The effect of preoperative chemoradiotherapy on the latency of the genital nerve and the contractility of the anal sphincter

Full Text

Наряду с уменьшением частоты местных рецидивов рака прямой кишки в сравнении с хирургическим лечением, предоперационная лучевая/химиолучевая терапия, по данным крупных рандомизированных исследований [5, 10], может приводить к ухудшению функциональных результатов лечения, включающих как нарушения функций толстой кишки и запирательного аппарата, так и сексуальных и дизурических расстройств. Однако механизм повреждающего воздействия лучевой терапии на функции органов малого таза известен плохо. По данным японских авторов [9], проводивших гистологические исследования операционных препаратов прямой кишки после интерсфинктерных резекций с предоперационной лучевой терапией по поводу рака, отмечены дегенерация нервных сплетений, кариопикноз и другие внутриклеточные изменения. По мнению ряда авторов, анальная инконтиненция, недержание мочи, импотенция и другие отклонения нередко связаны с нарушением проводимости полового нерва [1, 8, 11]. По данным Matsuoka H., Masaki T. c соавт. [7] и Tomita R., Igarashi S. с соавт. [14], у подавляющего большинства больных с эвакуаторными нарушениями после перенесённой низкой передней резекции по поводу рака прямой кишки возникает замедление проводимости половых нервов. J.F. Lim с соавт. [6] выявили отрицательное влияние химиолучевого лечения на проводимость половых нервов у 18 из 66 больных раком прямой кишки T3-4, перенёсших предоперационную химиолучевую терапию с суммарной очаговой дозой (СОД) 45 Гр, включающую фторурацил и кальция фолинат. При этом у всех 18 пациентов выявлено снижение анальной континенции. Мы провели собственное пилотное исследование по изучению влияния предоперационной химиолучевой терапии на латентность половых нервов и сократительную способность анального сфинктера. За период с 2009 по 2010 гг. в исследование включены 20 больных раком прямой кишки T2-3NXM0, которым проведено комплексное лечение, включающее предоперационную химиолучевую терапию (СОД 47 Гр, фторурацил - 2,5-3 г, цисплатин - 90 мг), хирургическое вмешательство и послеоперационную адъювантную химиотерапию (схема XELOX - капецитабин + оксалиплатин, 4 курса). Возраст больных колебался от 29 до 70 лет, составляя в среднем 55,3±9,3 лет (табл. 1). Перед началом химиолучевого лечения проводили исследование латентности полового нерва и игольчатую электромиографию сфинктера. Латентность полового нерва оценивали с помощью электрода госпиталя Святого Марка (рис. 1). Указательный палец со специальным электромиографическим датчиком «St. Mark» вводили ректально мужчинам или вагинально женщинам и производили стимуляцию полового нерва на боковой стенке таза на 4 ч условного циферблата (левый нерв) до получения миографического ответа максимальной амплитуды. Далее аналогично на 8 ч условного циферблата в полости таза изучали латентность правого полового нерва. Из всех полученных цифр латентности выбирали наименьшие. В качестве нормы латентности было принято значение 2,2 мс. Электромиографические исследования проводили с помощью аппарата «Нейро-ЭМГ-Микро» производства «Нейрософт» (Россия). Исследования включали электромиографию покоя, напряжения наружного сфинктера, изучение потенциала двигательной единицы. Для регистрации мышечного потенциала в покое игольчатый электрод вводили в мышцу наружного сфинктера на 3 ч условного циферблата. Затем изучали показатели электромиографии при волевом усилии. Следом программа регистрации переключалась на изучение потенциала двигательной единицы, и в состоянии покоя производилась запись отдельных потенциалов двигательных единиц в количестве не менее 20-30. Выделение потенциала двигательной единицы из общей массы потенциалов производилось аппаратом автоматически. Химиолучевое лечение проводили в режиме динамического фракцинирования СОД 47 Гр. В первые 5 дней с целью синхронизации деления опухолевых клеток больной получал химиотерапию фторурацилом в дозе 350 мг/м2. Затем после 2-дневного перерыва в течение первых 3 дней после внутривенного введения раствора цисплатина (30 мг) с целью ингибирования сублетальных повреждений опухолевых клеток подводили укрупнённые фракции с разовой очаговой дозой 4 Гр. В последующем лучевую терапию продолжали по 1,25 Гр 2 раза в день с интервалом 5 ч до СОД 47 Гр. Повторное сравнительное исследование латентности полового нерва проводили перед хирургическим вмешательством, обычно через 5-6 нед после завершения химиолучевой терапии. Статистические расчёты выполняли с помощью программ Microsoft Excel 2003 и «SPSS, version 16». Для сравнения абсолютных показателей использовали непараметрический t-критерий Уилкоксона. До начала химиолучевой терапии билатеральная латентность, соответствующая принятой норме, была выявлена лишь у 4 больных. Унилатеральная нормальная латентность справа зарегистрирована у 9 пациентов, слева - у 10 больных. Поскольку у большинства пациентов латентность полового нерва в различной степени превышала нормальные значения, что свидетельствовало об исходной невропатии, оценку эффекта лучевой терапии проводили не только сопоставлением количества нормальных и патологических значений проводимости нерва, но и путём сравнения медианы латентности до и после химиолучевой терапии вне зависимости от исходных показателей. У 16 из 20 больных латентность правой ветви полового нерва увеличилась на фоне проведения химиолучевой терапии. Из них у 5 из 9 больных с исходно нормальными значениями латентность превысила 2,2 мс, у 3 увеличение латентности колебалось в пределах нормальных значений. При этом отмечено достоверное увеличение медианы латентности с 2,3 до 3,5 мс (p <0,05). Латентность левой ветви полового нерва увеличилась у 11 из 20 больных. При этом у всех 10 пациентов с исходно нормальной латентностью химиолучевая терапия вызвала замедление проводимости выше 2,2 мс. Медиана латентности левой ветви полового нерва также достоверно увеличилась с 4,7 мс до начала лечения до 6,9 мс после завершения химиолучевой терапии (p <0,05). Таким образом, из 4 пациентов с исходной билатеральной латентностью менее 2,2 с ни у одного больного показатели не остались в пределах нормы при повторном исследовании. Сравнительный анализ генеральной совокупности больных по полу продемонстрировал, что достоверное увеличение латентности полового нерва на фоне химиолучевой терапии происходит чаще у лиц мужского пола, в то время как у женщин изменения проводимости несущественны. Так, медиана латентности правой ветви у мужчин достоверно увеличилась с 2,9 до 4,3 мс (p=0,003), у женщин - с 2,1 до 2,4 мс (p=0,161). Увеличение латентности левой ветви полового нерва отмечено у мужчин (с 5,4 до 10,9 мс, p=0,003), в то время как у женщин зарегистрировано даже снижение показателей (с 4,3 до 2,5 мс, p=0,917). Воздействие химиолучевой терапии на опухоль негативно отразилось на сократительной способности наружного сфинктера. Так, при игольчатой электромиографии отмечено достоверное снижение потенциала наружного сфинктера в покое (с 226,5±157,3 до 196,9±141 мВ, р=0,048) и при волевом усилии (с 369,7±226,4 до 262,4±138,1 мВ, р=0,041). Раздельный анализ данных показателей по полу не выявил достоверных различий ни в покое (мужчины, р=0,093; женщины, р=0,345), ни при мышечном напряжении наружного сфинктера (мужчины, р=0,093; женщины, р=0,249). Изменение длительности и амплитуды потенциала двигательной единицы на фоне химиолучевой терапии не зарегистрировано. Длительность потенциала двигательной единицы до начала химиолучевого лечения составляла в среднем 8,5±2,1 мс, после завершения - 8,8±2,1 мс (р=0,233). В равной мере средние показатели амплитуды потенциала двигательной единицы при проведении неоадъювантного лечения существенно не изменились (350,5±152,3 и 361,2±194,2 соответственно, р=0,46). Наряду с неоспоримым улучшением онкологических результатов лечения рака прямой кишки с помощью предоперационной химиолучевой терапии, литературные данные свидетельствуют об отрицательном влиянии на функциональные результаты сфинктеросохраняющих оперативных вмешательств [10]. Однако ухудшение функции удержания у оперированных пациентов, получивших предоперационное облучение, выявленное по данным различных опросников и результатов манометрии, лишь опосредованно даёт возможность судить о негативном влиянии ионизирующего излучения, не объясняя механизма воздействия последнего. Гистологические исследования удалённых препаратов прямой кишки с опухолью, проведенные da Silva G. с соавт. [3], свидетельствуют о повреждении внутримышечных нервных сплетений внутреннего сфинктера при использовании пролонгированного химиолучевого лечения с СОД 45 Гр, которое с увеличением интервала между лучевой терапией и хирургическим вмешательством лишь прогрессирует. Между тем, не совсем понятно, каким образом реагирует наружный сфинктер, который, как известно, является поперечнополосатой мышцей и может быть более резистентным к ионизирующему излучению [4]. Birnbaum E.H. с соавт. [2], обследовав 20 больных раком прямой кишки, получивших предоперационное облучение с СОД 45 Гр, пришли к выводу, что лучевая терапия не влияет на давление покоя и напряжения в анальном канале, а патологические изменения в удалённых препаратах минимальны. Об отсутствии существенного влияния химиолучевой терапии на функциональные результаты запирательного аппарата сообщают также Jang N.Y. c соавт. [5], проводившие манометрические исследования прямой кишки до и после облучения. Достоверное увеличение медианы латентности полового нерва, полученное в нашем исследовании, свидетельствует о негативном влиянии лучевой терапии на нервную проводимость, что может в последующем отразиться на функции удержания после выполнения сфинктеросохраняющих вмешательств. Об аналогичных результатах сообщают Lim J.F. с соавт. [6], отмечая замедление проводимости полового нерва у трети пациентов, перенёсших предоперационную лучевую терапию. Любопытно, что увеличение медианы латентности как правой, так и левой ветви полового нерва в основном отмечено у лиц мужского пола, в то время как у женщин показатели практически не изменялись (p=0,003 и p=0,161; p=0,003 и p=0,917 соответственно). Объяснение данного факта, видимо, следует искать в анатомических различиях строения таза у мужчин и женщин, а также канала Олкока, образованного за счёт расщепления фасции внутренней запирательной мышцы в седалищно-прямокишечной ямке. Вероятнее всего, невропатия полового нерва возникает за счёт его компрессии в более узком у мужчин, в сравнении с женщинами, канале Олкока вследствие отёка мягких тканей малого таза после перенесённой лучевой терапии. Снижение потенциала наружного сфинктера как в покое (с 226,5±157,3 до 196,9±141 мВ, р=0,048), так и при волевом усилии (с 369,7±226,4 до 262,4±138,1 мВ, р=0,041) может быть следствием невропатии полового нерва, прогрессирующей на фоне химиолучевой терапии. Подобная взаимосвязь между замедлением проводимости полового нерва и снижением анальной континенции впервые была выявлена Kiff E.S. и Swash M. в 1984 г., а в последующем подтверждена другими авторами, использующими манометрические методы исследования запирательного аппарата [11, 12]. Однако некоторые авторы [13] считают, что показатели электромиографии могут не отражать взаимосвязи с проводимостью полового нерва и больше коррелируют с манометрическими исследованиями. ВЫВОДЫ 1. Проведение предоперационной химиолучевой терапии при раке нижне- и среднеампулярного отделов прямой кишки приводит к замедлению проводимости полового нерва преимущественно у больных мужского пола, что сопровождается снижением электрических потенциалов наружного сфинктера. 2. Планирование сфинктеросохраняющих оперативных вмешательств у больных раком прямой кишки, перенёсших предоперационную химиолучевую терапию, необходимо осуществлять не только с точки зрения онкологических показаний, но и с учётом патофизиологических характеристик нервно-мышечного аппарата тазового дна. Таблица 1 Характеристика больных Мужчины, n 12 Женщины, n 8 Средний возраст, годы 55,3±9,3 Рак среднеампулярного отдела, n 8 Рак нижнеампулярного отдела, n 12 шелыгин.tif Рис. 1. Схема измерения латентности полового нерва (n. pudendus).

About the authors

Yu A Shelygin

State Scientific Center for Coloproctology, Moscow city

A O Rasulov

State Scientific Center for Coloproctology, Moscow city

Yu A Dzhanaev

State Scientific Center for Coloproctology, Moscow city

A V Boyko

Scientific Research Oncology Institute named after P.A. Gertsen, Moscow city

I V Droshneva

Scientific Research Oncology Institute named after P.A. Gertsen, Moscow city

References

Supplementary files