On some properties of lithium as a bioelement and the use of its salt in biology and medicine

Abstract

This review summarizes the data on the toxicity of lithium, the materials of the experimental physiological study of the effect of its compounds on a number of body functions, and, finally, information on the therapeutic use of lithium salts.

Full Text

В настоящем обзоре обобщены данные о токсичности лития, материалы экспери­ментально-физиологического изучения влияния его соединений на ряд функций орга­низма и, наконец, сведения о лечебном применении солей лития.

Литий — щелочной металл I группы периодической системы элементов Д. И. Мен­делеева. Он является легким металлом (его атомное число — 3, атомный вес — 6,939). По В. И. Вернадскому, литий относится к группе рассеянных элементов; он входит в состав многих горных пород, постоянно обнаруживается в водах рек, озер, морей. В некоторых минеральных источниках Закавказья соли Li содержатся в значительных количествах. В воде источника «Нафтуся» курорта Трускавец концентрация Li дости­гает 40,0 мкг/л.

Биологическую роль Li стали изучать с конца прошлого столетия. В 1888 г. Г. Г. Горским была выполнена диссертация [7] «О влиянии карбоната лития на обмен веществ у здоровых», в которой автор показал, что под влиянием лития значи­тельно повышается азотистый обмен. В дальнейшем многими исследователями было установлено, что литий обладает разносторонним влиянием на физиологические функ­ции животных и человека [6, 26, 50]. Он является постоянной составной частью всех человеческих органов и биологических жидкостей (кровь, лимфа, желчь, моча) [4, 24, 38]. В норме у здорового человека в 1 л крови содержится в среднем 19 мкг лития, причем в плазме его концентрация в 4 раза выше, чем в эритроцитах и других форменных элементах [14]. Ионы лития быстро всасываются из кишечника в кровь, где они могут быть обнаружены уже через несколько минут после введения [39]. Наиболь­шая концентрация лития в крови после приема внутрь наблюдается через 2—3 часа [66]. Особенностью солей лития является то, что в биологических жидкостях его ион нахо­дится обычно в свободном состоянии. Это, по-видимому, обусловливает его высокую способность проникать в ткани и клетки. Токсические явления наступают при концен­трациях лития в крови, превышающих 1,6 мэкв/л [84].

В. Я. Неретин находит, что относительно большей токсичностью из всех соедине­ний лития обладает его гидроокись (смертельная доза для крыс — 0,75 мг/г), несколько менее токсичной является углекислая соль (смертельная доза — 3 мг/г) и наименее токсична уксусная соль (смертельная доза — 4 мг/г). Повышенная чувствительность к солям лития наблюдается у животных, находящихся на бессолевой диете [26, 45, 78].

Между ионами лития и натрия в организме имеются конкурентные отношения [22, 66, 71]. Литий при попадании в организм вытесняет натрий из тканей, в связи с чем количество выводимого с мочой натрия резко возрастает, а концентрация лития в тка­нях увеличивается. Установлено, что литий выводится из организма главным образом через почки и в значительно меньших количествах с калом, слюной и потом. Ренальный клиренс солей лития у разных людей различен (в среднем от 15 до 30 мэкв/л), с воз­растом он снижается [57]. Имеются сведения, что бедная натрием диета приводит к снижению экскреции лития с мочой [79], нагрузка же хлористым натрием ее повы­шает [80]. Эти данные могут служить основой для активного лечения отравлений литием. Следует заметить, однако, что этот антагонизм проявляется только при опре­деленных дозах лития. М. Лонго и соавт. нашли, что в дозе 800 мг/кг хлористый литий вызывал снижение концентрации натрия в миокарде, мышцах, печени и мозгу при сла­бом увеличении ее в сыворотке, при этом увеличивалось содержание калия в мышцах и сыворотке и незначительно — в миокарде и печени. Наряду с этим происходило па­дение содержания углеводов во всех органах, кроме мозга. Авторы объясняют влияние лития на содержание натрия и калия способностью его увеличивать выведение натрия почками и ретенцию калия. Идентичные результаты были получены в эксперименте и другими авторами [23, 37]. Ионная конкуренция между литием и калием проявляется, по-видимому, аналогично взаимоотношениям, какие наблюдаются между литием и натрием [63].

Введение любых солей лития животным сопровождается увеличением диуреза [40, 66, 77]. Параллельно отмечается повышенное выведение мочевины и мочевой кисло­ты, а также понижение кислотности мочи и удельного веса ее. По данным Н. И. Ника­норова, мочегонное действие солей лития у собак проявляется примерно с дозы 0,1 г/кг. Многие авторы склонны объяснять увеличение диуреза при введении в орга­низм солей лития его способностью вытеснять натрий из организма; прямые исследо­вания подтверждают увеличение в этих случаях суточного натриуреза [45, 81]. В. Я. Неретин связывает усиленное потребление жидкости животными, получающими соли лития, с высокой гидратационной способностью его ионов.

При отравлении литием на первый план выступают нарушения со стороны желу­дочно-кишечного тракта, что обусловлено, возможно, выведением некоторой части металла через слизистую оболочку кишечника [28, 43, 52, 59, 73, 78].

В «хроническом» опыте с ежедневным введением больших доз солей лития обнару­живается токсическое действие и на паренхиму почек [22]. Конечной картиной почеч­ного отравления является дегидратация, олигурия, увеличение выведения калия с мо­чой, нарастание безбелкового азота в крови, а также увеличение концентрации ионов лития в крови. Накапливаясь в этих случаях в крови и в межклеточной жидкости, литий начинает постепенно проявлять свои конкурентные свойства по отношению к натрию. Литий сравнительно легко проходит через клеточную мембрану и задержи­вается в клетке, вытесняя постепенно из нее ионы натрия. Обратно из клетки литий выходит в 8 раз медленнее, чем ионы натрия [49]. Находясь внутри клетки, ионы лития некоторое время поддерживают биоэнергетические процессы в клетке и внутри­клеточный градиент катионов на должном уровне. Однако ион лития не способен полностью заменить натрий в его химической роли внутри клетки, в частности, во влия­нии натрия на АТФ-азную активность, и потому эта «замена» приводит к прогресси­рующему снижению потенциала действия клетки [65, 72]. Токсическое действие лития на сердце, по данным Н. И. Никанорова, приближается к токсическому действию калия. Токсические дозы лития обусловливают угнетение сердечной деятельности и остановку сердца в диастоле. Однако доза лития, вызывающая остановку сердца, больше, чем доза калия. При быстро сделанной внутривенной инъекции 1 г лития у собак учащаются сердечные удары и кратковременно повышается АД. При дозе выше 1 г число сердечных сокращений еще более увеличивается, регистрируется их резкое ослабление; АД падает. На последних стадиях интоксикации отмечаются изменения ЭКГ, подобные изменениям при интоксикации от калия (появление высоких зубцов Т, девиаций сегмента S — Т). Аналогичные ЭКГ-отклонения под влиянием лития в опытах на животных описаны и другими авторами [41, 55]. Д. Г. Тагдиси в опытах на изоли­рованном сердце животных показал, что соли лития устраняют положительное ино- и хронотропное действие адреналина и норадреналина.

Литий оказывает сосудосуживающее действие, вызывая в некоторых случаях стой­кое повышение АД в эксперименте. Ж. Бах считает, что действие одновалентных катионов на АД зависит от их способности связывать воду. В ряду одновалентных катионов по способности связывать воду литий стоит на первом месте (—10 мол/атом). Введение крысам по 4,1 мг хлористого лития в пищу ежедневно давало быстрое повы­шение АД (при отмене через 4 недели давление держалось повышенным еще 2—3 ме­сяца). На морфологический состав крови литий существенного влияния не оказы­вает [30]. Имеются сведения, что литий вызывает закономерное снижение аммиака в скелетных мышцах [18]. Литий обладает свойством, действуя на молекулярном уровне, изменять тканевое дыхание и другие метаболические процессы, влияя на дыха­тельные ферменты и изменяя ионные соотношения, важные для взаимодействия энзимных систем и молекул [51, 56]. Соли лития угнетающе влияют на морфогенез, тормозя митотическое деление [6, 71, 82]. В последнее время стало известно, что литий существенно влияет на обмен катехоламинов, усиливая их потребление в окончаниях нервных клеток [74]. Имеются указания на сродство лития к РНК [30]. Д. Г. Тагдиси находит, что соли лития обладают выраженным противоопухолевым действием; в эксперименте он, в частности, наблюдал заметное торможение роста опухоли у жи­вотных после внутривенных введений лития.

Соли лития начали использовать в практической медицине более 100 лет назад. В 1841 г. X. Липовитц обнаружил способность солей лития растворять мочевые камни в пробирке. Эти наблюдения в дальнейшем были подвергнуты изучению в ряде работ [40, 47, 70]. На протяжении многих десятков лет в последующем препараты лития применялись как противоподагрические средства. Однако по расчетам А. Кольвиц, только заведомо токсичные дозы лития при введении внутрь могут создать концентра­цию его в крови, необходимую для растворения уратных камней. Поэтому интерес клиницистов к литию как средству против подагры постепенно уменьшился. Только некоторые из его солей (бензоат, цистат) все еще применяют в составе средства «уродан». Имеются сведения [331 о благоприятном влиянии углекислого лития на те­чение обменного полиартрита. Терапия литием оказывала благоприятное влияние на азотистый обмен у больных полиартритами: у них снижался остаточный азот в крови, увеличивалось выведение мочевины и мочевой кислоты. Однако на течение самого полиартрита, на форму суставов, если они были изменены, лечение литием существенно не влияло.

И. Кейд, исходя из того, что литий обладает особыми гидратационными свой­ствами, использовал его соли вместо солей натрия при лечении сердечно-сосудистых больных. Он обнаружил при этом, что литий благоприятно влияет на аффективные колебания АД у больных гипертонической болезнью. Это в дальнейшем подтвердили и другие авторы [71, 77]. В США литий широко используется в качестве заменителя поваренной соли для больных, страдающих гипертонией, почечными заболеваниями, заболеваниями печени. В качестве такого заменителя Американской медицинской ассо­циацией был предложен жидкий раствор хлористого лития (25%) с лимонной кислотой (0,2) и с небольшим количеством йодистого калия (0,01 %), носящий название «Westsal» [22]. И. Талботт применял с большим успехом хлористый литий более чем у 50 пациентов, страдающих отеками на почве сердечной недостаточности. Однако из-за определенной токсичности ряда соединений лития, сравнительно неширокого спектра его лечебного действия, а главное — из-за трудностей контроля за содержа­нием его в крови литий не нашел широкого применения в клинической практике. Тера­певтический эффект обычно достигается при концентрации лития в крови не менее 0,8 мэкв/л, а при концентрации больше 1,6 мэкв/л уже появляется опасность отрав­ления.

В настоящее время наиболее надежным способом измерения содержания лития в биосубстратах является метод пламенной фотометрии или эмиссионного спектраль­ного анализа. Известно, что за сутки человек выделяет с мочой 1—0,7 мг лития. Такую чувствительность анализа обычными химическими методами получить довольно трудно. Метод же эмиссионного спектрального анализа позволяет производить измерения с чувствительностью 1 * 10^-5— 1*10⁶%. Отечественной промышленностью в настоящее время производится прибор ВПФ-ВТИ, предназначенный для определения микроколи­честв Na, К, Са и Li в растворах методом фотометрии пламени. Подробное описание методик определения лития в биосубстратах можно найти в ряде работ [1, 2, 8, 25, 31, 35].

Выше уже было указано, что литий относится к группе рассеянных элементов, причем в различных геохимических провинциях содержание его в почвах различно. А. Вурс обнаружил, что смертность от атеросклеротической болезни сердца у населе­ния, потребляющего воду с повышенным содержанием солей лития, значительно ниже, чем у людей, пользующихся обычной водой. Важными факторами, отягощающими атеросклеротическую болезнь сердца, являются, как известно, гипертония, сахарный диабет, гиперлипемия и легкие симптомы маниакального поведения. Все эти патологи­ческие отклонения, по мнению автора, коррелируют с недостатком в организме лития. Р. Леал и соавт. в эксперименте на животных показали, что ионы лития тормозят холестериногенез в печени.

Б. В. Кушниров, изучая особенности течения токсикозов второй половины бере­менности с гипер- и гипотензивным синдромом в условиях Восточного Забайкалья (г. Чита), нашел, что там относительно редко наблюдаются отеки у беременных. Автор объясняет это повышенным содержанием лития в тканях и в крови у рожениц и вы­званным им снижением содержания натрия и воды. Автор установил также, что при прогрессировании токсикоза, развитии тяжелой нефропатии или преэклампсии коли­чество лиц, у которых литий в крови практически не определялся, резко возрастает.

Г. Седвал и соавт. установили, что литий в дозах от 900 до 1800 мг в сутки влияет на функциональное состояние щитовидной железы, подавляя биосинтез тиреоидных гормонов. Эти данные представляют значительный интерес для клиники, поскольку открывают возможность использования солей лития в качестве антитиреоидных средств. Вместе с тем описаны случаи развития диффузного нетоксического зоба у пациентов, принимавших литий длительное время [71, 72]. Отмена лития приводит, как правило, к нормализации нарушенного йодного обмена, но не вызывает обратного развития струмы. Причины развития зоба в период приема препаратов лития у некоторых па­циентов окончательно не выяснены. Имеется мнение [69], что в основе образования зоба лежит какое-то латентное нарушение функции щитовидной железы, которое лишь акти­визируется литием.

В литературе встречаются сведения, что литий обладает способностью действовать тератогенно [75]. Хотя специальные исследования в дальнейшем и не подтвердили, этих данных, однако беременным женщинам литий рекомендуется назначать с осторож­ностью. Других противопоказаний к использованию лития не выявлено. Относительным противопоказанием, по данным литературы, является гипотиреоз и заболевания желу­дочно-кишечного тракта.

К настоящему времени соли лития наиболее широко использовались в психиатри­ческой клинике. В течение вот уже двух десятков лет успешно применяют препараты лития при лечении некоторых психических заболеваний (эпилепсия, маниакально- депрессивные психозы и др.). Этому вопросу специально посвящены тематические журналы [62], обзоры [27, 29, 57] диссертации [31. Как видно из литературных источни­ков, одним из наиболее важных свойств лития следует считать его способность предот­вращать повторные приступы аффективных расстройств.

И. Кейд в опытах на морских свинках показал, что перитонеальное введение 0,5% раствора углекислого лития вызывает у животных летаргию и нечувствительность к внешним раздражителям в течение нескольких часов, после чего они возвращаются к нормальному состоянию. Применив карбонат лития у 10 больных с маниакальным возбуждением, И. Кейд у всех больных наблюдал значительное улучшение психиче­ского состояния, а у 6 пациентов, страдающих шизофренией— успокоение. Автор впервые отметил свойство лития влиять на частоту маниакальных фаз. Число работ по применению солей лития в психиатрии неуклонно растет. Однако механизм лечебного действия лития при психических заболеваниях до сих пор еще полностью не раскрыт. Ряд авторов [3, 11, 60] считает, что соли лития, по всей вероятности, выравнивают нарушенный обмен веществ в организме и, в частности, водно-электролитный обмен в головном мозгу и поэтому оказывают благоприятный эффект при купировании при­ступов эпилепсии. Но в настоящее время нет еще достаточно веских оснований утверж­дать, что литий является специфическим ионом для клеток центральной нервной системы. А. Коппен и М. Шоу обнаружили, что у больных с синдромом депрессии концентрация натрия в клетках головного мозга была на 50% выше нормы. В то же время концентрация Li в нервных клетках головного мозга у этих больных была значительно снижена. Было замечено также, что концентрация натрия уменьшалась до нормы, когда больные выздоравливали (концентрация калия при этом не менялась). Когда больным назначали литий, уровень натрия внутри клеток снижался, при этом постепенно нарастала концентрация лития в мозгу. В связи с этим авторы высказывают предположение, что терапевтическое действие лития при различных психических забо­леваниях может быть обусловлено его влиянием на водно-солевой баланс как в орга­низме в целом, так и в головном мозгу в частности [13]. Высказывается мысль, что в связи с более трудной проницаемостью через клеточную мембрану ионов лития за­медляется скорость работы так называемой «натриевой помпы», что может явиться причиной более медленного генерирования биоэлектрических потенциалов каждым нейроном. Эти предположения подтверждают и отечественные авторы [3, 6]. Представ­ляют большой интерес экспериментальные исследования, проведенные Ai. Е. Вартаня­ном на кроликах с вживленными в различные структуры коры и подкорковых образо­ваний электродами. Автор установил, что введение лития действительно вызывало у животных нарастающее замедление колебаний биопотенциалов, распространяющееся от коры к подкорковым структурам мозга. Исходя из приведенных выше работ, можно допустить, что терапевтический эффект лития при психических заболеваниях действи­тельно может быть реализован через конкурентные отношения его с натрием внутри клеток нервной системы. Однако есть и другие мнения по этому вопросу. Р. А. Ко­миссарова считает, что влияние лития на центральную нервную систему осуществляется более специфично. По ее данным, углекислый литий обладает выраженным централь­ным адренолитическим действием. Введение животным углекислого лития приводило к увеличению содержания серотонина в таламогипоталамической области и базальных ганглиях мозга. К. В. Москети находит, что лечебный эффект лития при психических заболеваниях связан с его способностью облегчать выведение аммиака из тканей орга­низма, в том числе и из клеток центральной нервной системы. Я. Талармайн объясняет благоприятный эффект применения лития при маниакально-депрессивных психозах его влиянием на обмен норадреналина в организме. Предполагается, что литий не изме­няет активность норадреналина, но, по-видимому, усиливает его дезаминирование и в то же время стимулирует его синтез.

В литературе имеются указания на значение в патогенезе маниакально-депрессив­ного психоза нарушений углеводного обмена [12]. Л. Т. Киселева, изучавшая углевод­ный обмен у собак с экспериментально вызванным «маниакальным» состоянием, уста­новила повышение сахара крови и снижение пировиноградной кислоты в крови у всех животных. Содержание молочной кислоты также было несколько повышенным. После купирования «маниакального» состояния введением углекислого лития содержание сахара в крови и молочной кислоты снижалось до нормальных величин, содержание пировиноградной кислоты также нормализовалось. Л. Т. Киселева обнаружила в сыво­ротке крови животных, у которых с помощью мелипрамина вызывалось «маниакаль­ное» состояние, резкое снижение содержания лития. К. В. Москети и соавт. у ряда больных с психомоторным возбуждением также находили уменьшение содержания лития в крови. Авторы считают, что метаболизм лития играет роль одного из основных патогенетических факторов при маниакально-депрессивном психозе. По данным А. У. Шаюсуповой, углекислый литий оказывает благоприятный эффект при терапии маниакальных состояний у больных шизофренией. Литий не влияет на расстройства мышления у больных шизофренией, а также на бредовые и галлюцинаторные проявле­ния [48]. В отношении эффективности солей лития при других психотических состоя­ниях мнения крайне разноречивы. В настоящее время солями лития пытаются лечить самые различные состояния — бредовые, навязчивые и фобические синдромы, кататони­ческие возбуждения, наблюдающиеся в рамках шизофрении, дипсомании, эндокринные психосиндромы и др. [62, 65]. Однако по мнению М. Ску, имеющего наибольший опыт использования лития в психиатрии, препарат оказывается эффективным лишь у отдель­ных больных, когда в клинической картине превалируют аффективные нарушения с циклическими приступами. Наибольший эффект пока что достигнут при лечении литием острых маниакальных или гипоманиакальных состояний.

Как видно из представленного материала, наши знания о биологическом действии солей лития в целом еще далеко не полны, что в значительной степени сдерживает -его практическое применение в клинической медицине. Судя по экспериментальным ш клиническим данным, имеющимся в настоящее время, область применения соединений лития, помимо психиатрической практики, может быть в перспективе расширена за счет клиники внутренних болезней (при сердечно-сосудистых заболеваниях с нарушением баланса калия и натрия, при неспецифических заболеваниях суставов, гиперфункции щитовидной железы, при неврозах в клинике внутренних болезней и др.).