Microsatellite instability in precancerous changes in the gastric mucosa

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Микросателлиты представляют собой тандемно повторяющиеся полиморфные геномные последовательности из 1–6 нуклеотидов. Длина таких последовательностей варьирует и включает от 16 до 65 повторов [1–3]. Каждый микросателлит состоит из двух частей: центральной и периферической. Его специфичность связана в основном с изменением количества повторов в центральной части [4, 5].

Геном эукариот содержит множество микросателлитов, которые распределены хаотично, однако значительно чаще они встречаются в интронах вблизи концов хромосом, нежели в экзонах [6, 7]. Это обусловливает их возможную роль в организации хроматина, регуляции клеточного цикла, рекомбинации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), транскрипции, трансляции и экспрессии генов [7–10]. Широкое распространение в геноме делает микросателлиты удобными молекулярно-биологическими маркёрами, что объясняет высокий интерес исследователей к ним.

Основным механизмом формирования микросателлитов считают несоответствие между основной и комплементарной нитями ДНК, которое приводит к «проскальзыванию» комплементарной нити в процессе репликации и добавлению или исчезновению одного или нескольких тандемных повторов [6, 11]. При этом обилие повторов, характерное для микросателлитов, делает их уязвимыми к ошибкам во время репликации. Устранение таких ошибок обеспечивается системой репарации ошибочно спаренных нуклеотидов (MMR — от англ. mismatch repair).

Работа системы MMR у человека обеспечена 8 генами: MSH2 (mutS homologue 2), MSH3 (mutS homologue 3), MSH5 (mutS homologue 5), MSH6 (mutS homologue 6), MLH1 (mutL homologue 1), PMS1/MLH2 (postmeiotic segregation increased 1/mutL homologue 2), MLH3 (mutL homologue 3), PMS2/MLH4 (postmeiotic segregation increased 2/mutL homologue 4) [12, 13]. Кодируемые ими белки формируют гетеродимеры, способные распознавать дефекты репликации и восстанавливать неправильно спаренные основания [3, 14].

Наибольший вклад в работу системы MMR вносят четыре гена: MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2, кодирующие одноименные белки, существующие в виде гетеродимеров MLH1-PMS2 и MSH2-MSH6. MSH2-MSH6 выявляет ошибки, MLH1-PMS2 разрывает ДНК в местах несоответствия, чтобы начать репарацию [5, 14].

Дефект системы MMR приводит к накоплению в микросателлитах мутаций, что ведёт к состоянию генетической нестабильности — гипермутабельности, или микросателлитной нестабильности (MSI — от англ. microsatellite instability) [15, 16]. Наиболее часто нарушение функционирования одного или нескольких генов системы MMR из-за спорадических или наследственных мутаций, приводящее к дефициту MMR (dMMR), происходит в опухолях [2, 7, 17, 18].

В соответствии с рекомендациями рабочей группы по трансляционным исследованиям и прецизионной медицине Европейского общества медицинской онкологии такие опухоли обозначают как MMR-дефицитные, или микросателлит-нестабильные (dMMR/MSI) [16]. Опухоли с MSI характеризуются высокой мутационной нагрузкой за счёт тысяч мутаций в микро­сателлитных повторах [2, 16–18].

В противовес им опухоли, не имеющие MSI, носят название MMR-профицитных, или микро­сателлит-стабильных (pMMR/MSS). Определение статуса MSI в опухоли имеет значение в аспекте тактики лечения пациентов: обилие мутаций в dMMR/MSI опухолях сопровождается увеличением количества опухоль-ассоциированных лимфоцитов, что даёт возможность применения для терапии ингибиторов контрольных точек клеточного цикла, таких как анти-PD-L1 [15].

Подходы к оценке MSI в значительной степени варьируют в зависимости от использованного метода детекции, времени и места выполнения исследования. В течение многих лет превалирующим подходом было определение не только наличия или отсутствия MSI, но и ранжирование её уровня:

– как MSI-L (низкий уровень MSI) расценивали отсутствие экспрессии 1 белка системы MMR, выявленное иммуногистохимическим методом, или обнаружение 1 нестабильного локуса методом полимеразной цепной реакции (ПЦР);

– как MSI-H (высокий уровень MSI) — отсутствие экспрессии ≥2 белков, выявленное иммуногистохимическим методом, или детекцию 2 и более нестабильных локусов методом ПЦР [1, 7].

Тем не менее, в связи с ограниченным прикладным значением ранжирования MSI, с 2019 г. в рекомендациях Европейского общества медицинской онкологии предложено отказаться от него в пользу бинарной оценки MSI [16]. Таким образом, pMMR/MSS считают опухоли с сохранной экспрессией генов системы MMR или отсутствием экспрессии 1 белка по данным иммуногистохимического исследования, или наличием 1 нестабильного локуса по данным ПЦР. Как dMMR/MSI расценивают опухоли с дефицитом экспрессии 2 и более белков системы MMR или наличием 2 и более нестабильных локусов. Случаи, в которых интерпретация результатов иммуногистохимической реакции затруднена, требуют дополнительного проведения ПЦР [16].

Следует отметить, что интерпретация одного и того же случая иммуногистохимическим методом и с помощью ПЦР может различаться, что связано с гетерогенностью иммуногистохимического окрашивания в пределах одной опухоли, вероятностью ложноположительных реакций вследствие дефектов преаналитического этапа иммуногистохимических исследований, миссенс-мутациями в MLH1 или MSH6 генах, приводящими к наличию транслируемых белков с нормальной аффинностью к антителам, но не функционирующих, и трудностью интерпретации экспрессии MSH6, связанной с очаговой потерей экспрессии и слабым окрашиванием в опухолевых клетках. В этой связи для определения MSI-статуса предпочтительно использование метода ПЦР, обладающего высокой чувствительностью и специфичностью, а также лучшей воспроизводимостью результатов [16].

СТАТУС МИКРОСАТЕЛЛИТНОЙ НЕСТАБИЛЬНОСТИ ПРИ РАКЕ ЖЕЛУДКА

В последние десятилетия MSI была обнаружена в ряде опухолей. В частности, Всемирной организацией здравоохранения были выделены микросателлит-нестабильные варианты рака толстой кишки, эндометрия, желудка [19, 20]. Все молекулярные классификации рака желудка, существующие в настоящее время, включают вариант, ассоциированный с MSI. В частности, он фигурирует в классификации исследовательской группы «Атлас генома рака» наряду с вирус Эпштейна–Барр-позитивным раком, раком желудка со стабильным геномом и раком желудка с хромосомной нестабильностью, а также в классификации Азиатской группы по изучению рака наряду с MSS-раком желудка с эпителиально-мезенхимальным переходом, MSS-раком желудка с сохранной активностью TP53 (MSS/ TP53+) и MSS-раком желудка с утратой активности TP53 (MSS/TP53–) [19, 21, 22].

Литературные данные о распространённости рака желудка с MSI варьируют от 8 до 25% в зависимости от исследуемой когорты пациентов и методов детекции MSI [19, 21]. Так, наиболее часто MSI определяется в отсутствие метастатического поражения лимфатических узлов (~20% случаев), тогда как при наличии метастазов её обнаруживают менее чем в 5% наблюдений [22].

Рак желудка с MSI ассоциирован с пожилым возрастом (≥65 лет), женским полом, локализацией опухоли в средней или нижней трети тела желудка, типом 1 или 2 по Borrmann, редким поражением лимфатических узлов и меньшей склонностью к прорастанию серозной оболочки желудка [23–25]. Кроме того, рак желудка с MSI чаще диагностируют на ранних стадиях заболевания (стадия I или II) [23, 26].

Наличие MSI не имеет достоверных фенотипических проявлений, хотя некоторые исследователи сообщают, что наиболее часто MSI-позитивные опухоли фенотипически соответствуют муцинозной аденокарциноме, имеют выраженную инфильтрацию стромы лимфоцитами и, кроме того, характеризуются наличием выраженного полиморфизма клеток и экспрессией в них муцина 6 [27, 28].

В метаанализе 34 исследований, изучающих связь между статусом MSI и гистологическим типом опухоли по классификации Lauren, MSI была обнаружена в 10,7% наблюдений рака желудка кишечного типа, 0,9% — смешанного типа, 2,9% — диффузного типа [23]. Ассоциация MSI со спорадическими и наследственными формами рака желудка также неустойчива: её выявляют как при наследственных синдромах, таких как синдром Линча, так и при спорадической форме опухолей [29–31]. Вместе с тем, наличие MSI при раке желудка, как и при раке толстой кишки, служит благоприятным прогностическим маркёром и потенциальной точкой приложения таргетной терапии [32–34].

Таким образом, феномен MSI в раке желудка относительно изучен, хотя и требует дополнительных исследований.

СТАТУС МИКРОСАТЕЛЛИТНОЙ НЕСТАБИЛЬНОСТИ ПРИ РАННИХ И ВЫРАЖЕННЫХ ПРЕДРАКОВЫХ ­ИЗМЕНЕНИЯХ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА

Однако формирование MSI, вероятно, может происходить не на этапе состоявшейся опухоли, а на ранних этапах канцерогенеза. В отношении рака желудка такими этапами выступают ранние и выраженные предраковые изменения и поражения, включённые в каскад Пелайо Корреа: кишечная метаплазия, атрофия и дисплазия (интраэпителиальная неоплазия) слизистой оболочки желудка [35].

Несмотря на то обстоятельство, что изучение MSI в предраковых изменениях могло бы стать отправной точкой для персонифицированного скрининга и формирования групп риска развития рака желудка, работы, посвящённые данному феномену на разных этапах канцерогенеза, малочисленны. Для их отбора был сформирован специальный поисковый запрос по базе данных PubMed, направленный на изучение ядерной MSI в предраковых изменениях слизистой оболочки желудка и раке желудка: ((«microsatellite instability» [tiab] OR «MSI» [tiab]) OR («Microsatellite instability» [tiab] OR «MSI-H» [tiab] OR «MSI-L» [tiab]) OR «dMMR» [tiab]) AND («stomach cancer» [tiab] OR «gastric cancer» [tiab] OR «gastric adenocarcinoma» [tiab]) AND ((«gastric» [tiab] OR «sto­mach» [tiab]) AND («precancerous lesions» [tiab] OR «pre-cancerous lesions» [tiab] OR «dysplasia» [tiab] OR «intraepithelial neoplasia» [tiab] OR «intestinal metaplasia»)) AND (English [Filter] NOT review* [Publication Type]) за период с 1997 по 2023 г.

Поиск дал 39 результатов, из которых релевантными оказались 11. Из обзора были исключены статьи, предметом которых была MSI в культурах клеток и/или органоидах, митохондриальная MSI, обзорные статьи и статьи, не содержащие оригинальных исследований или иллюстрирующие единичный клинический случай.

Сводная характеристика исследований, включённых в систематический обзор, приведена в табл. 1.

 

Таблица 1. Сводная характеристика исследований, включённых в систематический обзор

Публикация	Метод ­детекции MSI	Группа	Количество случаев, n	MSS, n (%)	MSI-L, n (%)	MSI-H, n (%)
Hamamoto T. et al. (1997)	ПЦР*	Кишечная метаплазия: – полная – неполная	15 9 6	11 (73,3%) 9 (100%) 2 (33,4%)	4 (26,7%) 0 4 (66,6%)	0 0 0
		Рак желудка	15	8 (53,3%)	5 (33,3%)	2 (13,3%)
Fang D.C. et al. (1999)	ПЦР	Кишечная метаплазия	15	12 (80%)	3 (20%)	0
		Рак желудка	53	36 (67,4%)	10 (18,9%)	7 (13,7%)
Kobayashi K. et al. (2000)	ПЦР	Кишечная метаплазия	33	22 (67%)	11 (33%)	0
		Рак желудка	33	11 (33%)	19 (58%)	3 (9%)
Leung W.K. et al. (2000)	ПЦР	Нормальная слизистая оболочка	7	7 (100%)	0	0
		Кишечная метаплазия (у пациентов без рака желудка)	45	25 (55,6%)	17 (37,8%)	3 (6,7%)
		Кишечная метаплазия (у пациентов с раком желудка)	30	14 (46,7%)	12 (40%)	4 (13,3%)
		Рак желудка	30	7 (23,3%)	15 (50%)	8 (26,7%)
Garay J. et al. (2004)	ПЦР	Кишечная метаплазия (полная)	31	30 (96,8%)	1 (3,2%)
		Кишечная метаплазия (­неполная)	27	26 (96,3%)	1 (3,7%)
Li J.H. et al. (2005)	ПЦР	Нормальная слизистая оболочка	33	33 (100%)	0	0
		Хронический гастрит	45	45 (100%)	0	0
		Кишечная метаплазия	30	27 (90%)	2 (6,7%)	1 (3,3%)
		Рак желудка	46	31 (67,4%)	3 (6,5%)	12 (26,1%)
Liu P. et al. (2005)	ПЦР	Кишечная метаплазия	51	42 (82,4%)	8 (15,6%)	1 (2%)
		Дисплазия	41	30 (73,2%)	8 (19,5%)	3 (7,3%)
		Рак желудка	36	15 (41,7%)	14 (38,9%)	7 (19,4%)
Zaky A.H. et al. (2008)	ПЦР	Кишечная метаплазия (у пациентов без рака желудка)	39	34 (87,2%)	5 (12,8%)
		Кишечная метаплазия (у пациентов с раком желудка)	83	62 (74,7%)	21 (25,3%)
		Рак желудка	83	52 (62,7%)	31 (37,3%)
Sugai T. et al. (2010)	ПЦР (в изолированных железах и группах желёз)	Неметаплазированная (неизменённая) слизистая оболочка за пределами опухоли	10	10 (100%)	0 (0%)
		Кишечная метаплазия	20	20 (100%)	0 (0%)
		Рак желудка	20	5 (25%)	15** (75%)
Li B. et al. (2015)	ПЦР	Дисплазия	32	22 (68,7%)	8 (25%)	2 (6,3%)
		Рак желудка	65	22 (33,9%)	30 (46,2%)	13 (20%)
Li B. et al. (2015)	ПЦР	Нормальная слизистая оболочка желудка	50	50 (100%)	0	0
		Кишечная метаплазия	29	23 (79,3%)	2 (6,9%)	4 (13,8%)
		Дисплазия	49	38 (77,6%)	4 (8,2%)	7 (14,2%)
		Рак желудка	73	38 (52,1%)	12 (16,4%)	23 (31,5%)

Примечание: *ПЦР — полимеразная цепная реакция; **случаи с выраженными генетическими изменениями (аллельным дисбалансом или MSI); MSI (от англ. microsatellite instability) — микросателлитная нестабильность; MSS (от англ. microsatellite stability) — микросателлитная стабильность; MSI-L — низкий уровень MSI; MSI-H — высокий уровень MSI.

 

В работе T. Hamamoto и соавт. (1997) MSI оценивали в операционном материале 15 пациентов, которым была проведена гастрэктомия по поводу рака желудка кишечного типа (аденокарциномы). В качестве материалов исследования использовали фрагменты ткани опухоли и участки кишечной метаплазии за пределами опухолевого роста. Мутации в одном или нескольких локусах отметили в 7 из 15 образцов опухолевой ткани (46,7%) и в 4 из 15 образцов участков кишечной метаплазии (26,7%). При этом все случаи MSI зарегистрировали в участках неполной кишечной метаплазии, прилежащих к опухоли. В 1 наблюдении в опухоли и зоне кишечной метаплазии мутации были идентичны, что авторы интерпретировали как доказательство развития рака в зоне предсуществующих метапластических изменений. Следует отметить, что большинство случаев (13 из 15) соответствовало раннему раку желудка. Интересно, что часто (6 из 15 случаев рака желудка) альтерация обнаружена в локусе D1S191 на длинном плече хромосомы 1, что указывает на возможную роль этого локуса в дебюте канцерогенеза [36].

В исследование D.C. Fang и соавт. (1999) были включены 53 пациента с раком желудка [39 мужчин, 14 женщин; средний возраст на момент постановки диагноза 53 года (от 28 до 74 лет); 24 случая соответствовало раку кишечного типа, 27 — раку диффузного типа по классификации Lauren]. Предметом исследования был профиль MSI в опухолевой ткани, а также в зонах кишечной метаплазии, которые регистрировались в 15 случаях из 53. MSI отметили в 17 (32,1%) из 53 образцов ткани опухоли и лишь в 3 (20%) из 15 образцов кишечной метаплазии; при этом в этих 3 наблюдениях профиль MSI в опухоли и прилежащей зоне кишечной метаплазии совпадал и соответствовал MSI-L (в 2 случаях — мутация в локусе D5S82, в 1 — в D18S34). В кишечной метаплазии, сопровождающей рак желудка с MSI-H, MSI отсутствовала [37].

Работа K. Kobayashi и соавт. (2000) была сосредоточена на оценке MSI в материалах 31 пациента с ранней высокодифференцированной аденокарциномой желудка (в том числе 2 пациентов с метахронным раком; 26 мужчин и 5 женщин в возрасте от 45 до 79 лет):

1) 33 образца ткани опухоли;

2) 33 фрагмента зоны кишечной метаплазии.

Как MSI-H расценивали образцы, содержащие 30% или более MSI-позитивных локусов, а как MSI-L — менее 30%. В очагах кишечной метаплазии MSI встречалась значительно реже, чем в опухолях (33 и 67% наблюдений соответственно). Все варианты MSI, встречавшиеся в кишечной метаплазии, также отмечены в тканях опухолей. В одном из наблюдений опухоли MSI-H прилежащая зона метапластических изменений имела MSI-L, в двух оставшихся — была MSS [38].

Исследование W.K. Leung и соавт. (2000) также было сосредоточено на оценке MSI в участках кишечной метаплазии и рака желудка на материалах эндоскопических биопсий. В рамках работы было выделено три группы:

1) 30 пациентов со спорадическим раком желудка — 21 мужчина, 9 женщин; средний возраст на момент постановки диагноза 60,1 года (от 38 до 79 лет); 21 случай аденокарциномы, 9 — рака диффузного типа по классификации Lauren;

2) 26 пациентов с язвенной болезнью — 17 с язвой желудка и 9 с язвой двенадцатиперстной кишки;

3) 19 пациентов с хроническим гастритом.

Дополнительно в качестве группы контроля использовали образцы нормальной слизистой оболочки 7 пациентов, полученные при проведении диагностических эндоскопических исследований. Во всех случаях, включённых в исследование, зарегистрирована кишечная метаплазия. Средний возраст пациентов во всех группах был одинаковым. По данным исследования, MSI значительно чаще встречалась в ткани опухоли, нежели в участках кишечной метаплазии (76,6 и 48% соответственно). При этом кишечная метаплазия с нестабильностью в одном или нескольких локусах была обнаружена в 75% случаев с опухолью MSI-H и в 60% случаев с MSI-L, но никогда — у пациентов с опухолями MSS. При этом профиль MSI в опухоли и участках кишечной метаплазии был сходным, за исключением 3 наблюдений. В этой связи авторы исследования отметили, что детекция MSI в кишечной метаплазии может быть полезна для выделения когорты пациентов, наиболее предрасположенных к развитию рака желудка [39].

В противовес перечисленным выше авторским коллективам, J. Garay и соавт. (2004) изучали возможность возникновения MSI в очагах кишечной метаплазии у пациентов с хроническим гастритом, у которых не развился рак желудка. В исследование были включены 58 пациентов, в материалах эндоскопических биопсий малой кривизны антрального отдела желудка которых была выявлена кишечная метаплазия, — 23 женщины, 35 мужчин; средний возраст 54,4 года (от 31 до 69 лет); 31 пациент с полной кишечной метаплазией, 27 — с неполной; 95% случаев H. pylori-положительны.

По результатам детекции MSI методом ПЦР ≥70,9% наблюдений демонстрировали гетерозиготность. Лишь в 2 случаях была выявлена мутация: с маркёром D3S1067 — при неполной метаплазии, с маркёром D12S347 — при полной, но при повторном проведении амплификации ДНК ни один из этих паттернов MSI не воспроизводился. Это подтвердило чрезвычайную редкость MSI в кишечной метаплазии в отсутствие рака желудка [40].

Работа J.H. Li и соавт. (2005) была посвящена исследованию взаимосвязи между инфекцией, вызванной H. pylori, MSI и экспрессией p53 при гастрите, кишечной метаплазии и аденокарциноме желудка на материалах эндоскопических гастробиопсий. Для анализа использовали 33 биоптата нормальной слизистой оболочки желудка, 45 — слизистой оболочки желудка при хроническом гастрите, 30 — слизистой оболочки желудка с признаками кишечной метаплазии, 46 биоптатов аденокарциномы желудка.

Инфекция, вызванная H. pylori, отсутствовала в неизменённой слизистой оболочке желудка, а в оставшихся группах её частота последовательно убывала, достигая минимума при раке желудка и составляя 84,4; 76,7 и 65,2% соответственно. В неизменённой слизистой оболочке и слизистой оболочке с признаками хронического воспаления MSI отсутствовала. Среди 30 образцов кишечной метаплазии был обнаружен 1 случай MSI-H и 2 — MSI-L, а среди 46 карцином желудка — 12 MSI-H и 3 MSI-L. При этом частота MSI-H в H. pylori-положительной группе была значительно выше, чем в H. pylori-отрицательной группе.

Аналогичные тенденции определены и при иммуногистохимической детекции белка р53. Кроме того, экспрессия p53 была обнаружена в 8 из 11 MSI-H карцином с инфекцией, а в H. pylori-отрицательных карциномах экспрессия p53 отсутствовала [41].

В работе P. Liu и соавт. (2005) был проанализирован статус MSI в операционном материале 36 пациентов с раком желудка кишечного типа и материале эндоскопических биопсий пациентов с дисплазией (интраэпителиальной нео­плазией; n=41) и кишечной метаплазией (n=51) слизистой оболочки желудка. В этих группах уровень MSI последовательно возрастал, будучи максимальным при раке желудка. При этом не обнаружено никакой связи между статусом MSI и возрастом, полом, степенью дифференцировки опухоли, локализацией опухоли или поражением лимфатических узлов.

Частота MSI при дисплазии средней и тяжёлой степени была выше (33,3%), чем при лёгкой дисплазии (20%), однако различия были недостоверны. Примечательно, что MSI обнаружена только при кишечной метаплазии средней или тяжёлой степени (9 случаев из 14) [42].

В исследование A.H. Zaky и соавт. (2008) были включены операционный материал и материалы эндоскопической резекции 83 пациентов с аденокарциномой желудка (59 случаев раннего рака, в том числе 32 — в пределах слизистой оболочки, 27 — в пределах подслизистой основы, а также 24 запущенных случая рака желудка) и 39 больных хроническим атрофическим гастритом. Во всех случаях выявлена распространённая кишечная метаплазия.

В данной работе как MSI расценивали мутацию в 1 и более из 5 микросателлитных маркёров. Проведённый анализ продемонстрировал, что в исследуемых группах уровень MSI последовательно возрастал в направлении от кишечной метаплазии при хроническом гастрите до аденокарциномы. При этом в зонах кишечной метаплазии, сопровождавшей MSI-положительный рак желудка, также со статистически значимой частотой зарегистрирована MSI. Это дало авторам возможность предположить, что кишечная метаплазия непосредственно предшествует развитию рака желудка кишечного типа, который развивается с последовательным накоплением в ней генетических изменений. Кроме того, ими была выявлена значимая положительная связь между колонизацией H. pylori и MSI [43].

Работа T. Sugai и соавт. (2010) была основана на изучении изменений генотипа в операционном материале 20 пациентов с первичной спорадической дифференцированной аденокарциномой желудка —17 мужчин и 3 женщин, средний возраст на момент постановки диагноза 64,2 года (от 32 до 80 лет). Исследованию подвергали ткани опухоли, фокусы кишечной метаплазии и неизменённую дистантную слизистую оболочку желудка. Был использован ПЦР-анализ изолированного эпителия групп желёз и единичных желёз.

В рамках работы была доказана гетерогенность генотипа (>1 генотипа) в пределах одной опухоли (18 карцином из 20, 90%). При сравнении генотипа в группах желёз и соответствующих им единичных железах в 4 наблюдениях были выявлены различия профиля, ещё в 7 преобладающие генотипы в единичных железах отличались от генотипов соответствующих им групп желёз. В группах метаплазированных желёз генетических изменений не было, хотя в единичных железах они встречались нередко. Такая же закономерность отмечена в неметаплазированной слизистой оболочке желудка.

Среднее количество генетических изменений в единичных железах ткани опухоли, очагах кишечной метаплазии и неметаплазированной слизистой оболочки желудка составило 4,15; 3,75 и 4,5 соответственно. При этом выраженные генотипические изменения (аллельный дисбаланс или MSI) определялись только в группах желёз ткани опухоли [44].

В исследовании В. Li и соавт. (2015) MSI определяли в двух группах:

1) в материале эндоскопических биопсий 32 пациентов с дисплазией (интраэпителиальной неоплазией);

2) в операционном материале 65 пациентов с раком желудка.

Были получены результаты, свидетельствующие о постепенном возрастании её уровня. На этом основании авторы предполагают, что MSI возникает на этапе предраковых изменений и сохраняется в сформировавшейся опу­холи [45].

В другой работе того же коллектива авторов (2015) исследование было расширено: в нём были проанализированы материалы 73 пациентов с раком желудка, 49 — с дисплазией, 29 — с кишечной метаплазией. Также была сформирована контрольная группа, куда было включено 50 фрагментов нормальной (неизменённой) слизистой оболочки желудка. MSI выявлена в 20,7% случаев кишечной метаплазии, 22,4% случаев дисплазии (интраэпителиальной неоплазии) и 47,9% наблюдений рака желудка (в 25 случаях аденокарциномы и в 10 — рака желудка диффузного типа). При этом в нормальной слизистой оболочке желудка MSI не зарегистрирована [46].

Во всех приведённых исследованиях констатировано, что уровень MSI постепенно возрастает по мере развития предраковых изменений и их прогрессии в направлении рака желудка кишечного типа. Особенно интересно, что в ряде работ был обнаружен идентичный профиль MSI в очагах кишечной метаплазии, соседствующих с уже состоявшейся опухолью [35, 37, 42, 43].

Однако при этом следует отметить, что этапы каскада канцерогенеза изучены крайне неравномерно: работы, посвящённые выраженным предраковым изменениям [дисплазии (интраэпителиальной неоплазии)] единичны, и ни один коллектив авторов не сосредоточивал своё внимание на оценке такого раннего предракового изменения, как абсолютная (неметапластическая) атрофия слизистой оболочки желудка. Также неосвещённым остаётся вопрос наличия или отсутствия MSI в зонах неопределённой дисплазии (интраэпителиальной неоплазии) слизистой оболочки желудка.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Микросателлитная нестабильность в тканях опухолей, в частности аденокарциномы желудка, — широко распространённый и детально изученный феномен, имеющий прогностическое значение. Вместе с тем, её регистрируют и на предшествующих этапах каскада канцерогенеза — в зонах ранних и выраженных предраковых изменений и поражений слизистой оболочки, что может указывать на её возможную предиктивную роль в отношении риска развития рака кишечного типа и быть использовано для выделения когорты пациентов, нуждающихся в регулярном мониторинге для своевременной диагностики злокачественных новообразований.

Тем не менее, сравнительно небольшой объём литературных данных, посвящённых оценке микросателлитной нестабильности в предраковых изменениях слизистой оболочки желудка, снижает достоверность суждения о её прогностическом потенциале, и диктует необходимость его проверки с использованием большого массива данных на последовательно прослеживаемых этапах каскада Корреа.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Участие авторов. А.В.К. — руководство работой; А.Г.Ш. — проверка содержания рукописи, утверждение рукописи для публикации; С.В.И. — формирование поискового запроса, обзор публикаций по теме статьи; М.Н.П. и В.А.Р. — обзор публикаций по теме статьи, обработка литературных данных, написание текста рукописи.
Источник финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке гранта Российского научного фонда №23-25-10036 (региональный конкурс — Омская область).
Конфликт интересов. Авторы информируют о наличии конфликта интересов по представленной статье в связи с получением грантовой поддержки проведения исследования.

About the authors

Maria N. Parygina

Omsk State Medical University

Author for correspondence.
Email: mariyakern@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8006-3260

M.D., Cand. Sci. (Med.), Assistant, Depart. of Pathological Anatomy

Russian Federation, Omsk, Russia

Vyacheslav A. Rubtsov

Omsk State Medical University

Email: rubtsov.omgmu@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1834-3629

M.D., Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof., Depart. of Pathological Anatom

Russian Federation, Omsk, Russia

Sofia V. Ivanova

Omsk State Medical University

Email: sofiaVesk@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0006-9483-869X

Student

Russian Federation, Omsk, Russia

Anna G. Shimanskaya

Omsk State Medical University

Email: shimansckaya.anna@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0949-8709

M.D., Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof., Depart. of Pathological Anatomy

Russian Federation, Omsk, Russia

Alexei V. Kononov

Omsk State Medical University

Email: ogmapath@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8607-7831

M.D., D. Sci. (Med.), Prof., Head of Depart., Depart. of Pathological Anatomy

Russian Federation, Omsk, Russia

References

Supplementary files