Clinical and pathogenetic aspects of the side effects of chronic viral hepatitis C alpha-interferon antiviral therapy

Full Text

Лечение хронического вирусного гепатита С (ХВГС) - один из самых сложных и дискутируемых вопросов современной инфекционной гепатологии [8]. Комбинированная противовирусная альфа-интерфероновая терапия в сочетании с рибавирином на сегодняшний день служит международным стандартом в лечении ХВГС [4]. Однако лечение альфа-интерфероновыми препаратами сопровождается развитием побочных эффектов, которые ограничивают возможности противовирусной терапии (ПВТ) [1]. Цель исследования - определить взаимосвязь прооксидантной и антиоксидантной систем с побочными эффектами альфа-интерфероновой ПВТ при ХВГС. Под наблюдением находились 67 больных ХВГС в возрасте от 19 до 45 лет, мужчин было 28 (41,8%), женщин - 39 (58,2%). Диагноз ХГС выставляли на основании анамнеза, клинических данных и положительных результатов полимеразной цепной реакции и иммуноферментного анализа. Генотипы вируса гепатита С (HCV) распределились следующим образом: 1 - у 25 (36,8%) больных, 2 - у 28 (42,1%) больных, 3 - у 14 (21,1%) больных. Активность инфекционного процесса оценивали по высоте вирусной нагрузки. Для проведения сравнительного анализа полученных результатов больные были разделены на три группы по уровню вирусной нагрузки: у 33 (49,3%) больных вирусная нагрузка была в пределах 102-103 копий/мл, у 25 (37,3%) больных - 104-105 копий/мл, у 9 (13,4%) больных - 106-107 копий/мл. Уровень воспалительного процесса оценивали согласно рекомендациям Министерства здравоохранения Республики Узбекистан (2012) по выраженности цитолитического синдрома: минимальная выраженность - у 32 (47,8%) больных, показатели аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в 1,5-2 раза выше нормы; низкая - у 19 (28,4%) пациентов, показатели АЛТ и АСТ в 2-3 раза выше нормы; умеренная - у 16 (23,8%) больных, показатели АЛТ и АСТ выше нормы более чем в 3 раза; выраженная - выше 5 норм. Ни у одного из обследованных не была зарегистрирована выраженная степень цитолитического синдрома. Все больные получали ПВТ, включающую интерферон альфа-2b (альтевир, «Фармапарк», Украина) и рибавирин. Пациенты получали лечение интерфероном альфа-2b (альтевиром) в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю подкожно в комбинации с коммерческими препаратами рибавирина различных производителей, которые назначали внутрь, дозируя согласно рекомендациям. Пациенты, инфицированные генотипом HCV 1в, с массой тела менее 75 кг получали 1000 мг рибавирина ежедневно, а пациенты с массой тела 75 кг и выше - 1200 мг ежедневно. Инфицированные же генотипом HCV 2 или 3а получали 800 мг рибавирина ежедневно вне зависимости от массы тела. Продолжительность лечения составляла 48 нед для пациентов, инфицированных генотипом HCV 1в, и 24 нед - для инфицированных генотипом HCV 2 или 3а. Состояние прооксидантной системы изучали по содержанию как первичных продуктов перекисного окисления липидов - диеновых кетонов и конъюгатов (Гаврилова В.Б. и соавт., 1984), так и вторичного метаболита - малонового диальдегида (Андреева Л.И. и др., 1988). Состояние антиоксидантной защиты определяли по показателям активности супероксиддисмутазы (СОД), каталазы, глутатиона и глутатионзависимых ферментов. Активность СОД определяли по методу В.Г. Мхитрян и соавт. (1978), активность каталазы - по методу М.А. Коралика и соавт. (1988). Общий, восстановленный и окисленный глутатион определяли по В.Г. Чернышову [9]. Активность глутатионзависимых ферментов (глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы, глутатионтрансферазы) определяли методом С.Н. Власовой и соавт.[3]. Результаты исследования обработаны при помощи пакета программ Statistica 6.0 Microsoft Office c применением t-критерия Стъюдента. Статистически значимыми считали результаты при p <0,05. Результаты клинических наблюдений показали, что у всех 67 больных ПВТ сопровождалась развитием побочных эффектов. При этом по характеру регистрируемых побочных эффектов больные распределились на две группы. Первая группа - 19 (28,4%) человек, больные с преходящими, кратковременными побочными эффектами, проявляющимися чаще всего в виде кратковременного гриппоподобного синдрома после инъекции препарата и прекращающимися на 2-3-й неделе лечения. Вторую группу составили 48 (71,6%) больных с пролонгированными побочными эффектами, регистрируемыми в течение всего курса ПВТ. У больных манифестировалось одновременно несколько синдромов или один синдром сменялся клиническими симптомами другого; наиболее часто регистрировали гриппоподобный с выраженными мышечными болями и астенический синдромы (89,5 и 83,3% соответственно). На втором месте по частоте были диспептический, психопатический и артралгический синдромы (79,2; 72,9 и 68,7% соответственно). Более чем у половины больных (52,1%) на фоне терапии отмечалась потеря массы тела на 7-9 кг, а также развивались алопеция и аутоиммунный тиреоидит. Большая часть больных очень тяжело переносили ПВТ, 33 (49,2%) пациента прервали лечение. При этом 17 (25,3%) больных отказались от продолжения ПВТ, несмотря на снижение вирусной нагрузки. На 12-й неделе лечения 16 (23,9%) больным мы сами были вынуждены прекратить введение препарата из-за нарастания, несмотря на проведение корригирующей терапии, анемии и тромбоцитопении, развития аутоиммунного тиреоидита. Таким образом, почти половина больных (49,2%) не закончили ПВТ из-за развившихся побочных эффектов, лишив себя шанса на выздоровление. Проведённые исследования показали, что у больных ХВГС происходит достоверный срыв гомеостатической функции системы глутатиона. Как видно по данным, представленным в табл. 1, у обследованных больных наблюдается выраженное снижение уровня общего и восстановленного глутатиона - практически в 2 раза. Показатели окисленного глутатиона были ниже таковых у здоровых в 1,6 раза. Снижение уровня глутатиона в значительной степени определяется изменением активности ферментных систем, регулирующих соотношение его окисленной и восстановленной форм. При этом глутатионзависимые ферменты для осуществления своих антиоксидантных функций используют восстановленный глутатион [5, 6]. У больных ХВГС отмечалась выраженная депрессия активности глутатионпероксидазы - её уровень снижался по отношению к контрольным показателям в 1,8 раза (см. табл. 1). Глутатионпероксидаза служит ключевым ферментом, осуществляющим утилизацию активных форм кислорода и продуктов пероксидации, тем самым играя определяющую роль в защите мембранных структур клетки [5]. Другой фермент, активно использующий восстановленный глутатион для осуществления антиоксидантной функции, - глутатионтрансфераза [5]. Результаты исследований показали также статистически значимые изменения активности глутатионтрансферазы, но в меньшей степени, чем глутатионпероксидазы (см. табл. 1). Возможно, эта разница обусловлена разными точками приложения ферментов: если глутатионпероксидаза играет определяющую роль в защите мембранных структур, то глутатионтрансфераза - важный компонент внутриклеточной антиоксидантной защиты [5]. Анализ показателей прооксидантных процессов обнаружил статистически значимое по отношению к контролю повышение у всех обследованных больных содержания как первичных продуктов перекисного окисления липидов - диеновых кетонов и конъюгатов, так и вторичного - малонового диальдегида. Согласно данным Э.А. Белобородовой и соавт. (2005), повышение активности малонового диальдегида и содержания диеновых кетонов и конъюгатов связаны с морфологической активностью хронического гепатита. Статистически значимое увеличение по отношению к контролю активности каталазы не сопровождалось активацией СОД, что можно рассматривать как состояние дисбаланса в системе антиоксидантной защиты. В здоровом организме активность каталазы и СОД коррелируют, так как СОД и каталаза действуют как звенья одной системы утилизации кислорода, размещённые в разных участках клетки [2, 7, 10]. Анализ полученных результатов показал отсутствие у обследованных больных ХВГС статистически значимой взаимосвязи (р >0,05) изменений изученных показателей прооксидантной и антиоксидантной систем с выраженностью цитолитического синдрома и уровнем вирусной нагрузки. Следующим этапом исследования было изучение возможной патогенетической взаимосвязи побочных эффектов ПВТ с исходным состоянием прооксидантной и антиоксидантной защиты в группе обследованных больных ХВГС (см. табл. 1). Установлено отсутствие статистически значимых (p >0,05) различий показателей активности прооксидантной системы (малонового диальдегида, диеновых кетонов и конъюгатов) в первой и второй группах. Составляющие антиоксидантной системы (каталаза, СОД) также не различались в группах сравнения. Однако следует отметить низкие уровни глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы и глутатионтрансферазы (p <0,05) в группе больных с пролонгированными побочными эффектами ПВТ. На 10-12-й неделе ПВТ сохраняются высокие (p <0,05) показатели диеновых кетонов и конъюгатов у больных с пролонгированными побочными эффектами ПВТ и статистически значимое (p <0,05) угнетение антиоксидантной системы. Таким образом, в общей группе обследованных больных ХВГС до начала ПВТ, несмотря клиническую однородность, по состоянию активности антиоксидантной защиты выделялись две группы больных, которые в дальнейшем по-разному переносили ПВТ. В группе больных с пролонгированными побочными эффектами ПВТ регистрировался изначально низкий уровень составляющих антиоксидантной защиты, что, возможно, патогенетически обусловливает развитие побочных эффектов на фоне ПВТ. ВЫВОДЫ 1. У больных хроническим вирусным гепатитом С на фоне комплексной противовирусной терапии интерфероном альфа-2b и рибавирином развивается широкий клинический спектр побочных эффектов, сопровождающих пациентов на протяжении всего курса лечения. 2. Обследованные больные хроническим вирусным гепатитом С неоднородны по активности антиоксидантной системы. Пролонгированные побочные эффекты противовирусной терапии развивались у пациентов с изначально низким уровнем составляющих антиоксидантной защиты. Таблица 1 Показатели прооксидантной и антиоксидантной систем у больных хроническим вирусным гепатитом С (ХВГС), получавших противовирусную терапию (ПВТ) Показатели Здоровые, n=20 Группы больных ХВГС, получивших ПВТ Общая группа до лечения, n=67 Общая группа на фоне лечения, n=67 Первая группа, ПВТ без пролонгированных побочных эффектов, n=19 Вторая группа, ПВТ с пролонгированными побочными эффектами, n=48 До лечения На фоне лечения До лечения На фоне лечения МДА, нмоль/мл 2,50±0,05 3,54±0,19* 3,64±0,6* 3,43±0,15* 3,46±0,30* 3,67±0,63* 3,72±0,34* Диеновые кетоны, отн.ед./мл 0,32±0,03 0,61±0,03* 0,82±0,05*1 0,59±0,03* 0,62±0,05* 0,61±0,13* 0,91±0,06*2 Диеновые конъюгаты, отн.ед./мл 1,07±0,06 1,77±0,05* 1,76±0,12* 1,73±0,08* 1,81±0,2* 1,76±0,28* 1,75±0,142 Каталаза, мкат/мл 22,79±0,84 53,1±3,27* 52,9±2,5* 46,2±2,0* 50,4±6,3* 51,8±3,5* 67,9±6,9*2 СОД, мкг/мл 36,12±0,73 37,4±2,14 32,8±2,9 37,1±2,5* 39,7±4,1 38,93±10,6 30,2±6,7 Глутатион общий, мкмоль/мл.эр. 45,33±1,53 23,7±1,8* 21,5±1,8* 24,6±1,8* 23,5±2,1* 20,9±1,8* 20,8±0,72* Глутатион восстановленный, мкмоль/мл.эр. 43,17±1,55 22,2±1,62* 20,8±2,2* 22,8±1,9* 22,1±1,8* 19,8±1,2* 19,8±0,68* Глутатион окисленный, мкмоль/мл.эр. 2,16±0,09 1,55±0,33* 1,2±0,08* 1,56±0,15* 1,63±0,02* 1,04±0,1*2 1,03±0,03*2 ГР, мкмоль/НАДФН/мин/Hb 2,84±0,02 2,17±0,17* 1,1±0,08*1 2,49±0,18* 1,61±0,03* 1,98±0,04*2 0,95±0,12*2 ГП, мкмоль/GSSG/мин/Hb 583,3±6,63 332,3±35,2* 285,1±29,1*1 390,0±25,4* 383,0±45,6* 311,0±20,1*2 246,4±55,9*2 ГТ, мкмоль/GSH/мин/Hb 2,43±0,03 1,35±0,11* 1,32±0,09* 1,73±0,15*1 1,43±0,08* 1,17±0,09*2 1,28±0,04*2 Примечание: *статистическая значимость отличий от группы здоровых; 1статистическая значимость отличий от общей группы до лечения; 2статистическая значимость различий между сравниваемыми группами; МДА - малоновый диальдегид; СОД - супероксиддисмутаза; ГР - глутатионредуктаза; ГП - глутатионпероксидаза; ГТ - глутатионтрансфераза.

About the authors

G Z Aripkhodzhaeva

Tashkent Pediatric Medical Institute, Tashkent, Uzbekistan

Email: gulnozahon85@mail.ru

References

Supplementary files