Treatment of chronic urogenital infection in woman using the methods of extracorporeal blood correction

Full Text

По данным некоторых авторов [1, 5, 10], ежегодно 2% женщин заболевают урогенитальными инфекциями, из них у 17-20% острый процесс переходит в хронический, ведущий к нарушению репродуктивной функции, развитию бесплодия, осложнённого течения беременности и преждевременных родов [1, 9, 14, 15, 19, 20]. Важное место среди «новых» инфекций занимают микст-инфекции, при которых клинические проявления болезней претерпевают значительные изменения [1, 5, 10, 14], их частое появление связывается с различными иммунопатологическими состояниями [2, 6, 9, 15, 18]. Отмечают рост числа хронических персистирующих форм, устойчивых к традиционным методам терапии [1, 5, 9, 16, 18], обусловленный снижением противоинфекционного иммунитета у пациентов, а также изменением вирулентности микроорганизмов. Изменилась этиологическая структура урогенитальных инфекций - стали преобладать микробные ассоциации, обладающие более выраженными патогенными свойствами, чем монокультуры (возрастание вирулентности в результате синергизма), а также характеризующиеся возрастанием доли условно-патогенных микроорганизмов, в том числе грибов, грамотрицательных бактерий и неспорообразующих анаэробов [3, 5, 12-14, 20]. Известно, что в ответ на внедрение возбудителей активируются все звенья иммунной системы, включая гуморальное и клеточное [2, 6, 7, 16, 18, 19]. Так, в сыворотке крови больных обнаружены антитела, блокирующие молекулы адгезии трихомонад и защищающие клетки хозяина от деструкции [1, 3, 9, 10], а также антитела, связывающие растворимые молекулы, синтезируемые трихомонадами: протеазы [1, 9, 10], цитоактивные молекулы [19] или литические факторы и фосфолипазы [5, 16]. Нередко иммуногенность возбудителей недостаточна для развития полноценного иммунного ответа, что позволяет патогенам, минуя защитные барьеры, проникать в клетки и персистировать в них, вызывая иммуносупрессию. В иммунном статусе больных урогенитальным трихомонозом выявлены угнетение Т-клеточного звена иммунитета, дисбаланс иммунорегуляторного индекса, дисглобулинемия, угнетение активности компонентов комплемента, снижение титра лизоцима, а также нарушение других показателей иммунитета [1-3, 7, 12, 18, 19]. Лечение урогенитальных инфекций - серьёзная проблема ввиду частоты рецидивирования, высокой резистентности к традиционному лечению, что обусловлено изменением спектра возбудителей и их свойств в воспалительном процессе урогенитальной сферы, несостоятельностью иммунных механизмов защиты. Необходимы разработка новых эффективных методов воздействия на микро- и макроорганизм, создание новых антибактериальных препаратов либо поиск путей повышения эффективности традиционных лекарственных препаратов. Один из способов, повышающих эффективность антибактериальной терапии, - целевая доставка антибиотика в очаг воспаления [6, 8, 13, 15]. Его использовали при разработке метода экстракорпоральной антибиотикотерапии и иммунотерапии, апробированной при лечении хирургической инфекции и гнойно-септических послеоперационных осложнений в акушерско-гинекологической и хирургической клиниках [7, 13, 15, 17]. Метод основан на способности активированных фагоцитирующих клеток, в первую очередь нейтрофилов, связывать на своей мембране и/или поглощать антибактериальные препараты и вследствие хемотаксиса обеспечивать их целенаправленный транспорт в очаг инфекционно-воспалительного процесса. При экстракорпоральной антибиотико- и имммунотерапии выделяют клетки лейкоцитарной взвеси, инкубируют с антибиотиком (1/3 суточной дозы) и стимулируют лейкинфероном (НПФ «Интекор», Москва) в дозе 250 ЕД/мл с последующим возвратом пациенту. Лейкоцитарную взвесь выделяют из цельной крови, забранной у пациенток в количестве 100 мл утром после завтрака. Цель исследования - изучение клинической эффективности метода экстракорпоральной антибиотикотерапии и иммунотерапии при лечении хронических урогенитальных инфекций в сравнении с традиционными, используемыми при лечении хронических персистирующих форм урогенитальной инфекции. В исследовании приняли участие 100 больных хронической урогенитальной инфекцией. Критерии включения в исследование: - женщины репродуктивного возраста с хронической урогенитальной инфекцией; - отсутствие эффекта от традиционных схем терапии; - добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения: - наличие аллергических реакций на используемые препараты в анамнезе; - тяжелая экстрагенитальная патология. Больные были распределены на две группы методом простой рандомизации: в первую группу (основную) вошли больные (n=70), которым было проведено лечение с использованием метода экстракорпоральной антибиотикотерапии и иммунотерапии; во вторую группу (контрольную, n=30) - больные, пролеченные традиционными методами с использованием современных антибактериальных препаратов. Пациентки лечились вместе с половыми партнёрами. Группы были сопоставимы по возрасту: в первой группе средний возраст составил 31,07±0,87 года, во второй - 31,8±1,91 года (р >0,05). Обследование для определения возбудителя до лечения в обеих группах проводили идентично. Диагноз урогенитальной инфекции верифицировали при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР) [4], бактериологического исследования, бактериоскопии (окраска по Граму) мазков из цервикального канала, влагалища и уретры [11]. Определение возбудителя методом ПЦР проведено в лаборатории ООО «Лабораторная диагностика». Культуральную диагностику осуществляли в бактериологической лаборатории городской клинической больницы №1 г. Новокузнецка. Материал для исследований собирали путём соскоба со стенок влагалища в области заднего свода, а также из уретры лёгким поскабливанием переднебоковых стенок ложкой Фолькмана, предварительно смоченной изотоническим раствором натрия хлорида. Микробиологическое исследование проводили на среде с гидролизатом казеина, дрожжевым аутолизатом и сывороткой крови. Микроскопическое исследование культур выполняли на 3-5-й день, а при отрицательных результатах - повторно на 7-9-й и 11-17-й дни - с учётом длительности цикла развития патогенной микрофлоры в культуре, зависящей от величины посевной дозы. Перед исследованием для исключения хронической формы гонореи всем женщинам проводили комбинированную провокацию (биологическую и алиментарную), через 24 ч после провокации трёхкратно забирали мазки, проводили культуральную диагностику на трихомонады, гонорею, грибы рода Candida albicans и исследования на хламидии, уреаплазму, микоплазму с помощью ПЦР и культуральным методом. В зависимости от ассоциации возбудителей в первой группе проводилась экстракорпоральная антибиотико- и иммунотерапия с моксифлоксацином и метронидазолом. При местной терапии пациенткам обеих групп назначали свечи хлоргексидина утром, свечи метронидазола и миконазола вечером в течение 10 дней. В ходе лечения проводили от 5 до 10 процедур: курс из 7 процедур использован у 82,9% пациенток, курс из 10 процедур проведён 14,2% больных, ранее лечившихся от трихомоноза более 3 раз; 5 процедур получили 2,9% больных. Пациентки группы сравнения лечились традиционно: орнидазол 500 мг 2 раза в день в течение 10 дней и местное лечение (10 дней) - хлоргексидин (1 свеча утром), метронидазол и миконазол (1 свеча на ночь). При микст-инфекции в обеих группах дополнительно назначали джозамицин в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней. Статистические расчёты выполнены с использованием пакетов прикладных программ SAS и SPSS. При анализе таблиц сопряжённости (для оценки корреляции между признаками и значимости различий между группами) использовали критерии χ2 (Пирсона) и отношение правдоподобия. Сравнение средних величин проводили однофакторным дисперсионным анализом. Связь между параметрами оценивали с помощью коэффициентов линейной и ранговой корреляции. Проведена оценка относительного риска каждого из показателей, факторов риска и их отдельных градаций, для отбора наиболее значимых комбинаций факторов риска использовали логистическую регрессию. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез p=0,05. В обеих группах преобладали жалобы на выделения из половых путей (60%), на втором месте - зуд во влагалище и наружных половых органах (34%), на третьем месте - жжение во влагалище (19%). Часть пациенток (15 человек) не предъявляли жалоб и обратились к врачу по поводу предгравидарной подготовки либо для профилактического осмотра. Продолжительность выделений до лечения во второй группе в среднем составила 51,33±16,9 дня (что характерно для подострой и хронической стадий воспалительного процесса) против 34,57±6,8 дня в первой группе (р=0,3). У большинства пациенток обеих групп отмечались умеренные пенистые и слизисто-гноевидные выделения умеренного характера, что, видимо, связано с комбинацией различных инфекций. Обильные выделения выявлены у 28 (40%) больных в первой группе и 8 (26,7%) во второй группе. Значительным был удельный вес больных с бесплодием: 47,1% (33 пациентки) в первой группе и 23,3% (7 пациенток) во второй группе. При комплексном обследовании верифицированы возбудители. У пациенток первой группы преобладали трихомонадная, хламидийная, кандидозная инфекции, и только по распространённости микоплазмоза не обнаружено различий. В первой группе до лечения чаще всего встречалось сочетание трихомоноза с кандидозом, на втором месте - трихомоноз с кандидозом и уреаплазмозом. Как моноинфекция трихомоноз был выявлен в 11 (15,7%) случаях, а сочетание трихомоноза с уреаплазмозом - у 11,4% больных. Во второй группе трихомоноз как моноинфекция преобладал среди пациенток, а сочетание трихомоноза и уреаплазмоза выявлено у каждой 5-й обследованной. Итак, в первой группе преобладала микст-инфекция, что, возможно, объясняет высокую гинекологическую заболеваемость среди этих больных. Предшествующая терапия трихомоноза проведена в первой группе более 3 раз у 6 (8,6%) больных, 3 раза - у 8 (11,4%) пациенток, 2 раза - у 20 (28,6%) больных. Во второй группе лечение более 3 раз проведено у 1 (3,3%) больной, 2 раза - у 3 (10%), 1 раз - у 12 (40%) пациенток. Среднее количество проведённых курсов лечения трихомоноза до исследования в первой группе составило 1,64±0,22, во второй группе - 0,77±0,23 (χ2=11,9, р=0,002). Курсы терапии были преимущественно представлены традиционными схемами с использованием препаратов метронидазольного ряда и орнидазола в стандартных дозах и их комбинациями в течение 10 дней. Промежутки между курсами составили от 1 до 3 мес. Длительность, тяжесть процесса, невозможность добиться санации даже при нескольких курсах антибактериальной терапии стали предпосылками для использования метода экстракорпоральной антибиотико- и иммунотерапии. Динамика клинических проявлений, определяющих состояние пациенток и позволивших оценить клиническую эффективность проведённой терапии, представлена следующим образом. Выделения на фоне лечения сохранялись в первой группе в течение 1,04±0,1 дня, во второй группе - 3,23±0,37 дня (р=0,001). Зуд и жжение были наиболее значимыми жалобами пациенток, наиболее сильно влиявшими на их самочувствие. Длительность зуда в ходе лечения составила 0,27±0,54 дня в первой группе и 1,57±0,32 дня во второй группе (р=0,001). Наличие жжения во влагалище в ходе лечения - 0,14±0,42 дня в первой группе и 0,8±0,3 дня во второй группе (р=0,001). Таким образом, при лечении методом экстракорпоральной антибиотико- и имммунотерапии выявлен более быстрый регресс клинических проявлений инфекционного процесса. Уже после 1 процедуры отмечалось исчезновение симптомов воспалительного процесса. При традиционном лечении жалобы и клинические проявления сохранялись в течение 2-3 сут. При оценке своего общего состояния пациентками показано, что в первой группе оно улучшилось в ходе лечения более чем у половины женщин (χ2=27,4, р=0,001), у 44,3% общее состояние не изменилось (χ2=18,3, р=0,001). В группе сравнения отмечалось ухудшение состояния у всех больных (χ2=100, р=0,001), причём 3,3% из них отмечали значительное ухудшение общего состояния (χ2=2,35, р=0,001). Оценка побочных реакций показала значимое различие в частоте нежелательных реакций при проведении курса терапии. При лечении традиционным способом отмечены: головокружение, слабость, рвота у каждой 3-й пациентки, тошнота - у 3,3%. При этом в первой группе побочных реакций не было отмечено ни в одном случае. Таким образом, переносимость метода экстракорпоральной антибиотикотерапии и иммунотерапии была преимущественно хорошей с улучшением общего самочувствия пациенток и отсутствием побочных реакций. Наличие микст-инфекций и неудовлетворительный результат предшествующей терапии продиктовали необходимость тщательной оценки излеченности. Контроль излеченности после курса терапии в обеих группах проводили через 2 нед, 1 и 2 мес после окончания лечения. Накануне визита выполняли комбинированную провокацию. При обследовании 3-кратно проводили забор мазка на гонококки и другую флору (из цервикального канала, влагалища, уретры), осуществляли культуральную диагностику на трихомонады и Candida albicans. ПЦР-определение дезоксирибонуклеиновой кислоты возбудителей уреаплазмоза, хламидиоза, микоплазмоза, а также культуральную диагностику для выявления уреаплазмы и микоплазмы проводили через 1 мес после лечения. Через 2 нед после окончания лечения во второй группе сохранялись жалобы на выделения из половых путей более чем у трети больных, в первой группе - только у 1,4% (р=0,001). Споры и мицелий гриба в мазке во второй группе обнаружены у 20 (66,7%) больных, при микробиологическом исследовании - у 26 (86,7%). У пациенток первой группы в мазках и при культуральной диагностике грибы не были выявлены ни в одном случае (р=0,001). Рост трихомонад при микробиологическом исследовании в 1-й визит выявлен в первой группе у 4,0% больных, во второй группе - у 13,3% пациенток (р=0,104, табл. 1). Через 1 мес после окончания лечения всем пациентам проводили второй контроль излеченности. В первой группе жалоб не было ни в одном случае, при этом у пациенток, получавших традиционное лечение, в 30% случаев сохранялись выделения из половых путей, каждая 5-я жаловалась на жжение, у 3,3% сохранялся зуд. У пациенток первой группы лейкоцитоз в мазке сохранялся в 2,9% случаев, мицелий грибов в мазке не обнаружен ни у одной больной, при культуральной диагностике отмечен рост трихомонад у 4,1% больных. При втором визите во второй группе больных у 53,3% в мазке обнаружен мицелий грибов, в посеве на трихомонады отмечен их рост у 40% пациенток, что отражает более быструю эрадикацию возбудителя, нормализацию лабораторных и клинических показателей при экстракорпоральной антибиотико- и иммунотерапии. При втором визите пациенток обеих групп обследовали на наличие уреаплазмы, микоплазмы и хламидий (культуральная диагностика, ПЦР). Во всех случаях результаты обследования были отрицательными (табл. 2). Через 2 мес после лечения пациентки первой группы не отмечали каких-либо жалоб. У 3 (4%) больных сохранялся лейкоцитоз в мазке, у этих же пациенток в посеве отмечен рост трихомонад. Мицелий грибов в посеве не был выявлен ни в одном случае. Во второй группе у 2 (6,7%) пациенток сохранялись жалобы на выделения из половых путей, мицелий грибов в мазке обнаружен в 4 (13,3%) случаях, сохранялся положительный посев на трихомонады у 1 (3,3%) пациентки (табл. 3). После лечения максимальное число (40%) положительных результатов при микробиологическом исследовании на трихомонады отмечено во второй группе через 1 мес после окончания лечения. При первом визите зарегистрирован рост трихомонад в посеве в 13,3% случаев, сохранялись клинические проявления инфекции более 1 мес после окончания лечения. При лечении методом экстракорпоральной антибиотико- и иммунотерапии не было случаев кандидозной инфекции в отличие от больных, лечившихся традиционным способом, у которых после терапии при микробиологическом исследовании в 86,7% случаев отмечен рост грибов Candida albicans. Полученные результаты привели к необходимости повторных курсов терапии. В первой группе повторный курс проведён 8,5% больных (n=6) методом экстракорпоральной антибиотикотерапии и иммунотерапии. Более низкие показатели эрадикации возбудителей во второй группе потребовали повторного курса у 56,7% больных: 40% пациенток было проведено 2 курса (1 повторный), 16,7% - 3 курса (2 повторных). Таким образом, метод экстракорпоральной антибиотико- и иммунотерапии позволяет быстрее добиться элиминации возбудителей при проведении 7 сеансов, 5-дневный курс оказался недостаточно эффективным для эрадикации трихомонады. В тех случаях, когда лечение трихомоноза ранее проводилось более 3 раз традиционным методом, более целесообразно проведение 10 сеансов экстракорпоральной антибиотикотерапии и иммунотерапии. Особое значение в гинекологической практике имеют отдалённые результаты терапии, позволяющие оценить влияние эрадикации на течение хронической урогенитальной патологии, возможность восстановления репродуктивной функции. Пациентки находились под наблюдением в течение 6 мес. За это время обострений хронических воспалительных заболеваний органов малого таза (хронического сальпингоофорита, хронического эндометрита) не было выявлено ни в одной группе. После проведения курса экстракорпоральной антибиотико- и иммунотерапии отмечена нормализация менструального цикла в 1-й месяц после лечения у 100% больных. В первой группе бесплодие (трубно-перитонеальное, сочетанное) зарегистрировано в 47,1% случаев до лечения. После 1-го курса экстракорпоральной антибиотико- и иммунотерапии и контроля излеченности стало возможным проведение реконструктивных операций на маточных трубах в 5 случаях, после которых через 2 мес после операции зарегистрирована беременность, и в 1 случае беременность наступила самостоятельно, без оперативного лечения. Таким образом, беременность наступила в 6 (8,6%) случаях. Во второй группе беременностей не было ни в одном случае (р=0,001), что связано с необходимостью проведения 2 и более курсов лечения и переносом вопроса о планировании беременности на более поздний срок. ВЫВОДЫ 1. Использование в лечении хронической персистирующей урогенитальной инфекции метода экстракорпоральной антибиотикотерапии и иммунотерапии способствует более быстрой эрадикации возбудителя и купированию воспалительного процесса. 2. Метод экстракорпоральной антибиотикотерапии и иммунотерапии даёт возможность осуществлять профилактику осложнений урогенитальной инфекции в виде обострения воспалительных процессов органов малого таза и нарушения менструального цикла, что способствует более быстрому восстановлению детородной функции. Таблица 1 Клинические симптомы и лабораторные показатели через 2 нед после завершения лечения (%) Симптомы Группы χ2 р Основная Контрольная Жалобы на выделения из половых путей 1,4 33,3 21,8 0,001 Жжение 0 3,3 2,4 0,12 Мазок на флору №1: - I степень чистоты - споры и мицелий гриба - лейкоциты в большом количестве 85,7 0 5,7 30 66,7 6,7 3,5 58,3 0,3 0,001 0,001 1 Мазок на флору №2: - I степень чистоты - споры и мицелий гриба - лейкоциты в большом количестве 94,3 0 5,7 30 56,7 13,3 46,3 47,8 1,6 0,001 0,001 0,2 Мазок на флору №3: - I степень чистоты - споры и мицелий гриба - лейкоциты в большом количестве 94,3 0 5,7 20 53,3 23,3 57,5 44,4 6,6 0,001 0,001 0,01 Трихомонады в мазке 0 3,3 2,4 0,1 Посев на трихомонады положительный 4 13,3 2,6 0,104 Рост грибов Candida albicans >104 КОЕ 0 86,7 78,4 0,001 Примечание: КОЕ - колониеобразующая единица. Таблица 2 Клинические симптомы и лабораторные показатели через 1 мес после завершения лечения (%) Группы χ2 р Основная Контрольная Жалобы на выделения из половых путей 0 30 23,07 0,001 Жжение 0 16,7 12,281 0,001 Зуд 0 3,3 2,357 0,1 Мазок на флору №1: - I степень чистоты - споры и мицелий гриба - лейкоциты в большом количестве 75,7 0 2,9 33,3 43,3 6,7 16,181 34,9 0,8 0,001 0,001 0,4 Мазок на флору №2: - I степень чистоты - споры и мицелий гриба - лейкоциты в большом количестве 85,7 0 2,9 26,7 43,3 6,7 33,6 34,9 0,8 0,001 0,001 0,4 Мазок на флору №3: - I степень чистоты - споры и мицелий гриба - лейкоциты в большом количестве 92,9 0 2,9 23,3 53,3 10 50,4 44,4 2,256 0,001 0,001 0,1 Посев на трихомонады положительный 4,1 40 21 0,001 ПЦР на уреаплазмоз отрицательная 100 100 0,9 0,9 ПЦР на микоплазмоз отрицательная 100 100 0,9 0,9 ПЦР на хламидиоз отрицательная 100 100 0,9 0,9 Посев на уреаплазму <104 ЦОЕ 100 100 0,9 0,9 Посев на микоплазму <104 ЦОЕ 100 100 0,9 0,9 Рост грибов рода Candida albicans >104 КОЕ 0 53,3 44,4 0,001 Примечание: ПЦР - полимеразная цепная реакция; ЦОЕ - цветообразующая единица; КОЕ - колониеобразующая единица. Таблица 3 Клинические симптомы и лабораторные показатели через 2 мес после завершения лечения (%) Группы χ2 р Основная Контрольная Жалобы на выделения из половых путей 0 6,7 4,762 0,03 Мазок на флору №1: - I степень чистоты - споры и мицелий гриба - лейкоциты в большом количестве 81,4 0 1,4 33,6 13,3 0 21,97 9,722 0,433 0,001 0,002 0,5 Мазок на флору №2: - I степень чистоты - споры и мицелий гриба - лейкоциты в большом количестве 90 0 1,4 36,7 6,7 0 31,046 4,762 0,433 0,001 0,03 0,5 Мазок на флору №3: - I степень чистоты - споры и мицелий гриба - лейкоциты в большом количестве 90 0 0,4 36,7 10 0 31,046 7,216 0,433 0,001 0,007 0,51 Посев на трихомонады положительный 0,4 3,3 0,389 0,5 Рост грибов Candida albicans >104 КОЕ 0 13,3 9,7 0,002 Примечание: КОЕ - колониеобразующая единица.

About the authors

L S Gevorkyan

Novokuznetsk State Institute for Postgraduate Education of Doctors

V S Gorin

Women’s Health Clinic, Novosibirsk

Email: docgorin@mail.ru

O G Bogun

Novokuznetsk State Institute for Postgraduate Education of Doctors

E S Dzyubinskaya

Novokuznetsk State Institute for Postgraduate Education of Doctors

References

Supplementary files