About diagnosis and therapy of mmunohematological diseases

Full Text

Получив широкое развитие с 40-х годов, иммуногематология в настоящее время приобрела большое практическое значение в диагностике и терапии многих заболе­ваний крови и внутренних органов. Давнишний спор И. И. Мечникова и П. Эрлиха о возможности появления в организме аутоантител активных против собственных белков клеток и тканей решен в пользу И. И. Мечникова. Более того, теперь стало общепризнанным, что эти антитела часто являются аутоагрессивными, приводя к раз­рушению, повреждению или нарушению функции тех клеток и тканей, против которых они направлены. Заболевания, в патогенезе которых играет роль процесс аутоимму­низации, получили название аутоиммунных, аутоагрессивных или аутоаллергических. К ним относятся такие заболевания системы крови, как хроническая приобретенная гемолитическая анемия (идиопатическая и симптоматическая), некоторые виды идиопатических и симптоматических лейкопений и тромбоцитопенической пурпуры, аллергические (медикаментозные) цитопении, а также ряд заболеваний других органов (системная красная волчанка, болезнь Хашимото и другие).

Аутоиммунным заболеваниям свойствен ряд общих признаков. К таковым отно­сятся: увеличение количества сывороточных Г-глобулинов за счет появления анти­тел; плазморетикулярная реакция в костном мозге, селезенке и лимфатических узлах, обусловленная тем, что эти клетки являются одним из мест выработки иммун­ных глобулинов; снижение содержания комплемента сыворотки крови, который уча­ствует в реакции аутоантиген — аутоантитело. Кроме того, аутоагрессия обычно воз­никает под влиянием тех факторов, воздействию которых организм уже подвергался. Как правило, аутоиммунное заболевание возникает спустя некоторый период вре­мени после контакта с патогенными факторами, имеет склонность к хроническому течению и рецидивам. В пользу аутоиммунной природы страдания свидетельствуют также эффективность терапии средствами, угнетающими выработку антител (АКТГ, кортикостероидные гормоны).

Несомненно, все эти признаки или часть их наблюдаются не только при аутоим­мунных заболеваниях. Поэтому каждое конкретное заболевание может считаться аутоиммунным лишь в том случае, когда с достоверностью установлено наличие аутоантител против соответствующих клеток или тканей.

Несмотря на значительные успехи иммунопатологии, в настоящее время еще не изучены окончательно интимные механизмы образования аутоантигенов и аутоан­тител. По представлению большинства исследователей, процесс аутоиммунизации является следствием предварительного изменения антигенных свойств клеток и тка­ней. Предполагается, что в результате воздействия различных факторов внешней среды — биологических (бактерии, вирусы), химических (токсины, медикаменты) и физических (ионизирующая радиация, термические факторы и др.) в организме наступает изменение клеточных белков, которые становятся антигенными для собственного организма (превращаются в аутоантигены).

Вероятнее всего, здесь речь идет о химических изменениях, трансформации, денатурации белковых составных частей соответствующих клеток и тканей. Изме­ненные клетки или их белковые составные части приобретают свойство вызывать образование антител, которые в силу подобных химических структур будут направлены против родственных здоровых клеток организма. Этот процесс вовлече­ния неизмененных клеток происходит автоматически, в результате чего образование аутоантител быстро расширяется и прогрессирует.

Недостаточно изученным и не менее сложным является патогенез симптомати­ческих аутоиммунных цитопений, иногда развивающихся на фоне другого заболевания (лейкозы, лимфогрануломатоз, миеломная болезнь и др.). Считается, что при симпто­матических аутоиммунных осложнениях первичные изменения больше касаются бел­ков плазмы крови, которые приобретают аутоантигенные свойства. При этом клетки крови в аутоиммунный процесс вовлекаются вторично.

Однако, если учесть, что влиянию перечисленных выше факторов внешней среды подвергается большое количество людей, а аутоагрессия возникает лишь у немногих, то становится ясным, что наряду с вредным воздействием внешних факторов боль­шую роль в развитии аутоагрессии, несомненно, играет состояние реактивности организма, регулируемой центральной нервной системой.

Имеется также ряд данных, заставляющих предполагать, что в возникновении аутоиммунизации определенную роль играет расстройство функций желез внутрен­ней секреции; в частности системы гипофиз — кора надпочечников. Об этом свиде­тельствует эффективность терапии АКТГ и кортикостероидами при аутоиммунных заболеваниях и угнетающее влияние этих гормонов на лимфоретикулярную систему, которой придается большое значение в выработке иммуногенных глобулинов. Имеют­ся и прямые исследования, указывающие на выраженную функциональную недо­статочность надпочечников при аутоиммунных заболеваниях. Так, Ламаш с соавто­рами (1959) установили это у 16 больных приобретенной гемолитической анемией.

Мы располагаем (Д. Я. Шурыгин и В. П. Дыгин) результатами изучения функ­ции эндокринных органов у 41 больного идиопатическими и симптоматическими аутоиммунными цитопениями. При этом установлено, что при названных заболева­ниях наблюдаются выраженные изменения функционального состояния органов внутренней секреции. Наибольшие изменения обнаруживаются в системе гипофиз — кора надпочечников и выражаются в нарушении процессов биосинтеза кортикостерои­дов с последующим угнетением как глюкокортикоидной, так и минералкортикоидной активности надпочечников. Функциональная недостаточность надпочечников особен­но резко проявлялась в период цитопенических кризов, а в ряде случаев предше­ствовала им.

Как уже упоминалось, диагностика аутоиммунных заболеваний, в том числе и аутоиммунных цитопений, основывается на выявлении соответствующих аутоантител. Иммуногематэлогия в настоящее время располагает большим количеством методов изучения антиэригроцитарных, антилейкоцитарных и антитромбоцитарных антител. Однако многие из этих методов громоздки и несовершенны. Кроме того, отсутствие стабильных и стандартных антиглобулиновых сывороток, однообразия методик опре­деления одного и того же вида антител, применяемых разными авторами, приводит к тому, что результаты, полученные различными исследователями при одних b тех же заболеваниях, значительно отличаются друг от друга. В связи с этим можно упомянуть высказывание одного из крупных французских иммуногематологов Ж. Доссе: «Иммуногематология — наука молодая; ее методы исследования пока ограничены, цели — ясны и возможности необъятны» (12).

Известно, что при повторных переливаниях крови возможно появление антител по механизму изоиммунизации против тех форменных элементов крови донора, антигенная структура которых оказывается несовместимой с иммунной системой реципиента. Изоиммунные антитела, будучи направленными против отсутствующих у реципиента клеточных антигенов донора, не имеют никакого значения в развитии цитопении. Исключение составляют случаи изоиммунизации матери плодом (гемоли­тическая болезнь, тромбоцитопеническая пурпура и лейкопения новорожденных). Считается, что изоантитела играют большую роль в появлении посттрансфузионных осложнений. Отличить аутоантитела, особенно антилейкоцитарные и антитромбоцитар­ные, от изоантител довольно трудно.

При изучении антиэритроцитарных антител для исключения резус-сенсибилизации, помимо определения резус-фактора у донора и реципиента, в непрямом тесте Кумбса используются как резус-положительные, так и резус-отрицательные эритро­циты. Кроме того, учитываются анамнестические данные о переливании крови в прошлом. Для исключения изосенсибилизации к другим эритроцитарным антигенам (MN, Р и др.) в реакции Кумбса применяются эритроциты с соответствующими анти­генными свойствами.

В оценке природы обнаруженных антилейкоцитарных антител руководствуются такими показателями, как появление антител до или после повторных переливаний крови, наличие или отсутствие лейкопении до первого переливания крови, влияние имеющихся антител на количество лейкоцитов, влияние гормонотерапии и перелива­ний крови на течение цитопении и количество антител.

Антитела, обнаруживаемые до первого переливания крови, относятся к аутоан­тителам. Если до проведения первого иммуногематологического исследования боль­ные получали повторные переливания крови, но лейкопения была и раньше, то наличие антител сопровождается выраженной цитопенией. Под влиянием АКТГ или стероидных гормонов отмечается увеличение количества лейкоцитов с одновременным уменьшением титра антилейкоцитарных антител, а переливания крови или лейкоци­тарной массы оказываются неэффективными. Несмотря на отсутствие прямых дока­зательств, обнаруживаемые антитела возможно также отнести к аутоантителам. В иных случаях антитела следует считать изоиммунными. Такими же принципами руководствуются при оценке природы антитромбоцитарных антител.

Методы изучения антител, направленных против клеток крови, зависят от их вида и характера.

В краткой статье мы не можем останавливаться на описании методик изучения отдельных антиклеточных антител. Тем более, что подробное их изложение имеется в целом ряде специальных руководств (Ж. Доссе, 1959; В. А. Алмазов и С. И. Ря­бов, 1963; Мишер и Форлендер, 1963; В. П. Дыгин, 1964; и другие).

В настоящее время установлено, что в основе хронической приобретенной гемо­литической анемии, в отличие от врожденной формы этого заболевания, лежит появление в организме антиэритроцитарных аутоантител. Аутоиммунными являются и большинство гемолитических анемий, развивающихся при системных заболеваниях крови (лейкозы, лимфогрануломатоз). При этом наиболее часто аутоиммунная гемо­литическая анемия встречается при поражении лимфоретикулярной системы (хро­нический лимфолейкоз, лимфогрануломатоз, лимфосаркома и др.). Последнее объясняется тем, что лимфоретикулярная система имеет прямое отношение к выра­ботке в организме антител, в том числе и аутоиммунных (Бурман, Додд и Лутти, 1946; Геннеман, 1957; Доссе, 1959; М. С. Дульцин и Ю. И. Лорие, 1960; и многие другие).

Антилейкоцитарные аутоантитела обнаружены при медикаментозных агрануло­цитозах, идиопатических лейкопениях. В ряде случаев аутоиммунными являются лейкопении при лейкозах, лимфогранулематозе, лучевой болезни и других заболева­ниях (Мешлин и Вагнер, 1952; Мешлин, 1955; Нинни, 1956; Доссе, 1959; А. А. Баг- дасаров с соавторами, 1958; А. С. Зверкова, 1957; Т. С. Истаманова и В. А. Алма­зов, 1961; и многие другие).

Появлением в организме антитромбоцитарных антител обусловлено развитие некоторых форм идиопатической и симптоматической тромбоцитопенической пурпуры (Доссе, 1959; Туллис, 1953; А Анастасов, 1958; и другие).

Описаны и комбинированные аутоиммунные заболевания, такие, как синдром Ивенса, синдром Машковица, аутоиммунные панцитопении, и другие.

Как часто встречаются нарушения аутоиммунного порядка и имеют ли они практическое значение? Мы располагаем результатами иммуногематологического исследования 693 больных различными заболеваниями системы крови (хронический лимфолейкоз— 112, хронический миелоз — 118, острый лейкоз — 82, лимфогрануло­матоз— 121, миеломная болезнь — 33, инфекционный мононуклеоз—12, полиците­мия—39, хроническая приобретенная гемолитическая анемия—16, пароксизмальная холодовая гемоглобинурия—1, врожденная гемолитическая анемия — 6, апласти­ческая и гипопластическая анемия—26, В ^-дефицитная анемия—15, железодефицитная анемия — 48, болезнь Маркиафава-Микели — 8, идиопатический агранулоци­тоз и лейкопения— 18, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура — 24, гемор­рагический капилляротоксикоз — 14).

Изучались холодовые агглютинины, холодовые и тепловые кислотные гемоли­зины, неполные тепловые антпэритроцитарные антитела 3 порядка, лейкоагглютини­ны, лейколизины, тромбоагглютинины и тромболизины. Определение антиклеточных антител проводилось по общепринятым методикам. Для выявления зависимости изме­нения белковых фракций сыворотки крови от наличия аутоиммунных антител при­менялся электрофорез белков на бумаге.

В группе больных лейкозами, лимфогрануломатозом, миеломной болезнью и ин­фекционным мононуклеозом (480 больных) у 303 наблюдалась выраженная анемия, которая у 54 больных имела гемолитический характер. Антиэритроцитарные антите­ла методом Кумбса обнаружены у 31 больного (12 — хронический лимфолейкоз, 6 — хронический миелоз, 4 — острый лейкоз, 8 — лимфогрануломатоз и 1—миелом­ная болезнь), что составляет 6,5%. Частота аутоиммунной гемолитической анемии при отдельных системных заболеваниях крови была следующей: хронический лимфо­лейкоз— 10.8%, лимфогрануломатоз — 6,6%, хронический миелоз — 5,1%, острый лейкоз — 4,8%, миеломная болезнь — 3,0%. У больных инфекционным мононуклео­зом антиэритроцитарные аутоантитела обнаружены не были.

Аутоиммунная симптоматическая анемия, развиваясь на фоне основного забо­левания, часто доминировала в клинической картине болезни, отягощая ее течение, и требовала специальных терапевтических мероприятий. Выявление данной формы анемии при системных заболеваниях крови очень важно, так как своевременное назначение соответствующей терапии в большинстве случаев дает хорошие резуль­таты.

Среди 120 больных различными формами анемии антиэритроцитарные аутоанти­тела были обнаружены у всех 16 больных хронической приобретенной гемолитиче­ской анемией, у одной с пароксизмальной холодовой гемоглобинурией и у 4 (из 26)—с апластической анемией. Изучение антиэритроцитарных антител у 6 больных врожденной гемолитической анемией, у 15 — В|2-дефицитной анемией, у 48 — желе­зодефицитной анемией и 8—болезнью Маркиафава-Микели дало отрицательные результаты. Эти данные подтверждают представление об аутоиммунном генезе хро­нической приобретенной гемолитической анемии и пароксизмальной холодовой гемо­глобинурии.

Учитывая весьма сходную клиническую картину врожденной и приобретенной гемолитической анемии, можно думать, что одним из наиболее надежных методов дифференциальной диагностики между ними является иммуногематологическое ис­следование. Несмотря на то, что болезнь Маркиафава-Микели относится к группе приобретенных гемолитических анемий, в ее происхождении аутоиммунизация к эритроцитам, по-видимому, роли не играет.

Анемия представляет одно из наиболее частых проявлений ожоговой болезни. По данным Л. М. Клячкина (1962), она встречается у 60% больных тяжелыми ожогами. Известно, что одной из причин анемии у обожженных является усиленный гемолиз эритроцитов. Изучение (совместно с Л. М. Клячкиным) антиэритроцитарных аутоантител методом прямого теста Кумбса у 146 больных с глубокими ожогами на площади от 5 до 40% поверхности тела позволило выявить их у 21 больного (14,3%). У всех этих больных анемия была гемолитической, имела прогрессирую­щий характер, не поддавалась лечению повторными переливаниями крови. Положи­тельный терапевтический эффект был получен лишь в результате применения кор­тикостероидных гормонов.

Изучение антилейкоцитарных антител показало, что возникновение лейкопений и нейтропений, отмеченных при различных формах лейкозов, лимфогрануломатозе, миеломной болезни и инфекционном мононуклеозе также может быть следствием развития аутоиммунизации к лейкоцитам; нами она была выявлена у 3% больных. Частота выявленной аутоиммунизации к лейкоцитам при отдельных заболеваниях в этой группе больных была следующей: острый лейкоз — 5%, лимфогрануломатоз — 3,3%, миеломная болезнь — 3%, хронический миелоз и лимфолейкоз—1,7%, инфек­ционный мононуклеоз — у одного из 12 обследованных. Лейкоагглютинины были выявлены также у 5 из 26 больных апластической и гипопластической анемией. Чаще (у 5 из 18 обследованных) антилейкоцитарные аутоантитела обнаруживаются при идиопатическом агранулоцитозе. Эти данные подтверждают представление о том, что лейкопения и нейтропения при этом заболевании могут иметь аутоиммунный генез. Косвенным доказательством того, что в происхождении заболевания домини­ровало разрушение лейкоцитов на периферии, может служить отсутствие выражен­ной гипоплазии миелоидного ряда костного мозга и задержки созревания грануло­цитов у этих больных.

Следует подчеркнуть, что аутоиммунные формы агранулоцитоза плохо подда­вались лечению лейкостимуляторами и переливаниями лейкоцитарной массы и только назначение гормонотерапии (у одного больного в сочетании со спленэктомией) поз­волило добиться клинико-гематологической ремиссии.

Иммуногематологические исследования при различных тромбоцитопениях пока­зали возможность их возникновения у некоторых больных в результате появления 38 «антитромбоцитарных аутоантител. Так, аутоиммунная симптоматическая тромбоци­топения наблюдалась нами при острых лейкозах — у 3 из 82, при хроническом лим- фолейкозе — у 5 из 112, при хроническом миелолейкозе — у 3 из 118, при лимфогра­нулематозе— у 1 из 121, при миеломной болезни — у 1 из 33, при апластической анемии — у 3 из 26 больных.

Среди больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой нам удалось лишь у 4 (из 24) больных обнаружить антитромбоцитарные аутоантитела. У 3 больных заболевание имело хроническое и у одного — острое течение. Терапия обычными средствами у этих больных не оказывала заметного влияния на количест­во тромбоцитов. Хороший лечебный результат был получен у двух больных после -спленэктомии, у 1 — после спленэктомии в сочетании с кортикостероидами. У одной больной хронической аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой удалось добиться клинико-гематологической ремиссии терапией преднизоном.

Среди 39 больных полицитемией никаких видов антиклеточных антител обнару­жено не было.

При изучении белковых фракций сыворотки крови методом электрофореза (совместно с А. Ф. Мурчаковой) установлено, что появление в организме аутоим­мунных антител, направленных против эритроцитов, лейкоцитов или тромбоцитэв, закономерно сопровождалось увеличением количества Г-глобулинов. При наличии антилейкоцитарных аутоантител, кроме того, у большинства больных отмечено также заметное увеличение и количества β-глобулинов.

В настоящее время иммуногематология вступила в новую фазу своего развития и переросла в иммунопатологию. Уже не подлежит сомнению, что при целом ряде заболеваний внутренних органов (ревматизм, хронический ревматоидный полиарт­рит, геморрагический васкулит, узелковый периартериит, острый и хронический гепатиты, цирроз печени, язвенный колит, острый диффузный нефрит и др.) в орга­низме появляются антитела, направленные против собственных клеток и тканей, имеющих большое значение в развитии патологического процесса. Однако, учиты­вая, что статья посвящена аутоиммунным болезням системы крови, мы не будем останавливаться на этих вопросах.

В качестве средств лечения аутоиммунных цитопений в настоящее время наи­более широкое применение нашли гормональные препараты (АКТГ, кортизон, преднизон, преднизолон и пр.). Терапевтический эффект этих гормонов, по-видимому, связан с их тормозящим влиянием на выработку антител (в том числе и аутоанти­тел) в организме, а также на процесс связывания антител с антигеном.

Наблюдения показывают, что гормонотерапию целесообразно начинать в воз­можно ранние сроки после установления аутоиммунной природы заболевания, наз­начая в первые дни по 100—200 мг кортизона или 30—60 мг преднизона (преднизо­лона), или 100—150 ед. АКТГ. В последующем, по мере улучшения общего состояния больного и показателей крови, доза препарата постепенно уменьшается (50—100 мг кортизона, 10—15 мг преднизона или преднизолона, 30—50 ед. АКТГ). При наступле­нии клинико-гематологической ремиссии, но при сохранении аутоантител продолжа­ется прием поддерживающих доз препарата. Гормонотерапия аутоиммунных цито­пений должна быть длительной.

В настоящее время накопилось большое количество наблюдений, свидетельствую­щих об эффективности спленэктомии при аутоиммунных идиопатических цитопениях. Это объясняется тем, что селезенка является не только одним из мест выработки аутоантител в организме, но и местом гибели пораженных антителами клеток крови. Эффективность спленэктомии во многом зависит от правильного выявления показа­ний к операции. Считается, что ее следует производить лишь в случае отсутствия положительных результатов от настойчивой гормонотерапии.

Наши наблюдения, как и данные других авторов (Байкерт, 1957; Доссе, 1959; и многие другие), показывают, что при наличии антиклеточных аутоантител борьба с нарастающей цитэпенией одними переливаниями крови или ее компонентов, а также средствами, стимулирующими костномозговое кроветворение (препараты железа, витамин В12 пентоксид, тезан и др.), без комбинации с гормонотерапией малоэффек­тивна.

Таким образом, следует признать, что лечение аутоиммунных цитопений должно быть комплексным, включающим в себя гормонотерапию достаточно большими до­зами препаратов и переливание крови (или ее компонентов). При отсутствии эффекта от длительной консервативной терапии у больных идиопатическими фор­мами аутоиммунной гемолитической анемии, агранулоцитоза и тромбоцитопениче­ской пурпуры показана спленэктомия с последующим, в случае необходимости, продолжением лечения кортикостероидами.

About the authors

V. A. Beyer

Clinic of Faculty Therapy of the Military Medical Order of Lenin of the Academy. S. M. Kirov

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com

professor

Russian Federation, Leningrad

V. P. Dygin

Clinic of Faculty Therapy of the Military Medical Order of Lenin of the Academy. S. M. Kirov

Email: info@eco-vector.com

cand. med. sciences

Russian Federation, Leningrad

References

Supplementary files