении и остеоартрите снижается экспрессия членов семейства Круппель-подобных транскрипционных факторов KLF2 и KLF4, которые контролируют воспалительные реакции. KLF2 и KLF4 в норме обеспечивают защиту от неконтролируемой деградации и воспаления за счёт активации генов основных компонентов хряща и экстрацеллюлярного матрикса, таких как SOX9 и COL2A1, а также путём подавления катаболических и воспалительных генов MMP13, iNOS, IL6 [7].

Нарушения экспрессии транскрипционных факторов при старении [7], которые ведут к возраст-ассоциированному возрастанию риска остеоартрита [3, 4], обусловлены эпигенетическими изменениями в организме, к которым относятся модификация гистонов с изменением структуры хроматина, метилирование дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и интерференция рибонуклеиновой кислоты (РНК) с помощью некодирующих РНК [8].

Драйверами эпигенетических факторов [9] и источниками некодирующих РНК [10] являются транспозоны. Это специфические локусы ДНК, характеризующиеся перемещением в новые локусы генома с помощью механизма вырезания и вставки (ДНК-транспозоны) или «копирования и вставки» (ретроэлементы) [10]. Гиперактивацию ретроэлементов считают одной из ключевых причин старения [11], поскольку с возрастом возникает дисбаланс в иммунной системе с развитием аутоиммунного асептического воспаления и гиперпродукцией интерферона в ответ на продукты экспрессии ретроэлементов [12].

При старении ослабляется ингибирующее воздействие на ретроэлементы деацетилазы гистонов Sirt6, что ведёт к их патологической активации [13]. Низкие уровни Sirt6 определены также при синовиальном воспалении на фоне остеоартрита, что сопровождается индукцией поляризации М1-макрофагов с высвобождением в них провоспалительных цитокинов. Повышенная экспрессия Sirt6 улучшает состояние хряща и останавливает прогрессирование остеоартрита [1].

Это свидетельствует о наличии общих механизмов развития старения и остеоартрита, когда закономерные эпигенетические изменения (ослабление действия Sirt6) с возрастом приводят к патологическим реакциям специфических клеток (макрофагов в суставах), неизбежно вызывая ассоциированную со старением патологию — остеоартрит.

Макрофаги, играющие роль в воспалительных реакциях, участвуют в патогенезе остеоартрита и ревматоидного артрита (РА). М1-макрофаги при воспалительных процессах активируются под влиянием интерферона γ и toll-подобных рецепторов. В результате активации они секретируют большое количество провоспалительных цитокинов: интерлейкины (IL — от англ. interleukin) IL-1β, IL-6, IL-12, фактор некроза опухоли α (TNFα — от англ. tumor necrosis factor), активные формы кислорода и индуцибельную синтетазу оксида азота [14].

Полученные данные свидетельствуют о взаимосвязи патологически активированных ретроэлементов при старении с иммунными реакциями, ведущими к развитию остеоартрита. Поскольку описана роль ретроэлементов в патогенезе аутоиммунных реакций [15], можно сделать предположение о значении этих реакций в развитии остеоартрита.

Исследование общих эпигенетических механизмов остеоартрита и РА может стать основой для нового понимания патогенеза остеоартрита с определением наиболее значимых путей профилактики и лечения заболевания. Поскольку ретроэлементы служат драйверами эпигенетической регуляции, полученные данные об их участии в механизмах развития остеоартрита перспективны для дальнейшей разработки таргетной терапии болезни.

ВОВЛЕЧЁННОСТЬ ИНТЕРФЕРОНА В РАЗВИТИЕ ОСТЕОАРТРИТА И РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

Интерферон γ оказывает эффекты на механизмы остеоартрита различными путями, в том числе за счёт активации протеинкиназы R, вовлечённой в воспаление [2]. В экспериментах обработка суставного хряща интерфероном γ вызывала его деградационный фенотип, опосредованный протеинкиназой R, с усилением экспрессии ключевых медиаторов воспаления (TNFα, IL-6), разрушающих матрикс ферментов (ММР-13) и транскрипционных факторов протеинкиназы R и STAT1 [2]. В плазме крови и синовиальной жидкости больных остеоартритом определено достоверное изменение уровня белка IP-10 (interferon γ inducible protein) по сравнению со здоровым контролем [16].

Полиморфизмы гена TIM3 (T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3) ассоциированы с риском остеоартрита, что может быть связано с повышенной экспрессией интерферона γ CD4⁺-Т-лимфоцитами, поскольку вовлечённый в иммунный ответ белок TIM3 экспрессируется в ответ на интерферон γ [17]. Выявлена повышенная экспрессия гена STING в тканях при остеоартрите человека и мыши. Белковый продукт гена STING является стимулятором интерферона, а также способствует выработке MMP13, ADAMTS5, подавляет экспрессию аггрекана, коллагена II, усиливает апоптоз и старение хондроцитов (за счёт активации сигнального каскада NF-κB) [18].

Подобно остеоартриту, роль интерферона определена также в патогенезе РА, при котором интерферон участвует в сигнальных путях JAK/STAT [19]. Проведённый в 2014 г. метаанализ экспрессии генов показал дифференциальную экспрессию 371 гена при РА, системной красной волчанке и системной склеродермии по сравнению со здоровым контролем. Среди выявленных генов наиболее достоверное различие определено для генов интерферонового ответа [20]. В связи с этим эффективность некоторых JAK-ингибиторов (филготиниба, барицитиниба и упадацитиниба) для лечения РА обусловлена подавлением интерферона [21], индуцирующего провоспалительные HLA-DR⁺CD90⁺ синовиальные фибробласты [22]. В патогенезе РА определена также роль интерферона III (λ), который способствует экспрессии toll-подобных рецепторов и продукции провоспалительных цитокинов [23].

Проведённый в 2022 г. метаанализ показал ассоциацию полиморфизма IFN-γ +874 Т/А c РА и системной красной волчанкой в азиатских и арабских популяциях [24]. Поскольку CD4⁺-Т-лимфоциты имеют решающее значение в патогенезе РА, было доказано, что выработка интерферона γ в данных клетках значительно повышена на ранней стадии РА и ассоциирована с худшим прогнозом [25].

Вовлечение интерферона в патогенез РА стало основанием для разработки методов лечения болезни с воздействием на интерферон. Так, ментон, ингибирующий передачу сигналов интерферона I типа, способствует убиквитированию Tyk2 и подавляет местные воспалительные процессы при РА [26]. Выработку интерферона у больных РА снижает баминерцепт (слитый белок лимфотоксина-β с рецептором иммуноглобулина), который блокирует лимфотоксин-αβ/LIGHT [27].

Характер изменений концентрации интерферонов I и II может быть использован для определения чувствительности к анти-TNF терапии при РА, что перспективно для использования в клинике [28]. Поскольку в патогенезе остеоартрита активация интерферона также играет роль [2, 17, 18], можно предположить использование ментона, баминерцепта и анти-TNF терапии в лечении тяжёлых случаев остеоартрита с прогрессирующим разрушением суставного хряща с целью предотвращения необратимых изменений, требующих эндопротезирования сустава.

В связи с наличием общих патогенетических механизмов остеоартрита и РА необходимо рассмотреть влияние идентичных иммунных механизмов остеоартрита, что могло бы стать основой для новых методов терапии.

РОЛЬ АУТОИММУННЫХ ПРОЦЕССОВ В РАЗВИТИИ ОСТЕОАРТРИТА

Помимо того, что в патогенезе остеоартрита, так же как и РА, играет роль изменение активности интерферона, остеоартрит характеризуется идентичностью этиопатогенеза с аутоиммунными заболеваниями в отношении поражения структур сустава. Устаревшее представление об остеоартрите как о дегенеративном процессе сменилось данными о роли в первую очередь иммунных нарушений на уровне синовиальной оболочки, которая (подобно изменениям при РА) гипертрофируется с рекрутированием в неё макрофагов и лимфоцитов, ангиогенезом и пролиферацией фибробластов. В костно-хрящевой единице происходят пролиферация хондроцитов в глубоких зонах, потеря внеклеточного матрикса и хондроцитов в поверхностной зоне, васкуляризация и врастание нейронов через границу между кальцинированным и некальцинированным хрящом, ремоделирование субхондральной кости (со склерозом, кистами и остеофитами) [29].

Проведённый в 2014 г. полногеномный анализ профиля экспрессии генов показал роль генов окислительного фосфорилирования ATP6, SCO2, CYTB, DN1, COX1, ANT1 в этиопатогенезе как остеоартрита, так и РА. Было выявлено, что биологические пути, связанные с функционированием иммунной системы, апоптозом и воспалением, участвуют в развитии остеоартрита и РА [30]. Показано также, что разрушение хряща вследствие воспаления занимает центральное место в патогенезе остеоартрита и опосредовано ферментами, разрушающими матрикс [31].

Остеоартрит имеет много общих патогенетических особенностей с РА, включая синовиальную активацию с высвобождением провоспалительных цитокинов в синовиальную жидкость. Преждевременное старение и дедифференцировка хондроцитов происходят как при остеоартрите, так и при РА, что может объяснить хоминг паннуса к хрящу при РА [32].

Хотя остеоартрит не относят к аутоиммунной патологии, есть свидетельства роли иммунопатологических процессов при остеоартрите, идентичных с РА, системной склеродермией, системной красной волчанкой и синдромом Шёгрена. И при перечисленных заболеваниях, и при остеоартрите определяется аномальная экспрессия галектинов (семейство гликан-связывающих белков, служащее важным регулятором врождённого и адаптивного иммунного ответа и участвующее в инвазии, миграции, адгезии и пролиферации клеток) [33].

В сыворотке крови 15% больных остеоартритом определены аутоантитела к Hcy-A1AT (Homocysteinylated alpha 1 antitrypsin), специфичные для пациентов с серопозитивным (87,1%) и серонегативным (75,7%) РА. У здоровых людей данные аутоантитела не определяются (0%) [34].

Проведённый в 2023 г. мультиомный анализ показал плейоторопный эффект экспрессии гена главного комплекса гистосовместимости иммунной системы HLA-DPB2 в развитии остеоартрита коленного сустава, опосредованного изменением метилирования данного гена [35]. У больных РА также выявлена корреляция тяжести клинической картины болезни и вероятности лимфомиелоидного патотипа с экспрессией HLA-DPB2 [36].

Витамин D₃ снижает активность Th1-клеток и повышает иммунотолерантность. Дефицит витамина D₃ приводит к дисбалансу взаимодействий между Th1/Th17 и Th2, Th17/Th reg и может быть причиной аутоиммунных процессов (в том числе РА) и остеоартрита. Это указывает на наличие общих патогенетических связей между остеоартритом и РА, а также на возможность применения методов лечения РА (восполнение дефицита витамина D₃) в терапии остеоартрита [37].

И при аутоиммунных заболеваниях, и при остеоартрите отмечена роль повышенной экспрессии IL-17, который планируют использовать в качестве мишени для лечения данных болезней [38]. Противовоспалительная молекула програнулин (эндогенный антагонист TNFα за счёт конкурентного связывания с TNFR) замедляет прогрессирование остеоартрита, однако у больных РА он определён в повышенных концентрациях в сыворотке крови по сравнению со здоровыми людьми. Это свидетельствует о том, что, хотя в патогенезе остеоартрита аутоиммунные процессы могут играть роль, механизм его развития отличается от РА [39].

Исследования одноклеточных коммуникаций и сигнальных путей показали, что при остеоартрите преобладают пути коллагена и ламинина, тогда как при РА — пути кадгерина 5, нейротрофина и эпидермального фактора роста [40]. Для более точного определения специфических патологических иммунных механизмов развития остеоартрита можно рассмотреть генетические изменения в данных процессах.

СРАВНЕНИЕ АССОЦИАЦИИ ГЕНОВ С ИММУННЫМИ РЕАКЦИЯМИ ПРИ ОСТЕОАРТРИТЕ И РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ

Современные генетические исследования позволяют не только определить роль аллельных вариантов генов (полиморфизмов) в развитии болезни, но и выявить особенности экспрессии специфических генов, играющих роль в местных патогенетических процессах при остеоартрите. Большое значение в патогенезе остеоартрита имеют синовиальные макрофаги. С их инфильтрацией суставов у пациентов с остеоартритом ассоциированы гены C5AR1, FCGR2B, IL1B, IL6, IL10, TYROBP [41].

В исследовании, посвящённом поиску потенциальных генов риска инфильтрации хряща иммунными клетками при остеоартрите, определено достоверное влияние генов GPR137B, HLA-DMB, PTGS1 [42]. Следует отметить, что среди ассоциированных с остеоартритом генов иммунной системы определена ассоциация с РА аллельных вариантов гена GPR137B [43]. HLA-DMB является также прогностическим фактором РА [44]. Определена ассоциация с РА полиморфных вариантов генов С5AR1 [45], IL1B [46], IL10 [47].

В 2023 г. опубликованы результаты интегрированного биоинформационного анализа накопленных результатов об ассоциации аллельных вариантов различных генов с остеоартритом. Было выявлено 8 связанных с иммунной системой генов, ассоциированных с остеоартритом и метаболическим синдромом: FZD7, IRAK3, KDELR3, PHC2, RHOB, RNF170, SOX13, ZKSAN4 [48]. У пациентов с РА обнаружены более низкие уровни экспрессии IRAK3 CD14⁺-моноцитами по сравнению с контролем [49]. При РА идентифицированы достоверно более высокие уровни антител к транскрипционному фактору SOX13 [50]. Были получены доказательства роли малой везикулярной ГТФазы RhoB в выработке патогенных аутоантител и прогрессировании РА [51].

В исследованиях 2023 г. в макрофагах, тучных клетках, В-лимфоцитах и CD4-Т-лимфоцитах синовиальной оболочки больных остеоартритом выявлена дифференциальная экспрессия 181 гена в сравнении со здоровым контролем. Из них 4 гена специфичны для иммунной системы (DUSP1, JUN, MYC, NFKBIA) и могут быть использованы в качестве потенциальных терапевтических мишеней при остеоартрите [52].

В работе 2023 г. было обнаружено 5 генов иммунной системы, характеризующихся дифференциальной экспрессией (EDNRB, IL1R1, PGF, SCD1, TNFSF11) в поражённых остеоартритом суставах [53]. При РА снижение экспрессии DUSP1 под влиянием miR-101 способствовало деградации хряща [54]. Изменение экспрессии EDNRB при РА напрямую вовлечено в восприятие боли [55]. Аллельные варианты rs3917318, rs956730, rs1049057 гена IL1R ассоциированы с риском РА [56]. На моделях мышей с РА определена повышенная экспрессия PGF по сравнению с нормальными животными [57].

В нескольких исследованиях выявлена роль ассоциированных с иммунной инфильтрацией и вовлечённых в патогенез остеоартрита генов KLF9, EPYC [31], GABARAPL1, TNFAIP3, ARNTL, JUN [58], GREM1, NRP1, VEGFA, FYN, IL6R [59], CDKN1A, DDIT3, MAP1LC3B, MYC (участвующих в функционировании иммунной системы) [60], LPCAT3, PGD (вовлечённых в ферроптоз) [61]. В синовиальной ткани больных РА экспрессия miR-218-5p определяется на более высоком уровне по сравнению с нормой, что способствует ингибированию KLF9, оказывая влияние на апоптоз и аутофагию [62]. При РА определена дифференциальная экспрессия GABARAPL1, регулирующая аутофагию [63].

Согласно метаанализу 2022 г., rs2230926 и rs5029937 гена TNFAIP3 ассоциированы с риском развития РА [64]. У больных РА повышенный уровень TNFα вызывает усиленную экспрессию ARNTL в фибробластах поражённых суставов [65]. В суставах пациентов с РА определена также повышенная экспрессия GREM1 (кодирует антагонист морфогенетического белка костей), что способствует пролиферации, выживанию, миграции и инвазии фибробластоподобных синовиоцитов [66]. VEGFA участвует в регуляции миграции, инвазии и ангиогенеза при РА в путях miR-200a-3p/KLF6/VEGFA [67].

Достоверное отличие экспрессии гена FYN определено также при РА по сравнению с контролем [68]. Выявлена ассоциация полиморфизма rs2228145 гена IL6R с развитием РА [69]. Биоинформационные методы анализа показали изменение экспрессии при РА гена CDKN1A, участвующего в аутофагии [63], генов MYC и MAP1LC3B, имеющих иммунопатологическое значение [70]. Синовиальные мастоциты регулируют воспаление при РА путём гиперпродукции PGD [71].

Ассоциированными со старением и остеоартритом оказались гены BCL6, EPHA3, MCL1, PIM1, SLC16A7. Анализ иммунной инфильтрации показал, что данные 5 генов значительно коррелируют со специфическими иммунными клетками и участвуют в иммунных сигнальных путях [72]. У больных РА выявлено изменение экспрессии BCL6 в поражённой ткани CD4⁺-Т-лимфоцитами [73].

В суставах при РА происходит активация сигнальных путей ядерного фактора-κВ, фософатидилинозитол-3-киназы/Akt-1, что способствует экспрессии генов, вызывающих воспаление и разрушение хряща, а также антиапоптотических молекул, таких как MCL1 [74]. В периферических мононуклеарах (CD4⁺-T-клетках) и синовиальных Т-лимфоцитах больных РА определена повышенная экспрессия PIM1 [75].

Проведённый в 2021 г. расширенный анализ цитокинов в синовиальной жидкости пациентов с остеоартритом показал высокие уровни белков GITRL, CEACAM-1, FSH, EG-VEGF, FGF-4, PIGF, Cystatin EM и NT-4. Биоинформационный анализ продемонстрировал, что большинство этих белков вовлечено в изменение функций лейкоцитов, а в центральных позициях белок-белковых сетей расположены дифференциально экспрессирующиеся белки IL-18, CXCL1, CTLA4, MIP-3b, CD40, MMP-1, THBS1, CCL11, PAI-1, BAFF, аггрекан, ангиогенин и фоллистатин [76].

В то же время с предрасположенностью к РА ассоциированы аллельные варианты генов иммунной системы CTLA4-rs231775, CTLA4-rs5742909 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4), CD28-rs1980422 [77]. При остеоартрите выявлены ассоциированные с иммунными реакциями в поражённых суставах изменения экспрессии генов, которые ассоциированы также с РА. Это свидетельствует о вероятной идентичности определённых патогенетических звеньев обеих болезней и роли аутоиммунных процессов в патогенезе остеоартрита, а также о возможном применении для таргетной терапии РА препаратов в лечении тяжёлых прогрессирующих форм остеоартрита.

Однако необходимы дифференцированный подход и использование в качестве мишеней только тех молекул, характер ассоциации которых с РА аналогичен. В табл. 1 представлено 26 генов, ассоциированных с иммунными реакциями как при остеоартрите, так и при РА. Из этих 26 генов для 13 показан разный характер ассоциации, что связано с особенностями патогенеза каждого заболевания.

Таблица 1. Идентичные гены, влияющие на иммунные реакции и ассоциированные с остеоартритом и ревматоидным артритом

Примечание: ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота; ГАМК — γ-аминомасляная кислота; ГТФ — гуанозинтрифосфат; мРНК — матричная рибонуклеиновая кислота; VEGF (от англ. vascular endothelial growth factor) — сосудистый эндотелиальный фактор роста; IL (от англ. interleukin) — интерлейкин; TNF (от англ. tumor necrosis factor) — фактор некроза опухоли; РА — ревматоидный артрит.

Так, при остеоартрите выявлено снижение экспрессии антиапоптозных генов BCL6, MCL1, PIM1 [72], тогда как для РА определено повышение их уровня [73–75]. Это связано с патологической ролью пролиферации фибробластоподобных и иммунных клеток для образования паннуса при РА [78], в то время как при остеоартрите снижение пролиферации хондроцитов способствует прогрессированию заболевания вследствие потери хрящевой ткани [72]. По этой причине идентичные стратегии таргетной терапии остеоартрита и РА могут быть применены в отношении 13 генов, изменения которых совпадают для обеих болезней (см. табл. 1).

РОЛЬ МИКРОРНК В РАЗВИТИИ ОСТЕОАРТРИТА И АУТОИММУННОЙ ПАТОЛОГИИ

Различия в экспрессии специфических микроРНК определяются не только между больными остеоартритом и здоровыми людьми, но даже между разными образцами хряща одного и того же пациента с остеоартритом. Так, при исследовании 130 образцов суставного хряща одного пациента была определена дифференциальная экспрессия 142 микроРНК между повреждённым и сохранённым хрящом. Данные различия могут свидетельствовать как о компенсаторных эпигенетических процессах, направленных на восстановление повреждённых клеток, так и об участии этих микроРНК в апоптозе и воспалении [79].

В 2017 г. был проведён интегративный биоинформационный анализ ассоциированных с остеоартритом особенностей экспрессии микроРНК. В результате было выявлено достоверное повышение уровней miR-23b-3p, miR-27b-3p, miR-211-5p, miR-16-5p; снижение — miR-25-3p, miR-149-5p [80].

Необходимо отметить, что miR-23b ассоциирована с воспалением и аутоиммунными болезнями. С помощью микрочипового анализа микроРНК в фибробластоподобных синовиоцитах была выявлена повышенная экспрессия miR-23b у пациентов с РА, что было подтверждено количественной полимеразной цепной реакцией. Поскольку уровень данной микроРНК в плазме крови был более высоким у больных РА с анорексией и снижался при лечении, предполагают использовать miR-23b в качестве биомаркёра активности РА.

Мишени miR-23b — гены Marcksl-1 (кодирует белок, влияющий на адгезивные соединения и регуляцию цитоскелета), NF-κB (транскрипционный фактор, регулирующий экспрессию генов иммунного ответа), а также матричная РНК генов воспалительных факторов эндотелиальных клеток [78]. Повышенная экспрессия miR-16-5p определена также в образцах плазмы крови больных РА по сравнению с контролем, что свидетельствует о роли данной микроРНК в инициировании и прогрессировании болезни [81]. MiR-16-5p оказывает регуляторное воздействие на экспрессию генов матриксных металлопротеиназ MMP8, MMP1, протеинкиназу ERK1/2 [82].

В периферических мононуклеарах больных РА определена сниженная экспрессия miR-25-3p [83], которая регулирует экспрессию VEGFR2, ZO-1, Claudin5 в эндотелиоцитах за счёт целевого воздействия на KLF2 и KLF4, способствуя таким образом ангиогенезу [84]. MiR-149-5p и miR-let-7c-5p подавляют транскрипцию TNFα, IL-1β, IL-6 у больных остеоартритом и РА по сравнению с контролем. Противовоспалительные средства индометацин, целекоксиб и дексаметазон, а также ибупрофен и метотрексат подавляли синтез провоспалительных цитокинов за счёт усиления экспрессии miR-149-5p и miR-let-7c-5p [85].

Проведённый в 2023 г. метаанализ показал, что наибольшее количество исследований остеоартрита было проведено с использованием суставного хряща, где чаще всего определялись активация miR-146a-5p, miR-34a-5p и снижение экспрессии miR-127-5p, miR-140-5p [86]. В то же время, проведённый в 2018 г. метаанализ показал, что уровни miR-146a значительно выше у больных РА по сравнению со здоровым контролем [87]. Определена важная роль miR-146 в развитии ювенильного идиопатического артрита и аутоиммунного увеита [88].

MiR-146a служит первичным регулятором иммунного ответа и участвует в патогенезе РА. В экспериментах на мышах было выявлено, что экзосомы, полученные из мезенхимальных стволовых клеток и трансдуцированные по miR-146a, повышают экспрессию Fox-P3, IL-10, TGF-β [89]. При РА определяется также значительное снижение экспрессии miR-140 по сравнению с контролем. Мишени данной микроРНК — матричные РНК генов Smad3, ADAMTS-5, HDAC4. Кроме того, miR-140 воздействует на деацетилазу гистонов HDAC4, приводя к гиперацетилированию матриксного белка с регуляцией развития и гомеостаза хряща [90].

Таким образом, микроРНК, экспрессия которых достоверно ассоциирована с развитием остеоартрита, проявляют идентичные изменения уровня у больных РА, что свидетельствует о перспективности проектирования таргетной терапии для этих двух заболеваний с использованием специфических 6 микроРНК (табл. 2) в качестве мишеней.

Таблица 2. Изменения экспрессии специфических микроРНК при остеоартрите и ревматоидном артрите

Примечание: РНК — рибонуклеиновая кислота.

Полученные результаты свидетельствуют также о возможных совпадающих эпигенетических путях развития РА и остеоартрита. В отличие от ассоциации с экспрессией специфических белок-кодирующих генов, идентичные изменения уровней которых определены только для половины генов, идентичный характер ассоциации микроРНК может быть обусловлен наличием множества мишеней данных молекул (микроРНК регулируют экспрессию матричных РНК множества различных генов).

Кроме того, микроРНК обладают грандиозным потенциалом вызывать перестройку стволовых клеток в дифференцированные с активацией регенерации хрящевой ткани. Их использование в клинической медицине наиболее перспективно. В экспериментах на крысах была показана регенерация хряща за счёт подавления старения при доставке микроРНК miR-29b-5p в суставы с помощью синовиальных стволовых клеток (которые дифференцировались в хондроциты) [91].

При остеоартрите определяется снижение экспрессии miR-17 в хондроцитах. При этом дефицит miR-17 способствует прогрессированию остеоартрита. В экспериментах на мышах индукция miR-17 фактором дифференцировки роста или введение miR-17 предотвращало остеоартрит путём одновременного воздействия на синтетазу оксида азота-2 (NOS-2), аггреканазу-2 (ADAMTS5), металлопептидазу-3/13 (MMP3/13). Было выявлено, что miR-17 экспрессируется на высоких уровнях в поверхностных и средних хондроцитах суставного хряща в норме и поддерживает физиологический баланс между катаболизмом и анаболизмом потенциально за счёт рестрикции сигналов HIF-1α [92].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ научных платформ PubMed, Scopus, ResearchGate, RSCI за последние 10 лет показал, что разрушение хряща при остеоартрите обусловлено воспалением, а в этиопатогенезе болезни играют роль иммунопатологические процессы, идентичные РА. К ним относятся гипертрофия синовиальной оболочки с рекрутированием лимфоцитов и макрофагов, пролиферацией фибробластов и ангиогенезом.

Определено вовлечение в патогенез остеоартрита и РА идентичных генов (ATP6, SCO2, CYTB, DN1, COX1, ANT1) и биологических путей, связанных с апоптозом, воспалением и функционированием иммунной системы. При остеоартрите, подобно аутоиммунным заболеваниям, выявлены аномальная экспрессия галектинов, аутоантитела к Hcy-A1AT, дисбаланс взаимодействий между Th1/Th17 и Th2, Th17/Th reg при дефиците витамина D₃, экспрессии IL-17 Т-лимфоцитами, изменение метилирования гена HLA-DPB2. Перечисленные иммунные нарушения могут быть значимыми факторами прогрессирования и усугубления тяжести остеоартрита, поэтому служат перспективными молекулярными мишенями для таргетной терапии болезни.

Генетические исследования показали ассоциацию множества генов с развитием патологических иммунных реакций при остеоартрите, при этом для 26 из них определена ассоциация также с РА, из них для 13 — совпадающие изменения экспрессии (С5AR1, CTLA4, DUSP1, EDNRB, GPR137B, GREM1, HLA-DMB, IL1B, IL10, PGF, RHOB, SOX13, VEGFA), а для 13 — противоположные. Это свидетельствует о возможном использовании определения уровней специфических молекул в синовиальной жидкости для дифференциальной диагностики этих заболеваний. Кроме того, 13 молекул с идентичным изменением экспрессии могут быть использованы в качестве мишеней для таргетной терапии РА и остеоартрита.

Наиболее перспективны в данном отношении микроРНК. Анализ научных литературных данных показал, что при РА и остеоартрите происходит снижение экспрессии miR-140, miR-149, miR-25 и повышение уровня miR-146a, miR-16, miR-23b. Это свидетельствует о наличии общих эпигенетических механизмов данных заболеваний и возможности использования идентичных методов таргетной терапии остеоартрита и РА.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

Об авторах

Рустам Наилевич Мустафин

Автор, ответственный за переписку.
Email: ruji79@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4091-382X
SPIN-код: 4810-2535
Scopus Author ID: 56603137500
ResearcherId: S-2194-2018

канд. биол. наук, доц., каф. медицинской генетики и фундаментальной медицины

Список литературы

Дополнительные файлы