Topical issues of chemotherapy for patients with tuberculosis

Abstract

From the very first years of its introduction into clinical practice, chemotherapy took the leading place in the treatment of patients with tuberculosis. Thanks to extensive and comprehensive research carried out simultaneously in many countries, the basic principles of it were soon formulated - the combined duration and continuity until complete cure.

Full Text

С первых же лет внедрения в клиническую практику химиотерапия заняла веду­щее место в лечении больных туберкулезом. Благодаря широким и всесторонним ис­следованиям, осуществленным одновременно во многих странах, были довольно ско­ро сформулированы и основные принципы ее — комбинированное длительность и не­прерывность до полного излечения. Однако в связи с малым числом туберкулостати­ческих средств, имевшихся в распоряжении врачей, было чрезвычайно трудно индиви­дуализировать терапию больных. Поэтому во фтизиатрии долгое время господствова­ла шаблонная тактика применения антибиотиков и химиопрепаратов.

В настоящее время фтизиатры располагают арсеналом мощных противотуберку­лезных средств, и все же в химиотерапии больных туберкулезом не изжита стандарт­ность. Практически только при выявлении побочного действия лекарственных средств или устойчивости микобактерий к ним врач делает попытки индивидуализировать те­рапию. Однако и при этом большей частью остается шаблонность в применяемых до­зировках, методах и режимах введения антибактериальных соединений.

Между тем очень важно знать особенности действия отдельных препаратов при раз­личных формах туберкулеза и в зависимости от этого выбирать те или иные средства индивидуально для каждого больного. Еще очень мало известно, какие препараты наи­более эффективны при наличии большого казеозного компонента в патологическом про­цессе, какие соединения и при каких методах введения лучше проникают в каверну и оказывают наибольший эффект на размножающиеся микобактерии, какие средства луч­ше действуют в условиях выраженного фиброза и т. д.

В настоящее время имеется большое число средств, являющихся разновидностями основных соединений: несколько препаратов ряда ГИНК, производные стрептомицина, два варианта циклосерина и т. д.

К сожалению, четко разработанных показаний для выбора того или иного сред­ства пока еще не существует, за искл ючением случаев выявления побочного действия и эмпирического подбора препарата с лучшей переносимостью. Не определены также и наиболее эффективные способы введения отдельных соединений одного ряда. Между тем различные туберкулостатические средства, имеющие одно действующее начало, но отличающиеся по общему химическому строению, величине молекулы, растворимости, процентному содержанию действующего начала в весовой единице, обладают не толь­ко неодинаковыми фармакологическими свойствами, различной токсичностью и аллер- гизирующей способностью, но по-разному всасываются, инактивируются, создают не­однородные уровни концентрации в крови и в очагах поражения. Наибольший инте­рес в этом отношении представляют препараты ряда ГИНК, так как в клинической практике используется 6 соединений этой группы, а четкие показания для применения того или другого производного еще не разработаны. На основании результатов соб­ственных исследований и литературных данных мы считаем правильным при выборе препарата и режима его введения основываться на следующих положениях.

Уровень концентрации в крови активной фракции препаратов ГИНК зависит от их химического строения, растворимости и инактивации в организме. Учитывая эти свойства, все производные изоникотиновой кислоты можно разделить на две основные группы. К первой относится сам гидразид изоникотиновой кислоты, т. е. тубазид, ко второй — все его производные, в которых в молекуле ГИНК добавлены различные вещества. В молекуле фтивазида тубазид находится в соединении с ванилином, ларусана—с фурфуральацетоном, INH-17 — с бензадегидом. В каждом из этих средств тубазида содержится примерно 50% веса, что необходимо учитывать при выборе те­рапевтической дозы. Только метазид является соединением двух молекул ГИНК в од­ну через метильную группу, и в весовой единице его содержится 95% тубазида. Одна­ко в результате такого построения молекулы метазид, как и другие производные ГИНК кфтивазид, ларусан, INH-17), плохо растворяется в воде и биологических жидкостях. Вследствие плохой растворимости все эти препараты медленно всасываются из желу­дочно-кишечного тракта в кровь и создают сравнительно низкий, но длительный уро­вень концентрации. Тубазид же, будучи хорошо растворимым соединением, всасыва­ется в кровь быстро. Кроме того, он часто медленнее инактивируется в организме больных, что также способствует созданию в крови высоких, но сравнительно быстро снижающихся концентраций за счет выведения почками.

Из тих физико-химических свойств и способности к инактивации уже вытекавэт практические выводы для терапевтической тактики: суточную дозу плохорастворимых производных ГИНК целесообразно делить не более чем на два приема. При дву­кратном введении они создают длительный равномерный уровень концентрации. С по­мощью тубазида, наоборот, можно создать в крови кратковременные, но высокие пики концентрации, если суточную дозу вводить в один или два приема. При необходи мости же более равномерного уровня вводить его нужно не реже трех раз в день.

Возникает вопрос: какая же концентрация в крови лучше для терапевтического действия — невысокая, но длительная или высокая, но кратковременная? Эксперимен­тальные исследования показывают, что в условиях пробирочных опытов задержка ро­ста ВК зависит как от высоты концентрации препарата, так и от длите ыюсти кош ак­та его с микробными клетками. Чем выше концентрация, тем меньшее время требует­ся для задержки роста, и чем продолжительнее контакт препарата с микробами, тем меньшая концентрация необходима для бактериостатического эффекта. В клиниче­ских условиях преимущество того или иного вида концентрации еще не ясно. Однако нужно думать, что на первых этапах терапии, когда происходит обильное размножение ВК, следует добиваться и достаточно высокой, и достаточно продолжительной кон­центрации. Вместе с тем необходимо учитывать, что при одной и той же продолжитель­ности контакта препарата с микробными клетками, после того как высота концентра­ции доведена до оптимального уровня, дальнейшее ее повышение не дает добавочного эффекта. Следовательно, на первых этапах терапии при достижении оптимального уровня концентрации не имеет смысла повышать ее чрезмерно. В дальнейшем, когда вследствие процессов рубцевания и инкапсуляции проникновение препарата из крови в очаги поражения затрудняется, а у микобактерий вырабатывается определенная сте­пень резистентности к первоначальной концентрации, целесообразно, на наш взгляд, постепенно повышать уровень препарата в крови. А поскольку подъем концентрации с сохранением той же ее продолжительности в клинических условиях невозможен из- за опасности развития побочных реакций, на последних этапах терапии приходится уменьшать число введений препарата за счет увеличения разовой дозы.

Согласно таким представлениям, в начале лечения только что выявленных больных суточную дозу тубазида необходимо разделять не менее чем на три приема или ис­пользовать плохорастворимые производные ГИНК (лучше метазид, как препарат, не содержащий дополнительных веществ) с разделением их дневной дозы на два введе­ния. При этом величина дозы должна избираться в зависимости от инактивации этих средств в организме больных у слабых инактиваторов тубазид применяется по 0,15 трижды, метазид — по 0,5 дважды; у стьных инактиваторов—тубазид по 0,3 триж­ды с пиридоксином, метазид — по 0,75 дважды. На 2—3-м этапах терапии применение плохорастворимых производных ГИНК уже становится неоправданным, гак как они не могут обеспечить необходимого подъема концентрации. Тубазид же вводится у слабых инактиваторов по 0,3 дважды, а затем по 0,45 однократно; у сильных—по 0,45 дважды, а затем на амбулаторном этапе по 0,6 однократно.

Таким образом, имея большой выбор соединений ряда ГИНК с различными свой­ствами, врач может по показаним создавать в крови больного любой уровень концен­трации в зависимости от этапа терапии. Существует возможность учитывать и форму туберкулезного процесса. Например, при наличии значительного фиброзного или казе­озного компонента в патологическом процессе, в которые проникновение препаратов затруднено, необходимо создавать в крови более высокие пики концентрации, в случае же выраженных явлений распада, при обильном размножении ВК для быстрого воз­действия можно создать и высокую длительную концентрацию.

Следует индивидуализировать терапию больных препаратами ГИНК и в зависимо­сти от предшествующего лечения и устойчивости микобактерий. При высокой степени устойчивости ВК к ГИНК ожидать эффекта от этих соединений не приходится. Это до­казано уже многими исследователями. У таких больных можно применять препараты ГИНК только с целью воздействия на популяции, еще сохранившие чувствительность» и выработки у микобактерий максимальной резистентности до потери вирулентности, что, возможно, приведет к более благоприятному течению туберкулеза у больного, не исключено снижение эпидемиологической опасности заболевания. Правда, эти положе­ния пока остаются спорными, но целесообразность использования производных ГИНК на всех этапах терапии больных туберкулезом обшепризнана. Поскольку при высокой устойчивости ВК от этих соединений нельзя ожидать непосредственного лечебного эф­фекта, то можно давать больному любое из средств в обычных дозах, по показаниям комбинируя их с другими туберкулостатическими препаратами, к которым сохранена чувствительность микобактерий.

При лечении больных, выделяющих ВК с небольшой (начальной) степенью устой­чивости, задача состоит в том, чтобы создать концентрацию, превышающую уровень резистентности для оказания бактериостатического эффекта. Для этой пели пригоден только тубазид; назначаться он должен в повышенных количествах с разделением су­точной дозы не более чем на два приема. Применение плохорастворимых производных ГИНК в подобных случаях совершенно неоправдапо.

Особого обсуждения требует тактика лечения больных, в прошлом многократно и бессистемно лечившихся препаратами ГИНК но у которых, несмотря па это, ВК все же сохранили чувствительность. Исследования показывают, что сохранение чув­ствительности ВК в подобных случаях часто связано с сильной инактивацией ГИНК, в результате которой при обычных дозах препаратов в очаге поражения не создается активной концентрации ГИНК и микобактериям не к чему привыкать. Сле­довательно, сохранение чувствительности ВК после многократною бессистемного лече­ния говорит о том, что препарат при обычных дозах не доходит до микробных клеток и для получения эффекта необходимо применение повышенных дозировок. Лучше в этих случаях создавать высокие пики концентрации, применив тубазид, например, до 0,45 дважды в сочетании с пиридоксином или по 0,6 однократно.

Таким образом, применение повышенных терапевтических доз препаратов ГИНК оправдано только при сильной инактивации их в организме или по показаниям, свя­занным с устойчивостью ВК. Использование высоких доз у всех больных без исследо­вания инактивации не может считаться правильным, так как у лиц со слабой инакти­вацией это может привести к созданию в крови слишком высоких концентраций пре­парата на длительный срок, что небезразлично для организма человека.

Какие же дозы считать высокими и какие — обычными? Этот вопрос решается пу­тем изучения частоты побочных реакций. По нашим материалам токсикоаллергическое действие тубазида в дозе 0,15 трижды наблюдается у 18% больных, а при введе­нии 0,3 трижды частота побочных реакций возрастает до 30%. Поэтому последнюю дозу приходится считать уже повышенной. В мировой литературе считаются высокими дозы тубазида начиная с 15 мг/кг. В последние годы наметилась тенденция широкого использования тубазида по 0,3 трижды у всех больных без исследования инактивации, что едва ли можно считать оправданным, тем более что методика определения инак­тивации сейчас упрощена и доступна любой клинической лаборатории.

Там, где условий для определения инактивации нет, индивидуализировать терапию больных препаратами ГИНК значительно труднее. Прежде всего отпадает возмож­ность применять фтивазид, так как он инактивируется быстро у значительно большего числа больных, чем тубазид. Следовательно, при введении фтивазида без определения инактивации у больных может быть низкий уровень ГИНК в крови намного чаще, чем при терапии тубазидом. Однако и в этих условиях, используя для лечения больных только тубазид, на наш взгляд, необходимо сохранять принцип постепенного подъема концентрации, разделяя суточную дозу сначала на три, затем на два приема и, нако­нец, вводя ее однократно. При этом за основную должна быть принята средняя доза тубазида — 0,6 в сутки.

Характер химического строения, величина молекулы, растворимость и содержание действующего начала в препарате важно учитывать при индивидуализации терапии больных не только препаратами ГИНК, но и многими другими средствами. Например, изучение концентрации в крови этионамида показало, что его всасываемость из желу­дочно-кишечного тракта зависит от вида капсул, в которые он заключен. Капсулы этионамида иногда настолько плотные, что у некоторых больных не растворяются в желудочно-кишечном тракте и выделяются с каловыми массами. Поэтому в последнее время мы часто применяем драже этионамида в раздробленном виде в сочетании с со­ляной кислотой и висмутом, предупреждающим раздражение слизистой желудка пре­паратом. При этом не наблюдалось учащения побочных реакций.

Врачебной общественности еще недостаточно известно, что циклосерин существует в виде двух оптических изомеров — правовращающего (D) и левовращающего (L) циклосерина. При этом в продаже бывает или D-циклосерин, или рацемат (смесь) — DL- циклосерин. Эти две формы циклосерина отличаются и по клиническому действию. Наши (совместно с В. В. Уткиным) исследования по сравнению обмена и токсичности D- и DL-циклосеринов показали, что правовращающий изомер сравнительно хорошо переносится даже при длительном (до 17 мес.) применении. Побочное действие D-цикло- серина, главным образом со стороны центральной нервной системы, отмечено у 27% больных (из 211), и только у 8% наблюдался неустранимый токсический синдром, т. е. полная непереносимость препарата; DL-циклосерин оказался значительно токсичнее D-изомера. Больные, хорошо переносившие D-циклосерин, с переходом на прием раце­мата сразу отмечали состояние опьянения, головные боли, повышенную раздражитель­ность, нарушение сна и т. д. Всего побочное действие DL-циклосерина было отмечено у 75% больных (из 82), причем у половины из них выявилась полная непереносимость препарата.

Сравнительное изучение концентрации в крови и выделения с мочой D- и DL-цикло­серинов показало, что правовращающий изомер имеет преимущество и в этом отноше­нии. D-циклосерин медленнее всасывается из желудочно-кишечного тракта, создает в крови более высокую и более длительную концентрацию и медленнее выводится поч­ками. DL-циклосерин всасывается быстро, но, не успевая создать в крови высокий уро­вень, выделяется с мочой, и в конце суток его концентрация в крови значительно ниже, чем D-циклосерина.

Побочное действие циклосерина хорошо предупреждается и снимается глютамино­вой кислотой. Поскольку глютаминовая кислота является веществом, связывающим аммиак в организме, возникло предположение, что аммиак — один из токсических про­дуктов обмена препарата. Предпринятое нами исследование в этом направлении пока­зало, что после приема DL-циклосерин а у больных концентрация аммиака в крови повы­шается больше, чем после введения D-формы.

Изучая химические превращения циклосерина, мы обнаружили, что он подвергается разложению до аммиака не только в организме больных, но и в лекарственных фор­мах — порошках и таблетках. По мере разложения циклосерина таблетки постепенно желтеют, склеиваются и на поверхности их появляются вздутия. Содержание циклосе­рина в желтых таблетках резко уменьшается, часто он перестает определяться совсем. При этом токсичность желтых таблеток сохраняется; это также подтверждает, что побочное действие зависит не только от целой молекулы циклосерина, но и от продуктов ею разложения. Таблетки с полным содержанием циклосерина всегда остаются бе­лыми.

Таким образом, на современном этапе кроме простого изучения терапевтических свойств антибиотиков и химиопрепаратов очень актуальным является исследование мета­болизма их, изучение клинического действия в связи с химическим строением и разра­ботка наиболее рациональных методов применения.

По мере расширения и удлинения курсов антибактериальной терапии туберкулеза все большее значение приобретает проблема лекарственной аллергии у больных. Изве­стно, что побочное действие лекарственных средств чаще всего бывает или результатом их токсического действия, или следствием сенсибилизации организма и развития аллер­гических реакций. Необходимость разграничения токсического и аллергического побоч­ного действия лекарств диктуется различиями в мероприятиях по их предупреждению и лечению, т. е. опять-таки необходимостью индивидуализировать терапию больных с побочным действием.

В клинической практике очень часто приходится наблюдать повышение содержания эозинофилов в крови, как проявление лекарственной аллергии у больных туберкулезом. Мы попытались уточнить частоту эозинофилии, вызываемой различными туберкулоста­тическими препаратами. При наблюдении за 453 больными оказалось, что наиболее часто эозинофилию вызывает стрептомицин (в 32,5%), реже — фтивазид и этоксид (в 11 и 8%) и еще реже тубазид, ПАСК, циклосерин, этионамид. При этом эозинофилия, вызванная стрептомицином, в половине случаев была выше 15% и у отдельных больных достигала 42—47%. В то же время эозинофилия от других препаратов, за очень ред­ким исключением, не превышала 10—15%. Вообще количество эозинофилов до 10% в период комбинированной химиотерапии у больных бывает довольно часто, но практи­чески не сопровождается никакими другими проявлениями аллергии и поэтому имеет малое клиническое значение. Эозинофилия, равная 10—15—20%, уже нередко сопровож­дается другими симптомами аллергии и требует к себе пристального внимания. Эозино­филия, превышающая 20—30%, как правило указывает на развитие тяжелых аллерги­ческих реакций, которые в отдельных случаях приводят больных к полной непереноси­мости всех лекарственных средств. Эозинофилия, вызванная стрептомицином, у трети больных исчезала после замены серии препарата. По-видимому, в отдельных случаях встречаются серии стрептомицина с неодинаковой аллергизирующей способностью, и за­мену серий можно рекомендовать как одну из первых мер при появлении эозино­филии.

К другим клиническим проявлениям лекарственной аллергии у больных туберкуле­зом мы относили такие симптомы побочного действия, как кожные сыпи (чаще всего акнеподобные), крапивницу, кожный зуд, артралгии, лихорадку и, в отдельных случаях, агранулоцитоз, реакции анафилактического типа, эозинофильный миокардит и др.

Токсическими симптомами побочного действия считали головные боли, головокру­жения, шум в ушах, снижение слуха, нарушения памяти, психики, полиневритические симптомы, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта и т. д. Оказалось, что аллергическое побочное действие преимущественно отмечается в период лечения больных стрептомицином (12%), реже фтивазидом и тубазидом (8—10%), еще реже — ПАСК, этоксидом, циклосерином (2—5%).

Учет частоты токсического и аллергического действия того или иного средства по­могает нам определять «виновника» побочных явлений (что иногда бывает трудно при комбинированной химиотерапии), а главное — способствует правильному выбору средств борьбы с нежелательным действием антибиотиков и химиопрепаратов. В ча­стности, при лекарственной аллергии мало помогают витамины (Ві, Вб, пантотеновая кислота и др.), которые эффективны при токсических расстройствах. В случаях аллер­гии более действенны всевозможные противоаллергические средства — кальций, аскор­биновая кислота, противогистаминные препараты, гормоны коры надпочечников и др.

Приведенные материалы показывают, что на современном этапе к основным, ранее сформулированным принципам химиотерапии туберкулеза (комбинированность, длитель­ность, непрерывность до полного излечения) должен быть добавлен еще один — строгое индивидуализирование терапии больных, подбор оптимальных средств, дозировок и ме­тодов введения.