Analysis of the effect of immunosuppressive therapy on the progression of chronic kidney disease with mesangioproliferative nephritis

Abstract

Keywords

Хронический гломерулонефрит остаётся одной из важнейших проблем нефрологии, в большинстве случаев имеет прогрессирующее течение с переходом в терминальную почечную недостаточность, занимает первое место в структуре причин терминальной почечной недостаточности среди пациентов, получающих лечение программным гемодиализом в России [1]. Наиболее частая форма хронического гломерулонефрита — мезангиопролиферативный гломерулонефрит (МезПГН) [2, 3].

В настоящее время МезПГН рассматривают как разнородную группу заболеваний, различающихся в зависимости от преимущественного отложения в клубочках одного из иммуноглобулинов — А, М и G. Особое место и наибольшее распространение среди МезПГН имеет нефрит с преимущественным отложением в клубочках иммуноглобулина А (IgA-нефрит) — от 10–20% в Соединённых Штатах и Европе, до 40–45% в странах Азии [4]. Течение МезПГН ранее считали благоприятным, с 10-летней выживаемостью 80–90% [5]. Однако в последние десятилетия доказано менее благоприятное течение, с 10-летней выживаемостью 64% [6], и даже быстропрогрессирующее течение с нередким формированием нефротического синдрома.

В основу выбора метода лечения МезПГН положен риск прогрессирования хронического гломерулонефрита, который определяется в зависимости от клинических проявлений активности — протеинурии (ПУ), артериальной гипертензии, функций почек на момент постановки диагноза. В соответствии с риском прогрессирования пациентов делят на три группы [4, 7].

– 1-я группа — с низким риском прогрессирования, без ПУ или с ПУ <0,5 г/сут, c нормальными уровнями артериального давления и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Пациентам показано только наблюдение.

– 2-я группа — средний риск прогрессирования, с ПУ 0,5–1,0 г/сут, артериальной гипертензией или без неё. Пациентам показаны ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина II, рыбий жир, при неэффективности терапии — глюкокортикоиды (ГК).

– 3-я группа — высокий риск прогрессирования, с ПУ >3 г/сут. Назначают ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина II в максимально переносимых дозах, ГК изолированно или в комбинации с циклофосфаном (ЦФ).

Нефропротективный эффект блокаторов ренин-ангиотензиновой системы доказан многочисленными исследованиями, обусловлен антигипертензивным системным и местным внутриклубочковым и антипротеинурическим эффектами, препятствующими развитию интерстициального склероза [2, 4, 7–9]. В то же время, если эффективность иммуносупрессивной терапии (ГК и иммунодепрессантов) доказана в отношении ближайшего прогноза, то в отношении отдалённого прогноза — замедления прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) — вопрос до настоящего времени остаётся предметом дискуссий, представлен противоречивыми результатами клинических и экспериментальных исследований [2].

В крупных рандомизированных исследованиях высокие дозы внутривенных пульсов ГК и поддерживающая терапия низкими дозами внутрь значительно снижали ПУ и риск почечной недостаточности [8]. Ретроспективные исследования продемонстрировали, что ГК в дополнение к ингибиторам ангиотензин-превращающего фермента или блокаторам рецепторов ангиотензина II значительно увеличивают почечную выживаемость [10, 11]. ГК в режиме пульс-терапии проявляют противовоспалительное действие, но вызывают апоптоз при длительном применении [5, 8, 10].

Положительный эффект применения ЦФ получен в исследованиях при IgA-нефрите [12, 13]. Однако если наличие массивной ПУ >3 г/сут считают обоснованием к назначению иммуносупрессивной терапии в большинстве публикаций [6, 12], то при умеренной ПУ >1 г/сут только отдельные авторы назначали иммуносупрессивную терапию [9, 14], а при ПУ <1 г/сут её проведение считают необоснованным [15]. У пациентов с IgA-нефритом значимый эффект получен при использовании ЦФ и ГК в сочетании с контролируемой артериальной гипертензией — почечная выживаемость составила 91,6% [16].

ЦФ имеет наиболее длительный срок применения и, несмотря на цитотоксический эффект, в большинстве исследований доказал свою эффективность [6, 9, 14, 16–18]. В рандомизированных контролируемых исследованиях ЦФ назначали внутрь по 1,5 мг/кг в день со снижением дозы до 50 мг в день в течение 3 мес, с ориентировочной суммарной дозой 9 г [6]. В то же время пульс-терапия ЦФ показала лучшие результаты в отношении безопасности и меньшей токсичности [16, 17]. Эффективность внутривенного введения ЦФ в комбинации со стероидами доказана при быстропрогрессирующих формах IgA-нефрита со снижением пролиферации в клубочках, ПУ и стабилизацией функций почек [17].

Эффективность ЦФ по влиянию на темпы прогрессирования нефрита изучена в исследовании STOP-IgAN, в котором он в комбинации с высокими дозами пульсов ГК продемонстрировал более значительное воздействие на ПУ и темпы снижения СКФ у пациентов с IgA-нефритом с ПУ >1 г/сут по сравнению с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента и блокаторами рецепторов ангиотензина II [17, 18].

В исследованиях не выявлено преимуществ других иммуносупрессоров — азатиоприна, микофенолата мофетила, такролимуса, циклоспорина по сравнению с ЦФ. ГК и ЦФ в настоящее время служат единственными иммуносупрессорами, от применения которых был получен положительный эффект [15, 16].

До настоящего времени остаются не до конца нерешёнными показания к терапии ЦФ и выбор режима терапии. Существует недостаток больших рандомизированных контролируемых исследований из-за относительно медленной скорости прогрессирования хронического гломерулонефрита, поскольку контролируемые клинические испытания методов лечения требуют достаточно длительных сроков наблюдения (более 10–15 лет) для получения надёжных результатов. В этой ситуации большое значение приобретают ретроспективные исследования при условии их правильной методической организации и выполнения. Кроме того, оценку нефропротективного эффекта осуществляют в основном по 5–10-летней выживаемости или темпам нарастания нефросклероза в нефробиоптате, которые мало приемлемы в клинической практике.

Цель исследования — оценка влияния иммуносупрессивной терапии ЦФ на темпы прогрессирования ХБП, а также сравнительный анализ эффективности двух режимов терапии: регулярного с введением ЦФ ежедневно в дозе 2–3 мг/кг (0,6–0,75 г/м² поверхности тела) или в двойной дозе через день и пульс-режима с введением ЦФ 1 раз в месяц в дозе 15 мг/кг внутривенно.

В группу наблюдения вошли 72 пациента с МезПГН, госпитализированных с обострением заболевания в нефрологическое отделение Республиканской клинической больницы г. Казани за период с 2013 по 2017 гг., с показаниями к иммуносупрессивной терапии. Показания к иммуносупрессивной монотерапии в соответствии с рекомендациями Научного общества нефрологов России (НОНР) [4, 7]:
– неэффективность терапии преднизолоном в течение 3–6 мес от начала обострения заболевания или наличие нефротического синдрома;
– иммуносупрессивная терапия в комбинации с преднизолоном — при нефротическом синдроме, у отдельных пациентов — при его отсутствии;
– высокая степень артериальной гипертензии — у пациентов из группы ретроспективного наблюдения, у которых монотерапия преднизолоном имела высокий риск осложнений артериальной гипертензии, которые вошли в наблюдение до публикации клинических рекомендаций НОНР (2014).

Статистическая обработка данных проведена с использованием методов непараметрического анализа с расчётом медианы, нижнего и верхнего квартилей. Для сравнения количественных данных использованы U-критерий Манна–Уитни и критерий Краскела–Уоллиса. Сравнение показателей осуществлено при помощи критерия χ2 Пирсона. Рассчитывали критерий χ2 с поправкой Йейтса и критерия ­Фишера.

Диагноз МезПГН установлен на основании гистоморфологического исследования нефробиоптата. Стадию ХБП устанавливали в соответствии с рекомендациями НОНР (2014). Оценку темпов прогрессирования ХБП осуществляли по показателю темпов прогрессирования МезПГН в /1,73 м² в год (∆СКФ). У 32% пациентов проведено иммунофлюоресцентное исследование нефробиоптата: у 18 диагностирован IgA-нефрит, у 4 — IgМ-нефрит, у 1 — IgG-нефрит, что подтверждает данные литературы и свидетельствует о преобладании IgA-нефрита среди МезПГН. Наблюдение за пациентами включало ретроспективный период — от 0 до 33,58 года, медиана составила 6,00 (1,63–13,17) лет, проспективный период — от 0 до 5 лет c медианой 2,00 (1,00–3,50) года.

72 пациента с МезПГН и показаниями к иммуносупрессивной терапии при стратификации риска прогрессирования отнесены к группам умеренного и высокого риска (НОНР, 2014), распределены по двум группам:
– в первую группу (n=56) вошли пациенты, получившие иммуносупрессивную терапию ЦФ, соблюдавшие протокол лечения в соответствии с клиническими рекомендациям, одним из режимов: (а) 2–3 мг/кг в сутки внутривенно ежедневно или двойная доза через день либо (б) пульсы ЦФ в дозе 15 мг/кг внутривенно 1 раз в месяц;
– во вторую группу (n=16) вошли пациенты, не получавшие лечения по разным причинам (не соблюдавшие протокол лечения).

Группы были сопоставимы по полу, возрасту [соответственно 38,55 (29,00–43,50) года и 30,00 (23,00–41,50) лет, p=0,114], продолжительности заболевания (соответственно 9,17 (5,88–13,0) года и 10,10 (6,88–14,50) года, p=0,053), количеству рецидивов, исходному и конечному уровню систолического артериального и диастолического артериального давления, суточной ПУ, индексу активности / индексу склероза. Различие оказалось только по индексу массы тела, который в группе получавших ЦФ был выше [26,17 (23,23–29,50) кг/м²] по сравнению с таковым во второй группе [23,52 (20,64–25,87) кг/м²], р=0,017, что, возможно, обу­словлено известным эффектом терапии преднизолоном в данной группе (табл. 1).

Темпы прогрессирования ХБП были более высокими в группе пациентов, не получавших иммуносупрессивную терапию — 5,57 (3,27–7,95) мл/мин/1,73 м² в год по сравнению с группой лечившихся пациентов — 3,05 (2,04–6,78) мл/мин/1,73 м² в год (р=0,040). Данный факт свидетельствует о положительном влиянии иммуносупрессивной терапии на темпы прогрессирования ХБП при МезПГН (она приводит к их замедлению и удлинению додиализного периода), следовательно, на отдалённый прогноз МезПГН. Частота рецидивов хронического гломерулонефрита не различалась между группами, то есть не зависела от иммуносупрессивной терапии.

Для оценки влияния различных режимов ЦФ на течение МезПГН пациенты разделены на две группы в зависимости от режима терапии:
а) первая группа — с введением ЦФ ежедневно/через день;
б) вторая группа — с введением ЦФ в пульс-режиме 1 раз в месяц.

В первой группе пациенты получали ЦФ ежедневно в дозе 2–3 мг/кг (0,6–0,75 г/м² поверхности тела) или в двойной дозе через день в течение 1,5–3 мес, до снижения активности заболевания. Затем дозу снижали вдвое, лечение продолжали до ремиссии с последующей отменой препарата или переходом на поддерживающую терапию.

Во второй группе введение ЦФ в пульс-режиме было 1 раз в месяц в дозе 15 мг/кг внутривенно, длительностью от 2–3 до 6 мес в зависимости от показаний. Терапию ЦФ у части пациентов в обеих группах сочетали с пероральным приёмом преднизолона по 0,5 мг/кг в сутки в течение 6–8 нед с последующим снижением по 2,5–5 мг/нед вплоть до отмены (табл. 2).

Сравниваемые группы были сопоставимы по полу, возрасту, длительности заболевания, числу рецидивов, уровням систолического и диастолического артериального давления, индексам активности и склероза, то есть данные факторы не могли повлиять на темпы прогрессирования ХБП. Различия были по индексу массы тела (р=0,013), который был выше в группе, получавшей преднизолон в пульс-­режиме.

Не выявлено различий в частоте рецидивов между группами пациентов, получивших и не получивших иммуносупрессивную терапию, что, однако, коррелирует с нашими ранними исследованиями, в которых мы также не выявили различий в частоте рецидивов в зависимости от группы риска прогрессирования [19], что, возможно, свидетельствует о генетически предопределённых особенностях течения хронического гломерулонефрита.

Темпы снижения СКФ не различались между группами, что подтверждает равную эффективность сравниваемых режимов терапии в отношении темпов прогрессирования ХБП при МезПГН. Полученный результат позволяет при выборе режима иммуносупрессивной терапии выбрать пульс-режим как предпочтительный, имеющий меньше побочных эффектов при необходимости проведения длительной терапии.

Следовательно, проведение иммуносупрессивной терапии у пациентов с МезПГН с показаниями к данной терапии оказывает нефропротективный эффект, то есть улучшает отдалённый прогноз заболевания, замедляя его прогрессирование и отдаляя диализный период, без различий в эффективности режимов ­терапии.

Выводы

1. Иммуносупрессивная терапия циклофосфаном, в комбинации с преднизолоном или без таковой, у пациентов с мезангиопролиферативным гломерулонефритом умеренного и высокого риска прогрессирования индуцирует замедление темпов прогрессирования хронической болезни почек, положительно влияя на отдалённый прогноз заболевания.

2. Не выявлено различий в частоте рецидивов мезангиопролиферативного гломерулонефрита у пациентов, получавших и не получавших циклофосфан, а также между группами больных с различным режимом терапии (регулярным и пульс-режимом).

3. Не обнаружено различий в темпах прогрессирования гломерулонефрита у пациентов, получающих различные режимы терапии циклофосфаном (пульс-режим или ежедневный/через день), в комбинации с глюкокортикоидами или без них, на замедление темпов прогрессирования нефрита.

Участие авторов. О.Н.С. — руководитель исследования; О.Н.С., Т.Ю.К. — участие в исследовании, статистическая обработка, анализ полученных результатов, написание раздела собственных исследований, заключения и выводов; А.В.С., Г.Р.К., Р.А.Н. — сбор материала, обзор литературы, транслитерация, перевод на английский язык.

Источник финансирования. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.