The dynamics of liver tests in pregnant women with non-infectious hepatitis in the case of ­prescription of ademetionine

Full Text

На здоровье человека, в том числе и репродуктивное, в современной мире, особенно в индустриально развитых странах, существенное влияние оказывают загрязнение окружающей среды техногенными факторами, повышенный уровень стресса, малоподвижный образ жизни, чрезмерное и несбалансированное питание, злоупотребление алкоголем и наркотиками, бесконтрольное и необоснованное применение лекарственных препаратов и т.д. [1–4]. Печень — орган, который принимает на себя первый удар, обезвреживая и выводя из организма токсичные метаболиты и ксенобиотики [5]. Все перечисленные выше неблагоприятные для организма воздействия — этиологические факторы, обусловливающие токсическое повреждение печени, а одновременное действие нескольких факторов потенцирует эффект каждого и усиливает повреждение гепатоцитов [6, 7].

Гепатиты неинфекционного генеза широко распространены и нередко встречаются у женщин репродуктивного возраста. В период беременности печени приходится выполнять дополнительную работу, связанную с детоксикацией продуктов жизнедеятельности плода. На фоне гепатита постоянная и чрезмерная нагрузка на печень приводит к ещё большему поражению гепатоцитов, при этом в крови повышается содержание аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы и общего билирубина [8].

Поражение гепатоцитов приводит к снижению их детоксикационной функции и накоплению токсичных продуктов в органах, в том числе и репродуктивных, с негативным влиянием на их функциональное состояние. Одновременно в циркулирующей крови повышается содержание ксенобиотиков и их метаболитов, что повышает риск их прохождения через плацентарный барьер, а это в свою очередь может приводить к перинатальной патологии и развитию пороков плода у беременных [8].

В связи с этим для акушерства и гинекологии актуальность приобретает разработка методик, с помощью которых можно прогнозировать нормальность течения беременности и состояния плода у женщин с неинфекционным гепатитом, а также методов профилактики осложнений беременности у этих женщин.

Исходя из этиологических факторов, неинфекционный гепатит разделяют на алкогольный, токсический и лекарственный. Несмотря на различие этиопатогенетических факторов, диагностическими маркёрами во всех случаях служит повышенное содержание АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы и общего билирубина — печёночная проба, характеризующая состояние печени.

Цель работы — изучение влияния адеметионина на динамику биохимических маркёров заболевания печени у беременных с гепатитом неинфекционной этиологии.

В группу наблюдения были отобраны 19 беременных с гепатитом неинфекционной этиологии. У 5 женщин был поставлен диагноз гепатита алкогольной этиологии, у 7 — лекарственной, у 7 — алиментарной этиологии. Средний возраст беременных составил 27,05±0,7 года.

Критерии включения пациенток в исследование:
– репродуктивный возраст (21–35 лет);
– беременность более 8 нед;
– гепатит неинфекционного генеза (лекарственный, алкогольный, алиментарный).

Критерии исключения беременных из исследования:
– беременность менее 8 нед;
– хронические заболевания других органов и систем в стадии декомпенсации;
– наличие у пациенток хронического заболевания печени инфекционного, аутоиммунного генеза, болезнь Вильсона, первичного билиарного цирроза печени.

В ходе проспективного наблюдения были изучены особенности течения беременности, родов и перинатальные исходы. Всем беременным был назначен препарат на основе адеметионина, участвующий в защите клеток печени от фиброобразования и способствующий регенерации печени. Препарат назначали внутрь в ­течение 2 мес в дозе 800 мг/сут.

Исследование проводили в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Оно одобрено этическим комитетом Научно-исследовательского института акушерства и гинекологии (протокол №3 от 10.02.2017). Участие женщин было добровольным и конфиденциальным.

Содержание общего билирубина, активность ферментов — АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы — в крови определяли с использованием наборов реактивов производства HUMAN на микроанализаторе BIOSKREM 2000 (США). Всем беременным для определения состояния плода, а также состояния печени проводили ультразвуковое исследование на аппарате Samsung Medison Accuvix А30 в реальном масштабе времени. У всех беременных было исключено наличие инфекционных гепатитов В и С.

Для сравнения эффективности проводимой нами терапии адеметионином полученные результаты сопоставляли с анамнезом течения и завершения беременности у тех же женщин, у которых в период предыдущей беременности (2–5 лет назад) был поставлен диагноз неинфекционного гепатита, но от лечения они отказались. Следует отметить, что возраст всех пациенток был в пределах 22–35 лет, повторная беременность произошла через 2–5 лет после предыдущей беременности. У 5 (34%) женщин был диагностирован гепатит алкогольного происхождения, у 7 (46%) — лекарственного, у 3 (20%) — алиментарного происхождения до предыдущей беременности.

Статистическая обработка данных. Распределение выборок не подчинялось нормальному закону. Полученные данные в ходе исследования подвергли статистической обработке непараметрическими методами вариационного (критерии Уилкоксона и Манна–Уитни), дискриминантного анализа (критерий Пирсона χ2) и ROC-анализа с помощью статистических пакетов MS Excel 2016 и IBM Statistics SPSS-22. Статистически значимыми считали различия при р <0,05.

У наблюдаемых беременных возраст менархе составил 13,6±1,2 года, в анамнезе на нарушение менструального цикла не указывала ни одна женщина. Среднее количество гинекологических заболеваний на одну пациентку составило 4,6±0,8. Из анамнеза: у 11 (55%) был обнаружен кольпит, у 5 (25%) — хламидиоз, у 1 (5%) — миома матки, у 14 (70%) — эрозия шейки матки и эндоцервицит, у 9 (45%) — хронический эндометрит и сальпингоофорит. Рассмотрена экстрагенитальная патология, сопутствующая настоящей беременности. У всех беременных установлена железодефицитная анемия: I–II степени — у 95%, III степени — у 1 (5%). Кроме того, 3 (15%) беременные страдали ожирением, 5 (25%) — дефицитом массы тела, 2 (10%) — хроническим пиелонефритом, 1 (5%) — миопией, 3 (15%) — хроническим холециститом.

В число первородящих входили 4 женщины (21,05%), повторнородящих — 15 (78,95%). Первичная явка на диспансерный учёт в женскую консультацию до 12 нед составила 65%. В крови беременных, поставленных на учёт, среднее содержание АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы и общего билирубина по сравнению с верхней границей лабораторной нормы (АСТ <31 ед./л, АЛТ <34 ед./л, щелочная фосфатаза 64–306 ед./л, общий билирубин <1,1 мг/дл) было повышенным.

В группе пациенток с гепатитом алкогольной этиологии (5 человек) содержание АСТ в крови до начала лечения адеметионином составляло 61±5,3 ед./л, превышая верхние границы лабораторных норм на 97%; содержание АЛТ — 71±5,5 ед./л, превышая верхние границы лабораторных норм на 109%; содержание щелочной фосфатазы — 464±43,9 ед./л, превышая верхние границы лабораторных норм на 55%; содержание общего билирубина — 2,14±0,25 мг/дл, превышая верхние границы лабораторных норм на 94,5%.

После проведённого лечения адеметионином в конце I триместра беременности прослеживалась тенденция к снижению количества исследуемых маркёров поражения печени: содержание АСТ понизилось до 55,8±5,7 ед./л, снизившись на 8,5%; АЛТ — до 66,8±6,3 ед./л, снизившись на 6%; щелочной фосфатазы — до 448±48,1 ед./л, снизившись на 3%; общего билирубина — до 1,94±0,28 мг/дл, снизившись на 9%. Все полученные данные статистической достоверностью не обладали, р >0,05 (табл. 1). Однако, как видно из полученных данных, несмотря на тенденцию к снижению в целом, показатели изучаемых показателей оставались повышенными по сравнению с верхней границей референсных значений: АСТ — на 80%, АЛТ — на 96%, щелочная фосфатаза — на 47%, общий билирубин — на 76%.

В конце II триместра в крови содержание этих маркёров на фоне лечения адеметионином продолжало понижаться (см. табл. 1). При этом среднее содержание АСТ в крови определялась в пределах 48,8±7,4 ед./л и превышало верхние границы лабораторной нормы уже всего на 57%; АЛТ — 60,3±9,3 ед./л, превышая верхние границы лабораторной нормы на 77%; щелочной фосфатазы — 377,5±39,2 ед./л, превышая верхние границы лабораторной нормы на 26%; общего билирубина — 1,75±0,34 мг/дл, превышая верхние границы лабораторной нормы на 59%. Изменения изучаемых показателей в этот период также не обладали статистической достоверностью, р >0,05 (см. табл. 1).

В этой группе у 1 (20%) женщины беременность на 30-й неделе завершилась преждевременными родами, у 1 (20%) беременной на 26-й неделе беременность завершилась мертворождением, у 3 беременных произошли нормальные роды в срок от 37 до 40 нед. Из 3 (60%) новорождённых, родившихся в срок от 37 до 40 нед, у 1 (20%) был обнаружен дефект межжелудочковой перегородки, у 1 (20%) — незаращение твёрдого нёба. Только 1 (20%) новорождённый родился здоровым. По представленным данным нельзя делать заключений, но можно констатировать тенденцию к неблагополучному протеканию беременности для плода.

У 7 беременных был выявлен гепатит лекарственной этиологии. Причиной лекарственного гепатита у 5 (71,4%) беременных был приём в течение продолжительного времени антигистаминных препаратов, у 2 (28,6%) — после применения тетрациклина. Следует отметить, что указанные лекарственные препараты пациентки принимали до беременности.

Среднее содержание АСТ в крови этих беременных до начала лечения адеметионином составляло 60,57±2,6 ед./л, АЛТ — 69,85±3,0 ед./л, щелочной фосфатазы — 482,85±34,0 ед./л, общего билирубина — 1,56±0,18 мг/дл. Эти показатели превышали верхние границы лабораторных норм: АСТ — на 95%, АЛТ — на 105%, щелочная фосфатаза — на 53%, общий билирубин — на 41,5%.

После назначения адеметионина в конце I триместра беременности исследуемые показатели по результатам лабораторных анализов имели следующие средние значения: АСТ — 52,28±3,3 ед./л, снизившись на 14%; АЛТ — 61,6±3,7 ед./л, снизившись на 12%; щелочная фосфатаза — 427,14±36,9 ед./л, снизившись на 11,5%; общий билирубин — 1,34±0,16 мг/дл, снизившись на 14%. Наблюдаемое снижение показателей статистической достоверностью не обладало, р >0,05 (табл. 2). Однако, несмотря на положительную динамику, изучаемые показатели не доходили до верхних границ нормативных значений и превышали их на 65, 81, 42 и 22% соответственно.

Положительный эффект от проводимой терапии к концу II триместра имел ещё более выраженные значения (см. табл. 2): содержание АСТ в крови снижалось до 40,5±7,4 ед./л (р <0,05), превышая верхние границы нормальных значений на 31%; АЛТ — до 50,16±9,3 ед./л, (р <0,05), превышая верхние границы нормальных значений на 47,5%; щелочной фосфатазы — до 396,66±3,3 ед./л (р >0,05), превышая верхние границы нормальных значений на 32%, общего билирубина — до 1,2±0,34 мг/дл (р >0,05), превышая верхние границы нормальных значений на 9%.

У наблюдаемых нами пациенток данной подгруппы преобладали роды через естественные родовые пути — 5 человек, но только у 2 женщин роды произошли в нормальный срок (38–40 нед). У 1 женщины беременность завершилась самопроизвольным выкидышем на сроке 19 нед. Из 6 новорождённых у 2 была выявлена внутриутробная патология: экстрофия мочевого пузыря, атрезия начального отдела двенадцатиперстной кишки в области его соединения с желудком. Новорождённые были переведены в хирургическое отделение для коррекции пороков развития.

У 7 беременных с гепатитом алиментарной этиологии (табл. 3) до начала лечения адеметионином среднее содержание АСТ в крови составляло 41,5±2,1 ед./л, превышая верхние пределы нормальных лабораторных значений на 35%; АЛТ — 51,28±2,6 ед./л, превышая верхние пределы нормальных лабораторных значений на 51%; щелочной фосфатазы — 388,57±11,4 ед./л, превышая верхние пределы нормальных лабораторных значений — на 29,5%; общего билирубина — 1,54±0,12 мг/дл, превышая верхние пределы нормальных лабораторных значений на 40%.

После приёма адеметионина к концу I триместра у беременных среднее содержание в крови АСТ снизилось до 34,0±1,8 ед./л (на 19%; р <0,05), АЛТ — до 44,3±3,4 ед./л (на 14%), щелочной фосфатазы — до 355,7±13,4 ед./л (на 8%), общего билирубина — до 1,32±0,13 мг/дл (на 15%).

Однако, несмотря на указанную положительную динамику, по сравнению с верхними границами нормальных значений содержание в крови АСТ оставалось повышенным на 10%, АЛТ — на 30%, щелочной фосфатазы — на 19%, общего билирубина — на 20%.

К концу II триместра на фоне лечения адеметионином среднее содержание АСТ в крови пациенток этой группы снижалось до 29,0±2,1 ед./л, что находится в пределах референсных значений; АЛТ — до 38,5±4,3 ед./л, при этом превышая верхние границы нормальных значений на 13%; щелочной фосфатазы — до значений 315,0±13,4 ед./л, превышая верхний предел нормы на 5%; содержание общего билирубина определялось в пределах 1,13±0,07 мг/дл, что выше верхних границ нормы всего на 2%. В этой группе изменения всех показателей статистически значимы (р <0,05; см. табл. 3).

В данной группе у 5 беременных произошли срочные роды через естественные родовые пути, у 1 — преждевременные роды на сроке 32 нед, у 1 — самопроизвольный выкидыш на 19-й неделе беременности. Из 6 новорождённых 1 родился с малой массой тела, 5 новорождённых — без отклонений от нормы.

Для выяснения прогностической значимости изученных маркёров результаты подвергали ROС-анализу, результаты которого представлены на рис. 1. Этот анализ, основанный на бинарной классификации, показывает, что чем более отдалена линия изучаемого показателя от опорной линии, тем более чувствителен и специфичен данный показатель.

Рис. 1. Результаты ROС-анализа прогностической значимости печёночных проб при беременности у женщин с гепатитом неинфекционного генеза (n=19); АСТ — аспартатаминотрансфераза; АЛТ — аланинаминотрансфераза; ЩФ — щелочная фосфатаза; ОБ — общий билирубин

Весь контингент беременных был разделён на две группы: 10 женщин, у которых беременность проходила без патологии, и 9 женщин, у которых выявлены отклонения в течении беременности и развития плода.

Исходные данные (до применения адеметионина) показателей содержания в крови АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы и общего билирубина были включены в бинарную классификацию для изучения прогностической значимости их в прогнозировании осложнений беременности. Как видно из рис. 1, площадь ROС-кривой для АСТ S=0,878±0,080, асимптотический доверительный интервал (ДИ) 0,722–1,000; р=0,006. Площадь ROС-кривой для АЛТ S=0,883±0,077, ДИ 0,733–1,000; р=0,005. Для щелочной фосфатазы S=0,561±0,140, ДИ 0,286–0,836; р=0,653. Для общего билирубина S=0,594±0,133, ДИ 0,333–856; р=0,488. Как видно из результатов, именно кривые АЛТ и АСТ наиболее отдалены от опорной линии, что свидетельствует о высокой спе­цифичности и чувствительности изменений этих показателей для прогнозирования патологии у беременных с неинфекционным гепатитом.

Результаты ROС-анализа показали, что повышение содержания в крови АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и общего билирубина у беременных может иметь прогностическое значение для прогнозирования течения беременности без осложнений вне зависимости от этиологии неинфекционного гепатита.

В нашем наблюдении применение адеметионина у беременных с неинфекционным гепатитом способствовало положительной динамике печёночных проб. При гепатитах алкогольной этиологии заболевания печени эта динамика была незначительной, беременность протекала с осложнениями (4 из 5 случаев).

При гепатитах лекарственной этиологии снижение содержания АЛТ и АСТ оказалось более выраженным (р <0,05), в 42,9% случаев беременность протекала с осложнениями.

При алиментарных гепатитах на фоне лечения адеметионином все четыре изучаемых показателя достоверно снижались, осложнения беременности развивались в 28,6% случаев.

Далее мы сопоставили развитие осложнений беременности и концентрацию маркёров поражения печени у беременных с неинфекционным гепатитом (табл. 4).

С целью оценки влияния адеметионина на течение беременности нами был проведён сравнительный анализ результатов течения предыдущей и настоящей беременности у беременных повторно пациенток из числа включённых в данное исследование — 15 женщин. Был собран тщательный анамнез по течению первой беременности. Выяснилось, что в период первой беременности из 15 повторнородящих женщин все 15 страдали неинфекционным гепатитом, но не получали соответствующего лечения для улучшения состояния печени. Из них у 5 (34%) был диагностирован гепатит алкогольного происхождения, у 7 (46%) — лекарственного, у 3 (20%) — алиментарного происхождения.

Установлено, что у 4 (80%) из 5 беременных с алкогольным гепатитом, у 5 (72%) из 7 беременных с лекарственным гепатитом и у 2 (67%) из 3 беременных с алиментарным ­гепатитом беременность завершилась с неудовлетворительными результатами. У 11 (73,3%) из 15 беременных с гепатитом неинфекционного генеза, не получавших лечения от гепатита, беременность завершилась выкидышем или мертворождением. Тогда как при лечении гепатита адеметионином у этих женщин при повторной беременности из 15 женщин только у 6 (40%) пациенток беременность завершалась неудовлетворительными результатами, а из общего количества 19 беременных, включённых в исследование, только у 9 (45%) выявлена перинатальная патология.

Для оценки факторов риска развития перинатальных осложнений полученные данные подвергались статистическому анализу методом χ2 Пирсона. Из-за ограниченности количества наблюдений результат χ2=2,810 не сопровождался статистической значимостью (р=0,094). Однако, несмотря на это, выявлено значительное снижение относительного риска (–38,6) развития патологии у беременных с гепатитом неинфекционного генеза на фоне лечения их адеметионином. В свете этого дальнейшие исследования в этой области представляются перспективными.

Выводы

1. У беременных с гепатитами неинфекционного генеза назначение адеметионина приводило к положительной динамике печёночного процесса.

2. Имеет значение генез неинфекционного поражения печени: в наименьшей степени процесс поддаётся положительному влиянию лечения адеметионином при алкогольном гепатите, в наибольшей — при алиментарном генезе заболевания.

3. Необходимы дальнейшие исследования с целью подтверждения зависимости между генезом неинфекционного гепатита и возможностью снижения риска путём применения адеметионина.

Источник финансирования. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

About the authors

K G Garayeva

Author for correspondence.
Email: rjafarova@bk.ru
Azerbaijan, Baku, Azerbaijan

References

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Рис. 1. Результаты ROС-анализа прогностической значимости печёночных проб при беременности у женщин с гепатитом неинфекционного генеза (n=19); АСТ — аспартатаминотрансфераза; АЛТ — аланинаминотрансфераза; ЩФ — щелочная фосфатаза; ОБ — общий билирубин

Download (734KB)

Indexing metadata