Гепатокардиальные взаимоотношения при неалкогольной жировой болезни печени: вопросы эпидемиологии, диагностики, прогноза

Полный текст

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) признана важной, стремительно распространяющейся проблемой здравоохранения, охватывающей весь мир [1, 2]. По данным метаанализа Z.M. Younossi, опубликованного в 2016 г., НАЖБП сопутствует 25,24% населения всего мира [3]. В другой метааналитической работе M.Н. Le и соавт. (2022), включавшей 245 исследований (n=5 399 254), уровень общемировой распространённости НАЖБП составил 29,8% [4]. J. Li и соавт. (2019), изучив вариабельность мировой распространённости НАЖБП, сообщают о наличии этого заболевания у 42,6% населения Северной Африки, 34,5% — Ближнего Востока, 30,8% — Азии, Латинской Америки, 22,3% —Японии [5].

В недавнем метаанализе Z.M. Younossi и соавт. (2023) определили мировой масштаб НАЖБП на уровне 32,16%: в Латинской Америке — 44,4%, на Ближнем Востоке и Северной Африке —36,5%, в Южной Африке — 33,83%, в Юго-Восточной Азии — 33,07%, в Северной Америке и Австралии — 31,2%, в Восточной Азии — 29,7%, в Западной Европе — 25,1% [3].

Динамика распространённости НАЖБП в России за 8 лет отражена в эпидемиологических исследованиях DIREG 1 (2007) [6] и DIREG 2 (2015) [7]. НАЖБП диагностировали у 26,1 и 37,3% пациентов соответственно, в том числе стеатоз печени (79,9 и 80,3%), стеатогепатит (17,1 и 16,8%), цирроз печени (3 и 2,9%) [8]. В недавно опубликованном метаанализе 5 эпидемиологических исследований (2022) сообщают о наличии НАЖБП у 27,56% взрослого населения России [9].

Ряд авторов определили половозрастные различия распространённости НАЖБП. Так, О.М. Драпкина и В.Т. Ивашкин (2014) отмечают большую долю пациентов с НАЖБП в возрасте 50–59 лет (31,1%), реже — в возрастных периодах 40–49 и 60–69 лет (23,6 и 18,1%) [10]. В работе О.О. Шархун сообщают о большей распространённости НАЖБП у мужчин (63,4%) всех возрастных групп, чем у женщин (36,6%; р <0,001) [11], что согласуется с данными E. Hashimoto и соавт. (2005), установившими 5-кратное превышение частоты стеатоза печени у мужчин в возрасте 53 лет в сравнении с женщинами [12].

Lonardo и соавт. (2019) выявили следующие гендерные особенности: НАЖБП диагностировали у 37% мужчин, при этом пик выявляемости приходился на 40 лет, не увеличиваясь далее; у 23% женщин со стабильным увеличением по достижении 50 лет [13]. Данная закономерность обусловлена защитными свойствами эстрогена у женщин репродуктивного возраста, вместе с тем в постменопаузе риск формирования и неблагоприятного течения НАЖБП становится высоким [14].

Согласно современным представлениям, бремя НАЖБП не ограничивается прогрессированием патологических изменений в печени, а позиционируется печёночным компонентом мультисистемной метаболической дисфункции, способствуя повышению риска развития кардиометаболических состояний [15–17], увеличивая смертность по причине сердечно-сосудистых осложнений, а также онкологических последствий и быстрого прогрессирования НАЖБП до терминальной стадии [18–22].

Цель настоящего обзора — проанализировать гепатокардиальные взаимоотношения на основе публикаций. Обзор адресован терапевтам и кардиологам для повышения осведомлённости и привлечения внимания к проблеме НАЖБП, её распространённости, целесообразности определения для выявления групп высокого риска.

Нами проведены поиск и анализ источников в базах данных Pubmed и eLibrary по ключевым словам «неалкогольная жировая болезнь печени и сердечно-сосудистые заболевания», «non-alcoholic fatty liver disease and heart failure». Годы поиска — 2011–2023. Публикации, содержащие только резюме, тезисы, а также дублирующие информацию, были исключены из анализа.

ТЕРМИНОЛОГИЯ И ДИАГНОСТИКА НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Термин НАЖБП включает спектр прогрессирующих патологических изменений печени: от преимущественно доброкачественного течения (стеатоз) до состояний печени, имеющих потенциал прогрессирования, таких как неалкогольный стеатогепатит, фиброз, цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома [23–26].

Отсутствие специфических симптомов стеатоза печени создаёт определённые сложности для диагностики НАЖБП на ранних стадиях, однако признание НАЖБП ранним предиктором высокого сердечно-сосудистого риска и сахарного диабета (СД) 2-го типа диктует необходимость своевременности её выявления [27, 28]. Согласно современным представлениям, НАЖБП считают диагнозом исключения, основывающимся на трёх критериях:

1. наличие стеатоза печени (выявляемого с помощью биомаркёров/шкал сыворотки крови, методов визуализации или гистологии печени);
2. отсутствие злоупотребления алкоголем (<20 г/сут для женщин и <30 г/сут для мужчин);
3. отсутствие других вторичных причин стеатоза печени (таких, как вирусные заболевания, гемохроматоз, аутоиммунный гепатит, дефицит α₁-антитрипсина, болезнь Вильсона или применение потенциально гепатотоксических препаратов).

«Золотым стандартом» диагностики НАЖБП служит пункционная биопсия, позволяющая дифференцировать НАЖБП и неалкогольный стеатогепатит, а также количественно оценить фиброз печени. Неалкогольный стеатогепатит определяют гистологически по наличию ≥5% стеатотических гепатоцитов с сопутствующим их воспалением и увеличением размеров, независимо от фиброза печени. Прогрессирующий фиброз верифицируют гистологически при наличии «мостового фиброза» (стадия F3 классификации Клейнера) либо цирроза (стадия F4) [23].

Кардиальный цирроз, в отличие от цирроза печени другой этиологии, характеризуется следующей гистологической картиной: степень фиброзирования печёночных и портальной вен одинакова, а изменения центролобулярной зоны выражены в большей степени в сравнении с перипортальной [29].

При хронической сердечной недостаточности (ХСН) паренхима печени имеет паттерн «мускатного ореха», где визуализируется чередование участков венозного застоя (красноватых) и участков фиброза (жёлто-коричневых) [30]. Ограничениями рутинного применения процедуры биопсии печени в качестве скрининга первой линии или диагностики признают инвазивность и потенциальный риск для пациента [29, 31, 32].

Методы неинвазивной диагностики и их диагностическая ценность при НАЖБП остаются предметом дискуссии. В.Т. Ивашкин и соавт. констатируют, что ведущий метод верификации стеатоза печени — ультразвуковое исследование, что не противоречит международным клиническим рекомендациям [8]. Ж.А. Алдашева сообщает о важности визуализации контура нижнего края печени, который не изменялся у 78,3% пациентов со стеатозом и 47,7% со стеатогепатитом, тогда как при циррозе у всех пациентов нижний край печени был закруглён [33].

В качестве стратегии первой линии оценки поражения печени используют лабораторные маркёры НАЖБП из рутинного биохимического анализа крови, характеризующиеся широкой доступностью и небольшими затратами [34], или применяют шкалы, объединяющие клинические параметры, маркёры фиброза в крови.

Согласно федеральным клиническим рекомендациям, наиболее информативными в мире признаны следующие расчётные индексы и шкалы:

• индексы фиброза печени FIB-4 (Fibrosis-4), стеатоза печени FLI (Fatty Liver Index), Nash тест;
• шкалы NFS (Nonalcoholic Fatty Liver Disease Fibrosis Score), HAIR (Hypertension, ALT and Insulin Resistance), BARD (BMI, AST/ALT Ratio, and Diabetes Score) и др.

Интерес также представляет индекс стеатоза печени HSI (Hepatic Steatosis Index), который обладает высокой чувствительностью и специфичностью, требует наименьших затрат и служит неинвазивным методом диагностики НАЖБП. В России преимущественно применяют панель Фибротест [35, 36].

Исследования последних лет демонстрируют тесную связь НАЖБП с метаболическим синдромом и его компонентами. У пациентов с НАЖБП прогрессируют нарушения липидного и углеводного обмена, повышается риск развития атеросклероза, артериальной гипертензии [37–39]. В 2020 г. группа международных экспертов из 22 стран предложила использовать новый термин «метаболически-ассоциированная жировая болезнь печени», подчёркивающий патогенетическую роль метаболической дисфункции в развитии и прогрессировании этого заболевания печени [15, 40]. Диагностическим стандартом признают наличие одного из критериев (наличие избыточной массы тела/ожирения, СД 2-го типа, признаков метаболической дисрегуляции) у пациентов со стеатозом печени [15].

В основе развития НАЖБП лежит взаимодействие множества генетических и средовых факторов, формируя так называемую концепцию «множественных параллельных ударов» [24, 41–43]. К адаптационным факторам относят особенности питания, такие как избыточное потребление насыщенных жиров, гиподинамию, дисбиоз микробиоты кишечника [24, 44–46].

При висцеральном ожирении и инсулинорезистентности усиливается расщепление жиров, повышается уровень свободных жирных кислот в сыворотке крови по причине усиления их синтеза, а также снижения окислительных процессов в митохондриях, что приводит к кумуляции триглицеридов и снижению экскреции жиров гепатоцитами, вследствие чего формируется жировая дистрофия печени — стеатоз. В то же время снижение клиренса инсулина при стеатозе печени может приводить к гиперинсулинемии, а дальнейшее накопление свободных жирных кислот способствует прямому липотоксическому воздействию на β-клетки поджелудочной железы и гепатоциты, стимулируя печёночный гликогенолиз, усиливая инсулинорезистентность и гиперинсулинемию.

Длительная гипертриглицеридемия при инсулинорезистентности нарушает эндотелий-зависимую вазодилатацию и вызывает окислительный стресс, приводящий к образованию продуктов перекисного окисления липидов, реактивных форм кислорода и цитокинов — ведущих факторов риска раннего атеросклероза. Активация звёздчатых клеток при воздействии продукта перекисного окисления липидов — альдегида — стимулирует фиброгенез и хемотаксис нейтрофилов. Снижение защитных свойств мембраны гепатоцитов вызывает повреждение митохондрий, диссоциацию процессов тканевого дыхания, апоптоз и некроз гепатоцитов, активацию синтеза коллагена [47–50].

Точные механизмы гепатокардиальных взаимоотношений не изучены, однако патофизиологический континуум между НАЖБП и ХСН с сохранённой фракцией выброса левого желудочка частично обусловлен секрецией адипокинов и провоспалительных цитокинов [19, 51].

Центральная перивисцеральная жировая ткань обладает интенсивной эндокринной активностью с выраженным аутокринным и паракринным действием. Адипокины способствуют инсулинорезистентности, формированию стеатоза и, следовательно, неалкогольного стеатогепатита. Лептин вырабатывается жировой тканью, сердечной тканью и пищеварительной системой. На уровне печёночной ткани обладает профибротической активностью за счёт активации фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), способствующей синтезу остеопонтина.

Усугубление инсулинорезистентности при НАЖБП предрасполагает к формированию атерогенной дислипидемии, стимулирует синтез провоспалительных, профиброгенных и вазоактивных медиаторов, которые могут способствовать прогрессированию атеросклероза коронарных артерий, а также развитию ремоделирования и гипертрофии миокарда, тем самым приводя к сердечной недостаточности [52, 54].

Основу повреждения гепатоцитов у пациентов с ХСН ишемической этиологии составляет гемодинамический механизм вследствие повышения физического давления в синусоидах печени и жёлчных протоках, сопровождающийся увеличением сывороточного уровня γ-глутамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы уже на ранних стадиях ХСН, коррелируя с функциональным классом ХСН [53]. Венозный стаз, ишемия вследствие снижения сократительной способности миокарда и артериальная гипоксемия способствуют формированию гипоксии в ткани печени и её ишемическому повреждению [55].

Таким образом, при НАЖБП не только страдает печень, но и формируется широкий спектр липидных и углеводных нарушений, способствующих развитию и прогрессированию атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний — ведущей причины смертности в когорте пациентов с НАЖБП [56–58].

ВЗАИМОСВЯЗЬ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ И АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИХ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

В большинстве исследований продемонстрирована бóльшая частота биохимических маркёров атеросклероза у пациентов с НАЖБП, чем у людей без неё [31]. Повышенная распространённость субклинического атеросклероза, увеличение бляшек/толщины комплекса «интима–медиа» сонной артерии, артериальной ригидности и эндотелиальной дисфункции у пациентов с НАЖБП подтверждены в двух метаанализах [59, 60].

В ряду сопутствующих НАЖБП состояний признают гиперхолестеринемию — 68,8%, дислипидемию — 75,9%, артериальную гипертензию — 69,9% пациентов (р <0,001) [11]. A.M. Minhas и соавт. (2022) выявили бóльшую частоту у пациентов с НАЖБП в сравнении с людьми без НАЖБП таких сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний, как артериальная гипертензия (81,7 против 53,5%), СД (65,1 против 17,1%), инсульт (7,3 против 4,1%), ишемическая болезнь сердца (14,9 против 8,4%), ХСН (10,5 против 3,5%) [61].

Метаанализ 164 494 участников, проведённый S. Wu и соавт. (2016), показал, что НАЖБП повышала риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, атеросклероза, однако не была связана со смертностью от всех причин и сердечно-сосудистой смертностью [62].

Японские исследователи M. Yoneda и соавт. (2021), проанализировав публикации базы данных JMDC 2013–2019 гг., установили при наличии НАЖБП (в сравнении без НАЖБП) бóльшую частоту сердечно-сосудистых заболеваний — отношение рисков (ОР) 2,82 [95% доверительный интервал (ДИ) 2,64–3,01] и 0,97 (95% ДИ 0,94–1,01). Без корректировки соответствующие ОР для инфаркта мозга, ишемической болезни сердца и сердечно-сосудистых заболеваний составили 1,3 (95% ДИ 0,94–1,80), 3,08 (2,85–3,33) и 2,89 (2,68–3,12) в группе НАЖБП в сравнении с группой без НАЖБП. ОР для пациентов с НАЖБП с поправкой на пол, возраст, статус курения составило для инфаркта мозга 1,32 (95% ДИ 0,95–1,83), для ишемической болезни сердца 2,70 (2,50–2,92), для сердечно-сосудистых заболеваний 2,56 (2,37–2,77). Пациентам с НАЖБП в сравнении с людьми без НАЖБП чаще сопутствовали гипертриглицеридемия (63,6 и 13,1%) и СД (20,2 и 4,2%) [63].

Tilg и соавт. (2017) определили, что системное низкодифференцированное воспаление характеризует метаболические нарушения, такие как ожирение, СД и НАЖБП [64]. H.E. Park и соавт. (2019) сообщают, что накопление жира в печени коррелирует с коронарными бляшками, особенно некальцинированными [65], а стеатоз и фиброз печени в значительной степени связаны с диастолической дисфункцией сердца [66]. В исследовании О.М. Драпкиной и соавт. (2016) сообщают об увеличении камер, массы миокарда сердца, толщины стенок и эпикардиального жира при НАЖБП у пациентов с ХСН [39, 67]. A. Mantovani и соавт. (2015) установили значительную связь НАЖБП с гипертрофией левого желудочка, где принимали участие 222 пациента, и 59% пациентов были с ХСН с сохранённой фракцией выброса левого желудочка [68].

Некоторые авторы предполагают, что НАЖБП — новый фактор риска ХСН с сохранённой фракцией выброса левого желудочка [19]. A.M. Minhas и соавт. (2022) в многомерных логистических регрессионных моделях при корректировке на возраст, расу/этническую принадлежность и пол установили, что у участников с НАЖБП в 3,5 раза чаще диагностировали ХСН. Авторы определили, что пожилой возраст, мужской пол, наличие СД и ишемической болезни сердца были связаны с большей вероятностью развития ХСН у участников с установленной НАЖБП. При НАЖБП риск смерти от всех причин был выше в сравнении с участниками без НАЖБП [61].

Targher и соавт. (2016) установили при НАЖБП ОШ для комбинированных фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий (ОШ=1,63; 95% ДИ 1,06–2,48) и для нефатальных кардиоваскулярных событий (ОШ=2,52; 95% ДИ 1,52–4,18). У пациентов с более тяжёлой НАЖБП были выше риск развития фатальных сердечно-сосудистых событий и риск комбинированного сердечно-сосудистого события (фатального и нефатального) [58].

Fudim и соавт. (2021) сообщают о большем риске развития ХСН в течение 14,3 мес наблюдения у пациентов с НАЖБП в сравнении с пациентами без НАЖБП (6,4 против 5,0%; p <0,001) [70]. Связь НАЖБП была сильнее с риском развития ХСН с сохранённой фракцией выброса левого желудочка по сравнению с ХСН со сниженной систолической функцией левого желудочка [71].

В другом исследовании, включавшем 6 когортных исследований (n=10 979 967 участников, 55,5% — женщины), медиана распространённости НАЖБП составила 22,2%. Пациенты с НАЖБП в сравнении с участниками без НАЖБП имели более высокий риск развития ХСН в нескорректированной модели и после многофакторной корректировки. Абсолютная разница рисков ХСН у пациентов с НАЖБП по сравнению с участниками без НАЖБП после многофакторной коррекции составила 11,0 на 10 тыс. человеко-лет [69].

В метаанализе A. Mantovani и соавт. (2022) продемонстрировано, что НАЖБП (диагностируемая по биомаркёрам крови, визуализации или гистологии печени) была ассоциирована с повышением риска развития впервые возникшей ХСН, остававшегося значительным после поправки на возраст, пол, этническую принадлежность, показатели ожирения, артериальную гипертензию, СД 2-го типа и другие кардиометаболические факторы риска [72].

В исследовании K. Wijarnpreecha и соавт. (2018) выявлена значительная связь между НАЖБП и диастолической дисфункцией сердца [73].

T.G. Simon и соавт. (2022) изучили риск серьёзных сердечно-сосудистых событий, включая риск ХСН, в зависимости от наличия и гистологической тяжести НАЖБП. В группе пациентов с НАЖБП риск развития XCH был выше, чем у пациентов без НАЖБП, даже после корректировки на общие кардиометаболические факторы риска. Частота инцидентов ХСН прогрессивно увеличивалась по мере усугубления тяжести НАЖБП, при этом самые высокие показатели заболеваемости зарегистрированы при нецирротическом фиброзе и циррозе печени [74].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Популяцию развитых стран охватывает неинфекционная пандемия — НАЖБП, драйверами которой признаны ожирение и СД, достаточно распространённые и в России [22, 75, 76]. Анализ публикаций указывает на то обстоятельство, что клиническое бремя НАЖБП не ограничивается только осложнениями, связанными с печенью, но и отрицательно влияет на многие внепечёночные органы и системы, включая сердце и сосудистую систему [20–22].

Изменения в организме при НАЖБП многогранны: увеличивается синтез провоспалительных цитокинов, усиливаются инсулинорезистентность и оксидативный стресс, формируется атерогенный липидный профиль, активируется ренин-ангиотензин-альдостероновая система, изменяется микробиота кишечника, увеличивая образование биоактивных микробных метаболитов. Все эти факторы, наряду с генетической детерминированностью могут способствовать микрососудистой дисфункции, изменению функций и гипертрофии миокарда, увеличивая риск развития ХСН [19].

Учитывая высокую распространённость НАЖБП в популяции, ассоциированную с риском потенциальных печёночных осложнений и неблагоприятных кардиометаболических событий, целесообразными представляются своевременная её диагностики и назначение комплексной терапии [24]. Несмотря на существование множества потенциальных патофизиологических механизмов, отрицательное влияние НАЖБП на структуру, функционирование сердца и увеличение риска впервые возникшей ХСН, причинно-следственная связь не доказана, что, безусловно, создаёт предпосылки для дальнейшего изучения сложных взаимоотношений между НАЖБП и ХСН.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Р.Р.С. — ресурсы, анализ, исследование, создание черновика; Д.О.С. — исследование, анализ, методология; Е.В.Х. — концептуализация, визуализация, анализ, исследование, редактирование рукописи, общее руководство, проверка, обработка и управление результатами, администрирование проекта.
Источник финансирования. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

Об авторах

Рената Рашидовна Савзиханова

Казанский государственный медицинский университет

Email: renatasavzihanova@mail.ru
ORCID iD: 0009-0008-5906-7476
SPIN-код: 1658-9382

студент

Россия, г. Казань

Динара Олеговна Субхангулова

Казанский государственный медицинский университет

Email: dinara.subkhangulova0404@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0147-8503
SPIN-код: 8176-0595

студент

Россия, г. Казань

Елена Владимировна Хазова

Казанский государственный медицинский университет; Казанский (Приволжский) федеральный университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: hazova_elena@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8050-2892
SPIN-код: 7013-4320
Scopus Author ID: 57205153574
ResearcherId: O-2336-2016

канд. мед. наук, доц., каф. пропедевтики внутренних болезней имени профессора С.С. Зимницкого; науч. сотр., УНИЛ «Новые профессиональные компетенции по здоровьесбережению», Институт фундаментальной медицины и биологи

Россия, г. Казань; г. Казань

Список литературы

Дополнительные файлы