Lipoic acid and aspects of its clinical use

Abstract

In recent years, domestic and foreign clinicians are paying more and more attention to lipoic acid.

Full Text

В последние годы отечественные и зарубежные клиницисты уделяют все больше внимания липоевой кислоте.

Липоевая кислота (6, 8-дитиоктановая) была открыта в 1946 г. Клиническое испытание ее начато с 1951 г., когда Рид и сотр. выделили из печени это вещество в кристаллическом виде, а затем определили химическую структуру и синтезировали его:

S----------------S

I                     I

сн₂—сн₂— сн—сн₂— сн₂— сн₂— сн₂— соон.

Свое название липоевая кислота получила за сходство с липидами (растворимость в органических растворителях) и кислотные свойства.

Липоевая кислота — кристаллический порошок светло-желтого цвета со специфическим запахом, напоминающим запах сгоревшей резины, без вкуса. Она не растворяется в воде, хорошо растворяется в бензоле, хлороформе и других органических растворителях. Натриевая соль липоевой кислоты хорошо растворяется в воде. Липоевая кислота перегоняется при температуре 150—160° С. Точка плавления 56—58° С. При продолжительном нагревании частично разлагается.

Липоевая кислота обнаружена во всех органах животных, кроме щитовидной железы [23]. В сыворотке крови человека содержится в среднем 23,8 мy/мл (13— 45 мy/мл) липоевой кислоты, причем корреляции между содержанием липоевой кислоты в сыворотке и ее содержанием в моче не установлено [63].

Липоевая кислота, введенная в организм человека, выделяется с мочой довольно быстро и в значительном количестве. Так, у здорового человека после введения в вену 10 мг липоевой кислоты за 2 часа выводится с мочой 97% препарата, а при введении 50 мг липоевой кислоты внутрь — 93%. При введении в вену по 10 мг липоевой кислоты в течение 7 дней подряд выведение ее с мочой в той или иной мере увеличивалось, но характер кривой выведения в разных группах обследуемых был различным, что, по-видимому, было связано со сложным путем обмена липоевой кислоты.

Вада и соавт. (1961) отмечают, что через 30 мин. после введения липоевой кислоты количество ее в сыворотке людей увеличивается в 6 раз, а затем постепенно снижается и через 3 часа нормализуется.

Наибольшее содержание липоевой кислоты было найдено в говядине (725 му/г), среднее—в рисе (220 му/г) и наименьшее — в овощах (в капусте—115 му/г). При проверке влияния пищевого рациона на результаты пробы с липоевой кислотой было установлено, что увеличение выделения ее после приема пищи было незначительным (с 0,84 до 1,39 у).

По новейшим данным, липоевая кислота, наряду с карбоксилазой, является ко­ферментом окислительного декарбоксилирования пировиноградной и а-кетоглютаровой кислот. Являясь донатором и акцептором ацетильного радикала, она участвует в образовании кофермента А (КоА) и играет существенную роль в окислении жирных кислот.

Центральную роль в биологическом окислении играют органические кислоты, входящие в так называемый лимоннокислый цикл (иначе — цикл трикарбоновых кислот, или цикл Кребса). Это лимонная, кетоглютаровая, янтарная, фумаровая, яблочная и щавелевоуксусная кислоты.

Пировиноградная кислота СН₃ —СО —СООН хотя и не входит в лимоннокислый цикл, но играет в нем существенную роль. Она является предшественником активной ацетильной группы, участвующей вместе с щавелевоуксусной кислотой в образовании лимонной кислоты.

Большое число аминокислот в процессах тканевого обмена образуют субстраты лимонного цикла. Это же можно сказать и о жирных кислотах, так как их окисление через ряд промежуточных соединений приводит к образованию ацетил-КоА. Углеводы в результате гликолиза всегда являются источниками способных переходить друг в друга пировиноградной и молочной кислот [2].

Окислительные процессы, получившие наименование - «лимоннокислого цикла», сосредоточены в структурных частях протоплазмы — в митохондриях.

Липоевая кислота вместе с дегидрогеназой, тиаминпирофосфатом (ТПФ), коферментом А, никотинамидадениннуклеотидом (НАД) и ионами М++ участвует в превращениях пировиноградной кислоты. В итоге реакции образуются СО₂ и ацетил-КоА.

С участием липоевой кислоты происходит окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты, сопровождающееся восстановлением дифосфопиридинну-клеотида и фиксацией ацетильного остатка на КоА. ТПФ и липоевая кислота выходят из реакции в том же виде, в каком вступали в нее.

Таким образом, липоевая кислота играет важную роль в процессах биологического окисления, участвуя в двух дегидрированиях из пяти и в двух декарбоксилированиях из трех, протекающих в лимоннокислом цикле Кребса. Липоевая кислота выходит при этом из окислительных процессов без изменений, выполняя каталитическую роль.

Ряд исследователей, учитывая, что липоевая кислота активна в малых количествах [53], а также и то, что все вещества, играющие роль коферментов, входят в группу витаминов В, относят липоевую кислоту к этой группе витаминов [4]. Однако некоторые исследователи именуют липоевую кислоту витамином N [56].

Попытки вызвать явления недостаточности липоевой кислоты у высших животных окончились неудачей [53].

Поскольку липоевая кислота вместе с тиаминпирофосфатом в виде активного комплекса липотиамида участвует в окислительном "декарбоксилировании в лимоннокислом цикле, возникло предположение, что обмен липоевой кислоты может быть нарушен в условиях недостаточности тиамина. Эмери и Рацевская (1960) подтвердили это предположение. Вызывая недостаточность витамина В1 у подопытных крыс, они установили, что содержание липоевой кислоты в костях, мышцах и коже этих животных было меньше, чем у контрольных. У авитаминозных животных большая часть введенной липоевой кислоты, меченной по S³⁵, оказалась связанной с фракцией липидов. Эти же авторы считают, что липоевая кислота обладает большей токсичностью при авитаминозе В₁ , поскольку способствует уменьшению запасов тиамина в печени. Напротив, из работы Гриньяни и Бернардини (1958) видно, что липоевая кислота устраняла нарушение углеводного обмена, вызванного авитаминозом В1: нормализовала гликемию и снижала повышенную концентрацию пировиноградной кислоты в крови. Четкого действия липоевой кислоты на другие биохимические показатели, изменение которых обусловливается недостаточностью витамина В1, ими не отмечено.

В связи с тем, что витамин В₂ (флавопротеид) в качестве дыхательного фермента принимает участие в заключительных этапах биологического окисления, интересным представляется взаимодействие его с липоевой кислотой. Об этом пока известно немного. Так, Накимура (1961) в опытах на белых крысах получил снижение общего количества рибофлавина в печени, почках и мышцах. Снижение было кратковременным, уже через 24 часа уровень витамина В₂ возвращался к норме. В легких общее количество витамина В₂ не менялось, а содержание свободного повышалось.

При экспериментальном повреждении печени происходит нарушение нормального соотношения трех форм витамина В₂, а также соотношения эстерифицированногэ рибофлавина и общего содержания его в печени, почках, сердце и мышцах. Предварительное введение животным липоевой кислоты в значительной мере предупреждало нарушения в распределении витамина В₂ в указанных органах. Следовательно, липоевая кислота способствует фосфорилированию витамина В₂ в печени и других органах [41].

Добавление к скорбутогенному рациону морских свинок а-липоевой кислоты смягчает симптомы скорбута в такой же степени, как и добавление в те же сроки субоптимальных количеств аскорбиновой кислоты. Комбинированное применение липоевой и аскорбиновой кислот путем чередующегося их добавления к рациону было более эффективным, чем раздельное добавление этих витаминов.

В опытах на крысах, получавших Е-авитаминозную пищу, установлено, что добавление к рациону липоевой кислоты оказывает примерно такое же действие на плодовитость животных, как и добавление а-токоферола. Совместное введение’липое- вой кислоты и витамина Е было эквивалентно действию большей дозы токоферола.

Благоприятное действие липоевой кислоты на течение С и Е-витаминной недостаточности объясняется, по-видимому, ее антиоксидантным действием по отношению к этим витаминам [58]. Штрауб также считает, что липоевая кислота, как сильный восстановитель, снижает потребность в витаминах С и Е, поскольку, вероятно, предотвращает их быстрое окисление.

Многими авторами подчеркивается положительное влияние липоевой кислоты на углеводный обмен. Гипогликемизирующее действие липоевой кислоты в эксперименте на животных и у человека подтверждают Пальяро и Бальсано (1956), Греко (1957) и др. Липоевая кислота приводит к снижению уровня глюкозы в крови не только при гипергликемии, но и при нормогликемии, и способствует уменьшению выделения галактозы с мочой при нагрузке. Липоевая кислота усиливает гипогликемический эффект инсулина. Гистохимические исследования, проведенные на кроликах, показали, что введение липоевой кислоты увеличивает содержание гликогена в печени и не меняет его содержания в мышцах. Возможно, что образование гликогена в печени связано с вызываемой липоевой кислотой активизацией процесса декарбоксилирования [50]. Однако, определяя у лиц с гипергликемией после введения липоевой кислоты артерио-венозную разницу, Пальяро пришел к выводу, что липоевая кис­лота не влияет на периферическую утилизацию глюкозы.

Липоевая кислота вызывает снижение не только пировиноградной кислоты, но и молочной, а содержание лимонной в сыворотке крови увеличивает [30].

Внутрибрюшинное введение липоевой кислоты тормозит развитие аллоксанового диабета у крыс [20].

Несколько разноречивы данные в отношении влияния липоевой кислоты на обмен липидов. Так, Консоло и соавт. (1957) после введения липоевой кислоты натощак у большинства больных с недостаточностью печени наблюдали через 1—2 часа уменьшение содержания липидов сыворотки крови (через 4—5 час. уровень липидов возвращался к исходному). Одновременно увеличивалась концентрация фосфатидов и глицеридов. Лишь у меньшинства больных с выраженной недостаточностью печени содержание липидов после введения липоевой кислоты повышалось. Правда, содержание фосфатидов и глицеридов при эъом также повышалось. Особенно демонстра­тивное снижение липидов крови наблюдалось при введении липоевой кислоты после жировой нагрузки. Сроки возвращения липидов к исходному уровню значительно сокращались. Параллельно отмечалось снижение гиперфосфатидемии и гиперглицеридемии. Авторы делают вывод, что липоевая кислота у человека активно участвует в обмене липидов, вызывая усиление процессов их распада. Очень важно наблюдение Пецольда (1959), показавшего в эксперименте на крысах, что липоевая кислота тормозит накопление жира в печени, хотя и не способствует удалению уже отложившегося. Ларицца (1956), наблюдая после назначения липоевой кислоты резкое ослабление процесса ожирения печени, вызванного гиперлипидным рационом, считает ее антиатерогенным фактором. Анджелуччи и Машителли-Корьяндолли (1958) после введения липоевой кислоты наблюдали значительное снижение липидов (при явлениях гиперлипемии) не только в крови и печени, но и в аорте кроликов, что, однако, не подтвердили Бине и соавт. (1958), Масахиса и соавт. (1964). Нет в литературе единого мнения и о воздействии липоевой кислоты на уровень холестерина.

Введение липоевой кислоты натощак не оказывает влияния на холестеринемию у большинства людей, лишь у немногих отмечается быстро преходящее уменьшение за счет свободного холестерина (Консоло и соавт.). Длительное применение липоевой кислоты также не вызывает изменения холестерина. Опыт с жировой нагрузкой, проведенный Консоло и соавт., показал параллельное гиперлипемии значительное содержание общего и связанного холестерина. Введение 50 мг липоевой кислоты значительно уменьшало количество связанного холестерина, заметно увеличивало количество свободного и несколько уменьшало содержание общего. Авторами сделан вывод, что липоевая кислота не оказывает прямого влияния на холестерин, не влияет на кишецное всасывание его и тормозит образование его эфиров.

Липоевая кислота повышает потребление организмом кислорода [49, 54]. Хотя однократное введение липоевой кислоты даже в массивных дозах и не отражается на устойчивости крыс к гипоксии, но при повторных введениях устойчивость их несколько повышается [47].

Липоевая кислота обладает антидотными свойствами при отравлениях. Наличие в ее структуре активных тиоловых групп объясняет способность обезвреживать разнообразные токсические агенты. Липоевая кислота соединяется через свои SH- группы с токсическими веществами, имеющими сродство с этими группами, и предохраняет тем самым SH-группы других ферментов. Так, липоевая кислота способствует предупреждению и обратному развитию интоксикации мышьяком и такими тяжелыми металлами, как ртуть, золото, свинец, кадмий [26, 37, 40]. Ряд авторов [23, 37] отмечает, что по своим антидотным свойствам при отравлении мышьяком а-липоевая кислота превосходит действие британского антилюизита (БАЛ).

Липоевая кислота значительно ослабляет ожирение печени, вызванное отравлением фосфором [34], а также снижает смертность при отравлении цианидами, аллоксаном, анилинами, четыреххлористым углеродом и некоторыми другими веществами.

Введение липоевой кислоты частично предотвращает снижение функций печени у собак при наркозе эфиром, хлороформом, топленом и особенно пентоталом [35].

Прием липоевой кислоты, по-видимому, облегчает течение алкогольной интоксикации. Так, Акабане (1961), вводя при острой алкогольной интоксикации липоевую кислоту (90 мг в день), отмечал улучшение самочувствия, хотя в венозной крови концентрация алкоголя и ацетальдегида существенно не менялась.

Липоевая кислота участвует в обмене серы. В условиях синтетического, лишенного серы, рациона у крыс 10% вводимой липоевой кислоты окислялось до сульфатов. Наряду с этим липоевая кислота использовалась как пластический материал, покрывая 17% общей потребности в сере [9].

Судя по данным выживаемости, кривой веса тела и изменениям крови подопытных крыс, липоевая кислота ослабляет симптомы острого лучевого поражения [32, 46].

Предохраняющее влияние липоевой кислоты наблюдается при стрептомициновой интоксикации. Так, у животных она сглаживает вестибулярные нарушения, вызванные этим антибиотиком. Предохраняющее действие липоевой кислоты особенно значительно при подострой и хронической интоксикации стрептомицином [36, 51].

В концентрации 10—16 у/мл липоевая кислота тормозит рост туберкулезных микооактерий человеческого и бычьего типов, торможение же роста туберкулезных бацилл птичьего типа наблюдается под влиянием доз, превышающих 500 y /мл [52 65] При сочетании стрептомицина, изониазида, ПАСК, канамицина, сульфазоксазола с липоевой кислотой (50 у/мл) указанные препараты подавляют рост туберкулезных микобактерий в меньших концентрациях. Паолетти и Сорфентини (1958) считают, что наиболее чувствительными к липоевои кислоте являются штаммы, патогенные для организма (10—40 y/мл). Менее чувствительны сапрофитные штаммы (100— 500 у/мл). Нечувствительны к малым концентрациям липоевой кислоты культуры Salmonella typhi, Bacillus anthracis, Micrococcus pyogenes.

У собак экспериментальная коронарная недостаточность сопровождается уменьшением потребления миокардом пировиноградной, молочной, а-кетоглютаровой кислот, неорганического фосфора и отрицательным балансом К и Mg, введение липовой кислоты нормализует эти биохимические процессы на 7—28-й минуте [31]. Липоевая кислота повышает тонус кишечника морской свинки и усиливает функцию РЭС [33].

Липоевая кислота усиливает у сенсибилизированных лошадиной сывороткой морских свинок анафилактическую реакцию. С другой стороны, у людей внутрикожное введение 500 у ее подавляет местную реакцию на гистамин [11].

Липоевая кислота оказывает влияние на функцию половых желез и щитовидной железы у животных. Так, при введении морским свинкам липоевой кислоты в семенниках обнаружена стимуляция сперматогенеза, в яичниках — процесс лютеинизации, а в щитовидной железе — явные признаки гиперфункции [42]. У животных, отравленных ССЦ, под влиянием введения липоевой кислоты в печени клетки Купфера становились похожими на лимфомоноцитарные клетки (признак повышения питания и повышенной активности). В селезенке отмечается заметное размножение гистиоцитов и усиление их фагоцитарной функции. В поджелудочной железе увеличиваются и гиперемируются островки Лангерганса (явления повышенной активности). В над­почечниках клетки интерстициальной соединительной ткани увеличиваются и содержат больше хроматина [12]. Однако Моргано и соавт. (1957), вводя морским свинкам 1 мг кислоты в день в течение 10 дней, наблюдали гипотрофию коры надпочечников, особенно пучковой и сетчатой зон. В гипофизе заметных изменений не наблюдалось. В скелетных мышцах при интоксикации ССЦ липоевая кислота уменьшает процесс исчезновения гликогена и количества ДНК в ядрах и РНК в саркоплазме [57].

Первое сообщение о клиническом применении липоевой кислоты сделали Рауш и Коларуссо в 1955 г. на международном симпозиуме по тиоктовой кислоте. Авторы показали, что липоевая кислота эффективна при лечении ряда патологических со­стояний и в первую очередь при заболеваниях печени.

Применение липоевой кислоты при болезнях печени вначале обосновывалось нарушениями обмена пировиноградной кислоты и низким содержанием липоевой кислоты в крови больных гепатитами и циррозами [60, 10]. Ричель (1959), Дейч (1961), Вада (1961), Шрайбер (1961) и др. показали положительное влияние липое­вой кислоты на самочувствие больных с патологией печени; она способствовала и быстрому улучшению функционального состояния печени. Так, Бальсано и соавт. (1958) у 10 больных острым вирусным гепатитом наблюдали выраженное увеличение содержания протромбина в крови. М. Е. Семендяева, 3. С. Алекберова и О. А. Пономарева (1964) лечили липоевой кислотой 33 больных болезнью Боткина. Препарат назначался по 25 мг 3 раза в день от 6 до 18 дней. Оптимальным сроком применения авторы считают 14 дней. Кроме субъективного улучшения, ими констатированы благоприятные изменения билирубиновой, сулемовой и тимоловой проб, а также активности альдолазы, глютамино-пировиноградной трансаминазы и холинэстеразы.

Каллоне и Консоло (1957) лечили липоевой кислотой 7 больных атрофическим циррозом печени с асцитом и 12 больных сердечным циррозом, назначая препарат по 25 мг 2 раза в день в течение 8—10 дней. Ими отмечено, что липоевая кислота благоприятствовала увеличению содержания в крови общего белка и фракции альбуминов и уменьшению a-, ß- и y-фракции глобулинов. У лиц с тяжелыми расстройствами белкового обмена эффекта не наблюдалось.

Чрезвычайно интересными являются наблюдения по применению липоевой кислоты для лечения печеночной комы. Так, Рауш применил ее при прекоматозных состояниях и коме у 34 больных с заболеваниями печени. Липоевая кислота выводила большую часть больных из бессознательного состояния, а также нормализовала у них уровень пировиноградной и молочной кислот. Такой эффект достигался внутривенным введением 2—6 мг препарата. По мнению автора, такую терапию следует начинать как можно раньше. Ее необходимо проводить и для предупреждения острой желтой дистрофии печени при тяжелых формах гепатита. Эффект действия липоевой кислоты проявляется через 4—36 час. (латентный период). Если в течение 36 час. состояние больного не улучшается, лечение липоевой кислотой бесполезно. Более скромные результаты получены Кури и соавт. (1959). Из 5 больных с печеночной комой лишь у одного получен хороший эффект от введения липоевой кислоты, у другого эффект был преходящим, а у остальных его не было. Рот и Крюшо (1957), применяя липоевую кислоту для лечения 8 больных печеночной комой, не получили положительных результатов. Рауш считает, что липоевая кислота показана при лечении гепатогенных гастроэнтероколитов и энтерогенных гепатопатий.

Есть единичные сообщения о благоприятном влиянии липоевой кислоты на течение атеросклеротического процесса у людей [14]. Ито (1959) 104 больным с аритмиями на почве атеросклеротического кардиосклероза и гипертонической болезни с изменениями интервала ST и зубца Т вводил АТФ отдельно или совместно с ко- карбоксилазой и а-липоевой кислотой. Лечебный эффект наблюдался при длительном применении лишь комплекса этих препаратов. П. Е. Лукомский и П. М. Савенков (1963) лечили липоевой кислотой больных коронарным атеросклерозом. По их данным, липоевая кислота в дозе 75 мг в сутки в течение 20 дней приводила к снижению уровня холестерина в крови. Правда, эффект был незначительным, но вполне статистически достоверным. Рауш (1957) рекомендует применять липоевую кислоту при психических расстройствах на почве склероза мозговых сосудов.

Скироза и Пальяро (1957) 29 больным сахарным диабетом различной тяжести вводили с лечебной целью липоевую кислоту (30—75 мг в день), 16 из них одновременно с инсулином. При легкой гипергликемии она способна нормализовать уровень сахара, но в более тяжелых случаях нужно одновременное назначение липоевой кислоты и инсулина (в уменьшенной дозе). При диабетической коме и в состоянии предкомы липоевая кислота неэффективна. Наилучший эффект достигается при недостаточности печени. Действие липоевой кислоты исчезает через несколько дней после прекращения лечения. В работе Хираидзуми (1959) сообщается о понижении содержания липоевой-кислоты в сыворотке крови больных сахарным диабетом.

Имеются сообщения о благоприятном действии липоевой кислоты при декомпенсации сердечной деятельности [66], легочном сердце [16], различных заболеваниях почек [43], артрозах [39], невритах различной этиологии [53], шизофрении [6], болезни Коновалова-Вильсона [15], отеке мозга -[29, 44].

Исследуя у 209 больных различными кожными заболеваниями содержание липоевой кислоты, Такенохи и соавт. (1962) показали, что в 22% случаев суточное выведение ее понижено (<11 t), особенно часто это наблюдалось при контактном дерматите, лейкодерме и гнездной плешивости. Показано [64], что а-липоевая кис­лота увеличивает потребление O2 больной кожей.

Приведенные данные свидетельствуют о чрезвычайно широкой перспективе применения липоевой кислоты в качестве терапевтического средства в различных областях практической медицины.