Glycocorticoid therapy for chronic lymphadenosis

Abstract

According to Selye's observations in his classic descriptions of adaptation syndrome, normal lymphatic tissue atrophies under the influence of stress due to the increased release of hormones from the adrenal cortex.

Full Text

По наблюдениям Селье, изложенным в его классических описаниях синдрома адаптации, нормальная лимфатическая ткань атрофируется под воздействием стресса вследствие усиленного выделения гормонов коркового слоя надпочечника.

Основываясь на этих данных, Доухети и Уайт (1943) изучали действие кортико­стероидов на нормальную лимфатическую систему. По их данным, кортикостероиды влияют на обмен лимфоцитов, а также обладают прямым лимфоцитолитическим действием.

В 1944 г. Мёрфи и Струм наблюдали у экспериментальных крыс с лимфатиче­скими опухолями обратное развитие лимфом после лечения АКТГ.

Впервые терапия кортикостероидами у людей (4 больных с хроническим лимфаденозом) была проведена Писоном, Элилем, Раусоном, Добрине, Роудсом. Уже при первых попытках лечения авторы наблюдали характерные изменения, не опровергну­тые и в настоящее время, а именно: быстрое уменьшение лимфоцитов перифериче­ской крови вскоре после начала лечения, медленный подъем содержания гемогло­бина и ретикулоцитов, уменьшение селезенки и лимфоузлов.

Вскоре появились многочисленные сведения о благоприятных результатах лече­ния кортикостероидами и АКДГ злокачественных лимфом (Хилл с сотр., Джонис с сотр., Дюбуа-Ферье, Книбек с сотр., Форнер, Бархенал с сотр., Галтон с сотр.).

Несмотря на успешное применение гликокортикоидов при заболеваниях лимфа­тической системы, механизм терапевтического действия их оставался еще не выяснен­ным. Лишь в последнее время Фримон, Барел, Мале пришли к заключению, что кортикостероиды при злокачественных заболеваниях лимфатической системы вызы­вают общее глубокое действие. Применив кортикостероидную терапию у 20 пациентов с хроническим лимфаденозом и злокачественной лимфомой, резистентными к другим видам терапии, авторы наблюдали более чем у половины больных значительное клиническое улучшение, выразившееся прежде всего в увеличении содержания гемо­глобина даже при наличии неиммунологической Кумбс-негативной анемии.

По мере накопления фактов благоприятного действия кортикостероидов на мно­гие иммуногематологические заболевания Дамешк, Розенталь и другие пытались связать эффективность терапии при лимфаденозе с воздействием на иммунологиче­ские процессы, так как при лимфаденозе иммуногематологические осложнения часты и являются нередко существенным, определяющим фактором в течении болезни. Дамешк и Шварц даже высказали мысль, что иммунобиологические нарушения и лимфаденоз являются принципиально родственными процессами, что хронический лимфаденоз является иммунобиологическим нарушением или по крайней мере он вызывается подобными сдвигами. И. А. Кассирский (1962) приписывает кортикосте­роидной терапии при хронических лейкозах дезаллергизирующее действие (снятие температуры, аутоиммунного гемолиза и т. д.). При лимфолейкозе И. А. Кассирский наблюдал иногда резкое уменьшение лимфоузлов и снижение числа лейкоцитов, но чаще даже при длительном применении кортикостероиды особого влияния на кровь не оказывали.

За последние 3 года мы наблюдали в клинике 20 больных хроническим лимфа­денозом (13 мужчин и 7 женщин) в возрасте от 49 до 78 лет.

Диагноз ставился на основании данных клиники, исследования периферической крови, костного мозга и у части больных пунктата лимфоузлов. Все больные посту­пили в клинику, некоторые повторно, с развернутой клинической картиной лейкоза с давностью заболевания от 2 до 4 лет. У больных отмечалось увеличение в раз­личной „ степени лимфоузлов и селезенки. У 10 больных заболевание осложнилось анемией. Тромбоцитопения наблюдалась у 7 больных. Содержание лейкоцитов было увеличено (от 12 000 до 220 000). Отмечалось увеличение лимфоцитов до 80—92% и появление молодых форм — пролимфоцитов и лимфобластов. В мазках обнаружива­лись клетки 1 умпрехта — поткина. В пунктатах костного мозга отмечено значи­тельное увеличение, по сравнению с нормой, лимфоцитов (до 52%) и лимфобластов.

12 больных из 20 лечились преднизолоном в дозе от 10 до 40 мг в сутки. Мы не применяли больших доз преднизолона, рекомендуемых Бруннер, Кайзер, Марц (1963), за исключением одной больной Б., которая была под нашим наблюдением в течение 2 лет, повторно поступила в клинику в ноябре 1963 года в тяжелом состоянии (терминальном периоде) и вскоре умерла. Патологоанатомический диагноз: хрони­ческий лимфолейкоз с поражением костного мозга, селезенки, печени, почек, подже­лудочной железы, желудка и лимфоузлов тела. Истощение. Анемия. Сливная двусто­ронняя пневмония. Отек мозга. Фиброзно-очаговый туберкулез верхних отделов обоих легких. Облитерация плевральных полостей (асс. Гуревич).

Длительное лечение преднизолоном мы не сочетали с антибиотической защитой в течение всего периода лечения, продолжавшегося до 1 г. 11 месяцев. Антибиотики больные получали лишь в начале заболевания, учитывая, что у больных хрониче­ским лимфолейкозом понижена устойчивость к инфекциям. Мы считали, что длитель­ное применение антибиотиков может вызвать резистентность инфекции к антибио­тикам или привести к кандидомикозу.

По нашим наблюдениям, наиболее постоянным признаком улучшения, наблю­даемого у всех больных, леченных преднизолоном, было уменьшение лимфоузлов, причем в значительной степени. У больного Я., резистентного к другим видам тера­пии, под влиянием преднизолона резко уменьшились лимфоузлы брюшной полости, причинявшие больному много неприятных ощущений (вздутие живота, резкие боли, упорные запоры), и значительно уменьшились лимфоузлы других областей. У другого больного Я. при суточной дозе преднизолона в 30 мг лимфоузлы уменьшились до нормы. При переводе на более малые дозы (20 мг) они вновь увеличились, но не достигли той величины, которая наблюдалась до применения кортикостероидной терапии.

Приводим краткие выдержки из истории болезни.

Я., 52 лет, заболел в сентябре 1962 г., заметил увеличение лимфоузлов вначале подмышечных, затем шейных и паховых. В январе— феврале 1963 г. была высокая температура. Поступил 21/111-63 г. Температура нормальная Увеличены лимфоузлы от ореха до сливы в шейной, подмышечных и паховых областях. Давление на гру­дину болезненно. Селезенка выступает на 2 см из-под края реберной дуги, плотная. Печень не увеличена.

Гем. 15 г%, Э.—3 552 000, Л.— 110 000, п.—2%, с.—4%, м.—2%, л.—91%, про­лимфоцитов— 0,5%, лимфобластов — 0,5%. Ретикулоцитов — 2,3%. Миелограмма: гемоцитобластов — 0,5%, миелобластов — 2%, промиелоцитов — 2,5%, миелоцитов — 5%, метамиелоцитов — 4,5%, п.— 4%, с.— 3,5%, э. — 2,5%, базофилов — 0,5%, эритробластов — 0,5%, пронормобластов — 0,5%, нормобластов базофильных — 6%, нормобластов полихроматофильных и ортохромных—13,5%, лимфобластов — 3%, л.— 47,5%, ретикулярных клеток — 2%, мегакариоцитов — 2,5%. Лейко-эритроци­тарный индекс — 4/1.

25/III назначен преднизолон по 10—15—20—25 мг ежедневно в течение 10 дней, с 11-го дня по 30 мг. Через неделю лимфоузлы стали уменьшаться и через 28 дней уменьшились до нормы. За этот период больной получил 850 мг преднизолона. Лейко­цитоз после повышения в первые дни терапии со 172 000 снизился до 155 000. Абсолютное содержание лимфоцитов несколько увеличилось по сравнению с исход­ной цифрой (с 10 010 до 13 950), но исчезли в периферической крови молодые формы — пролимфоциты, лимфобласты.

26/ІV-63 г. выписан из клиники с рекомендацией принимать ежедневно по 20 мг преднизолона. После выписки из клиники больной настолько себя хорошо чувствовал, что работал. При исследовании через 5^1/2 месяцев после выписки Гем.— 14,4 а%, Э.—4 530 000, Л.— 101 000, п.— 1%, с.— 1,5%, м.— 2%, л —94%, пролимфоциты — 0,5%. Почти те же результаты получены и при исследовании крови 16/ІХ.

28/ХІ-63 г. Я. был госпитализирован. Самочувствие хорошее, температура нор­мальная. Лимфоузлы на шее, в подмышечных и паховых областях величиной с лесной орех. В глубине подреберья прощупывается плотная селезенка.

Гем.- 16 г%, Э.— 4980000,   Л.— 129000,  с.—4,5%, э.—1%, м.—1%,л.— 87,5%, пролимфоцитов — 4%, лимфобластов — 2%, тромбоцитов — 36%, О — 179280, ретикулоцитов — 3%.

Увеличена доза преднизолона до 40 мг. Через 28 дней выписан с хорошим само­чувствием для амбулаторного лечения. Рекомендован прием преднизолона 20 мг в день.

Кроме положительного действия кортикостероидной терапии на лимфоузлы, мы не можем не отметить у данного больного и другой факт, несомненно связанный с применяемой гликокортикоидной терапией, а именно: стабильность показателей содер­жания гемоглобина и эритроцитов до настоящего времени.

Наши наблюдения показали, что гликокортикоидная терапия даже при малых дозах предупреждает развитие анемии и тромбоцитопении у больных хроническим лимфаденозом; если же течение хронического лимфаденоза осложнялось анемией, лечение преднизолоном в течение длительного срока и при применении достаточной дозы на фоне трансфузии эритроцитной массы приводило к выраженному улучшению показателей состояния красной крови. Так, у 9 из 10 больных хроническим лимфа­денозом, протекавшим с анемией, мы наблюдали под влиянием терапии повышение содержания гемоглобина и эритроцитов до нормы или до близкого к норме. ‘

Так, у больного Б. при поступлении в клинику содержание гемоглобина равня­лось 2,6 г% и количество эритроцитов 1 410 000. Через 83 дня под влиянием приема преднизолона 20—25 мг в сутки (всего 960 мг) и переливания эритроцитной массы количество гемоглобина поднялось до 11 г% и число эритроцитов до 3 820 000. У него была и тромбоцитопения — 21 870.

Лишь у больной Б., которая поступила в клинику в терминальном состоянии и вскоре умерла, анемия сохранилась, но не достигла резкой степени: количество гемо­глобина не падало ниже 11 —10 г% и число эритроцитов меньше 3 570 000—3 450 000.

Резкую тромбоцитопению мы наблюдали только у 2 больных. У них количество тромбоцитов при поступлении равнялось 21870—38 790. При гликокортикоидной тера­пии содержание тромбоцитов поднялось до 118 000—125 000. У других наблюдаемых нами больных хроническим лимфаденозом, леченных кортикостероидами, содержание тромбоцитов не падало ниже 120 000 и через 10—20—30 дней лечения возвращалось к норме.

При назначении преднизолона мы наблюдали у всех больных, вне зависимости от исходного уровня, уже в первые дни лечения некоторый подъем содержания лейкоцитов и у одного из них (больного Я.) очень массивный лейкоцитоз. Количе­ство лейкоцитов повысилось от 22 000 до 187 000, в дальнейшем несколько уменьши­лось, но к исходной цифре не вернулось и держалось в пределах 139 000—157 000, несмотря на значительное улучшение общего состояния и уменьшение лимфоузлов.

У 11 из 12 число лейкоцитов постепенно вернулось к первоначальному уровню или снизилось.

Аналогичные результаты получали Бруннер, Казер, Марц. Следует отметить, что применение у 4 больных лечения дегранолом и у одного — рентгенотерапии быстро привело к значительному снижению в крови числа лейкоцитов и лимфоцитов.

Механизм терапевтического действия кортикостероидов еще неясен. Бруннер, Казер, Марц в последнем сообщении пишут, что кортикостероидная терапия при­водит к уменьшению лейкемической инфильтрации в лимфоузлах, печени и селе­зенке. Авторы считают, что в этом терапевтическое действие кортикостероидов не отличается от рентгенооблучения или терапии алкилирующими средствами, но имеет преимущество перед ними в том, что может применяться при явлениях недостаточ­ности костного мозга.

Комбинированное лечение преднизолоном и дегранолом быстро приводило к снижению числа лейкоцитов и лимфоцитов. При проведении терапии мы не наблю­дали «синдрома недостаточности антител», лежащего в основе восприимчивости к инфекциям.