Аспекты патогенеза анемии у пациентов онкологического профиля

Полный текст

Анемия у больных онкологического профиля бывает нередким симптомом заболевания с тенденцией к нарастанию её частоты в ходе проведения лучевого лечения и/или химиотерапии, а также после выполнения оперативного лечения. Частота варьирует от 20 до 90% [1–4]: у пациентов с онкологическими заболеваниями немиелоидной природы достигает 40%, в то время как миелоидной — до 80% [5, 6]. К примеру, при лимфоме Ходжкина анемию выявляют в 22% случаев на момент постановки диагноза заболевания, однако уже в ходе химио­терапии она возрастает до 54,5%, при неходжкинских лимфомах — с 34,9 до 73,7%, при хроническом лимфолейкозе — с 30,1 до 72,9%, при множественной миеломе — с 56 до 77,4% [7–12]. У пациентов с солидными опухолями частота анемии зависит во многом от локализации злокачественного новообразования, стадии болезни, а также проводимого лечения. Так, у пациентов перед оперативным вмешательством при курабельном раке желудка анемию диагностируют в 27% случаев, при раке головы и шеи — в 43,5%, раке гортани и глотки — в 46,3%, раке мочевого пузыря — в 40% [3, 13–15].

Анемию у онкологических больных принято считать независимым прогностическим фактором, влияющим на общую и бессобытийную выживаемость, особенно у пациентов с тяжёлой анемией, по причине отсрочки в свое­временном проведении адекватного противоопухолевого лечения, а также возможных тромботических и других осложнений, например ассоциированных с трансфузионной терапией [16–18]. По данным A.I. Ceanga и соавт., у больных раком мочевого пузыря с тяжёлой анемией, для коррекции которой нужны переливания донорских эритроцитов (особенно более 10 ед.), ­существенно ухудшалась выживаемость [15]. При индолентных формах лимфом анемия часто выступает «индикатором» для инициации противоопухолевой терапии или её изменения (например, смены линии химиотерапии) [19, 20].

Причиной развития анемии у онкологических больных могут быть замещение нормальной кроветворной ткани опухолевыми элементами, гемолиз эритроцитов, угнетение эритроидного ростка цитокинами воспаления, снижение синтеза эндогенного эритропоэтина и чувствительности рецепторов к эритропоэтину, повышение уровня гепсидина, нарушение питания (дефицит белков, витаминов, железа), усиленное депонирование и секвестрация клеток крови в селезёнке, избыточный фиброз костной ткани, микротромбоз при синдроме диссеминированного внутрисосудистого свёртывания, геморрагический синдром, а также усиление свободнорадикального окисления липидов и снижение активности антиоксидантной системы на фоне противоопухолевой терапии [11, 16, 21].

Вместе с тем, из совокупности приведённых патогенетических механизмов, принимающих участие в развитии анемии у больных онкологического профиля, наиболее актуальны недостаточный синтез эндогенного эритропоэтина, супрессивное действие провоспалительных цитокинов на эритропоэз, функциональный и абсолютный дефицит железа. Учитывая, что патогенез анемии включает многие факторы, детальное понимание ведущих механизмов возникновения анемии у этой категории пациентов позволяет своевременно назначить им адекватную патогенетическую терапию, что приведёт не только к коррекции анемии, но и к профилактике её развития на фоне проводимого агрессивного химиотерапевтического лечения [16].

Роль эритропоэтина и эритропоэтиновых рецепторов в развитии анемии. Среди многочисленных механизмов, приводящих к развитию анемии у онкологических больных, детального рассмотрения требует недостаточный синтез собственного эритропоэтина. Известно, что в организме человека эритропоэз регулируется эритропоэтином, синтез которого в свою очередь регулируется парциальным давлением кислорода в тканях почек, где усиливается экспрессия фактора, индуцируемого гипоксией (HIF-1 — от англ. Hypoxia-inducible factor) [22, 23].

Этот протеиновый комплекс представлен двумя субъединицами — α и β: субъединица HIF-1β экспрессируется постоянно в то время, как HIF-1α индуцируется парциальным напряжением кислорода, то есть при снижении напряжения O2 в тканях увеличивается экспрессия HIF-1α, что приводит к «включению» генов эритропоэтина и в конечном счёте к синтезу информационной рибонуклеиновой кислоты эритропоэтина. Кроме того, HIF-1α регулирует и экспрессию генов, кодирующих гепсидин, то есть при увеличении содержания HIF-1α снижается уровень основного регулятора кинетики железа в крови — гепсидина [24, 25].

По этой причине при гипоксии, обусловленной, например, анемией вследствие кровопотери, гемолиза, а также при гипоксии, возникающей у пациентов с сердечной и лёгочной недостаточностью, концентрация эритропоэтина в сыворотке крови возрастает благодаря повышению его синтеза претубулярными и тубулярными клетками интерстиция почек (более 90%) и гепатоцитами. Данное повышение количества эритропоэтина носит компенсаторный (адаптивный) характер и в результате приводит к сильной стимуляции эритрона костного мозга и дополнительному увеличению пролиферации, последующему созреванию эритроидных элементов и выходу эритроцитов в кровоток [26]. Так, если в норме концентрация эритропоэтина составляет 5–30 мМЕ/мл (или 2,6–34,0 нмоль/л), то при анемии с уровнем гемоглобина 80 г/л, она должна повышаться до 180 мМЕ/мл (рис. 1).

 

Рис. 1. Обратная зависимость уровня гемоглобина (Hb) от концентрации эндогенного эритропоэтина (ЭЭ) при анемии

 

У анемичных же пациентов с онкологическими заболеваниями не всегда происходит повышение содержания сывороточного эритропоэтина соответственно снижению уровня гемоглобина и гематокрита. У таких больных нередко выявляют либо нормальные значения концентрации гормона, либо недостаточное её повышение, то есть такие концентрации эритропоэтина, которые не позволяют обеспечить достаточное образование эритроцитов. В частности, было показано, что неадекватное повышение концентрации эритропоэтина в сыворотке крови произошло у 58,3% пациентов со злокачественными заболеваниями лимфатической ткани, что могло быть одной из причин развития анемии [27]. Факторами, негативно влияющими на синтез собственного эритропоэтина, могут быть высокая экспрессия провоспалительных цитокинов (ответ иммунной системы на опухоль) и воздействие цитостатических препаратов, применяемых для лечения [16].

В то же время, при злокачественных новообразованиях возможна и ситуация, когда у больного достаточная или повышенная концентрация эритропоэтина в крови, а содержание гемоглобина сохраняется на низких цифрах, например при лимфопролиферативных заболеваниях — у 41,7% пациентов [27]. Данный феномен, по-видимому, можно объяснить тем, что синтез эритропоэтина компенсаторно увеличивается в ответ на гипоксию почек, но эритроидный росток настолько подавлен, что практически не реагирует на стимулятор. Это позволило высказать предположение о развитии анемии не вследствие недостаточного синтеза эритропоэтина, а по причине низкой ­чувствительности эритропоэтиновых ­рецепторов к этому гормону [28, 29].

Участие провоспалительных цитокинов в патогенезе анемии онкологического больного. Важный фактор, снижающий чувствительность рецепторов к эритропоэтину, — высокая экспрессия некоторых цитокинов воспаления. Так, в результате взаимодействия с опухолью иммунной системы (прежде всего, макрофагов и лимфоцитов) клетки иммунной системы продуцируют в высоких концентрациях различные провоспалительные цитокины — интерлейкины-1β и -6, факторы некроза опухоли α и β, интерферон γ. В норме эти цитокины играют важную регуляторную роль в иммунном ответе организма на воспаление или опухоль [16]. К примеру, препараты интерферона в настоящее время широко используют в терапии многих онкологических заболеваний, включая солидные опухоли, первичный миелофиброз, множественную миелому, волосатоклеточный лейкоз и др. Однако их гиперэкспрессия при злокачественных заболеваниях может приводить не только к супрессивному действию на опухоль, но и к подавлению предшественников гемопоэза (колониеобразующей единицы гранулоцитов, эритроцитов, моноцитов и мегакариоцитов, бурст-образующей единицы эритроцитов, колониеобразующей единицы эритроцитов) с развитием цитопении за счёт усиления апоптоза в костном мозге и угнетения клеток эритрона [30].

Установлено, при тяжёлой анемии часто возникает дефицит интерлейкина-2, который приводит к гиперэкспрессии Т-лимфоцитами интерферона γ, увеличение концентрации которого свидетельствует о дефекте эритропоэза у этой категории больных [31]. В работах I. Buck и соавт. показано негативное влияние (ингибирующий эффект) фактора некроза опухоли α на дифференцировку эритроидных предшественников — опосредованно, через вовлечение сигнального пути р38 MARK и снижение ключевого эритроидного кофактора транскрипции GATA-1 и его синергиста FOG-1. Также нарушается регуляция протеасомного расщепления GATA-1 (его становится меньше) с последующим изменением баланса в соотношении GATA-1/GATA-2 (увеличивается количество GATA-2), что приводит к развитию анемии [32, 33]. Кроме того, установлено, что высокие концентрации интерлейкина-1β и фактора некроза опухоли α способствуют увеличению синтеза Т-клетками интерферона γ, который в конечном счёте приводит к ранней блокаде дифференцировки эритроцитов, следовательно, к возникновению анемии [31].

Большую роль в развитии и росте злокачественной опухоли, а также в возникновении анемии играет интерлейкин-6. Этот провоспалительный цитокин, взаимодействуя с одноимённым клеточным рецептором (CD126), образует комплекс, который связывается с трансмембранным гликопротеином gp130, через который происходит активация некоторых тирозинкиназ. Активированные тирозинкиназы, прежде всего JAK1, JAK2 и TYK2, приводят к фосфорилированию активаторов транскрипции STAT1, STAT3, которые участвуют в регуляции антиапоптозных генов, связанных с ростом, выживанием, ангиогенезом и метастазированием опухоли [34]. С другой стороны, высокое содержание интерлейкинов-1β и -6 в плазме крови индуцирует экспрессию гормона гепсидина, играющего не только роль белка острой фазы воспаления наряду с увеличением уровня ферритина, фибриногена, С-реактивного белка, но и ключевую роль в обратной регуляции содержания железа в организме [35–40].

Кинетика железа и её нарушения при анемии опухолевого генеза. В патогенезе анемии при злокачественных новообразованиях большое значение отводят изменению метаболизма железа в организме. С физиологической точки зрения, пищевое двухвалентное железо с помощью транспортного белка — транспортёра двухвалентного железа DMT-1 (от англ. Divalent Metal Transporter), экспрессирующегося на ворсинчатом эпителии слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, в виде Fe2+ транспортируется в энтероцит.

Далее в клетке благодаря ферроксидазам гефестину и церулоплазмину двухвалентное железо окисляется в трёхвалентное. При этом гефестин (ферроксидаза) экспрессируется на поверхности энтероцитов и участвует в процессе всасывания железа. Церулоплазмин (ферроксидаза) находится в плазме крови, его роль заключается в рециркуляции железа. Выход железа из клеток (энтероцитов, гепатоцитов, макрофагов) в плазму крови осуществляется с помощью экспортёра железа — так называемого ферропортина. При дефиците этого транспортного белка возникает железодефицитная анемия с перегрузкой организма железом [41, 42]. В дальнейшем Fe3+, находящийся вне клетки, транспортируется от мест его всасывания (энтероцита) или депонирования (макрофага, сидероцита, гепатоцита) к эритроидным предшественникам костного мозга посредством трансферрина. При перегрузке железом ­происходит снижение содержания трансферрина, при дефиците — его увеличение.

Утилизацию железа из плазмы крови осуществляют клетки-потребители через трансферриновые рецепторы, которые находятся на поверхности мембраны клетки (трансмембранный гликопротеин). Этот гликопротеин захватывает и транспортирует путём эндоцитоза комплекс трансферрин-железо внутрь цитоплазмы, где в эритроидной клетке Fe используется на синтез гемоглобина, а в неэритроидных клетках — на синтез нуклеиновых кислот и железосодержащих энзимов. Остатки железа, не утилизированные на синтез, хранятся в нетоксической форме в составе белковой молекулы-депо ферритина [41, 43].

Регуляцию кинетики (всасывания, циркуляции, депонирования и выхода из депо) железа осуществляет низкомолекулярный (25 аминокислот) гормон гепсидин, синтезируемый клетками печени [44]. Ранее предполагали, что данный гормон принимает участие в защите от инфекционных агентов, так как его концентрации в плазме крови и моче при воспалительных процессах увеличивались в сотни раз. Однако основная роль гормона заключается в том, что при дефиците железа его концентрация снижается, и функция транспортного белка ферропортина осуществляется максимально.

В то же время при избытке железа концентрация гепсидина увеличивается, он вступает во взаимодействие с ферропортином, который локализован на поверхности клетки, с последующим поступлением комплекса гепсидин-ферропортин внутрь клетки, где под действием лизосомальных энзимов разрушается, благодаря чему не наступает перегрузки организма железом.

Поскольку гепсидин — обратный регулятор железа и одновременно белок острой фазы воспаления, при воспалительных процессах или злокачественных новообразованиях его концентрация возрастает, приводя к блокаде ферропортина и, следовательно, нарушению транспорта железа из клеток (энтероцитов, гепатоцитов, макрофагов) в плазму крови. Образуется блок кинетики ионов железа с развитием функционального дефицита: одновременно нарушаются всасывание железа в энтероцитах и выход его из клеток-депо в кровоток с последующим развитием анемии [35–39, 42, 43, 45].

Физиологическая роль такого перераспределения железа из плазмы крови в клетку вполне оправдана и заключена в том, чтобы обезопасить организм от микробного или опухолевого роста. Ранее доступные для микроорганизмов и опухолевых клеток ионы железа, необходимые для их роста, «уходят» в депо или клетку, поэтому не достаются патогенам. Кроме того, учитывая, что циркулирующие ионы железа подавляют синтез интерферона γ, участвующего в иммунном ответе против опухоли, снижение концентрации железа в плазме крови носит защитную роль, то есть не происходит угнетения синтеза собственного интерферона. Иначе говоря, организм, пытаясь защититься от инфекционного агента или прогрессирования опухоли, идёт на «жертву» путём усиления экспрессии гепсидина со снижением количества лабильного железа и последующим возникновением анемии [23, 44, 46–48].

Подробное изложение механизмов, участвующих в патогенезе анемии, и детальное их понимание позволит врачу-клиницисту для большинства пациентов подобрать эффективную патогенетическую терапию. В качестве такой терапии широко используют препараты рекомбинантного эритропоэтина, парентерального железа, особенно у больных лимфомами, множественной миеломой, солидными злокачественными опухолями [16, 49–54]. В последние годы проводят исследования по эффективности антицитокиновых препаратов при анемии хронического заболевания, которые показали эффективность при болезни Кастлемана [45]. В то же время, если у пациента развилась анемия в результате тотальной опухолевой инфильтрации костного мозга, то эффективным методом патогенетической терапии может оказаться таргетная, лучевая или химиотерапия. У такого больного при тяжёлой анемии, которая может осложниться сердечной недостаточностью и циркуляторными нарушениями, методом коррекции будет заместительная терапия с использованием переносчиков газов крови — донорских эритроцитов.

Заключение. Таким образом, патогенез анемии у пациентов со злокачественными опухолевыми заболеваниями многогранен. Как правило, он включает сразу ряд факторов, среди которых превалируют супрессивное действие провоспалительных цитокинов на эритропоэз, синтез эндогенного эритропоэтина, чувствительность эритропоэтиновых рецепторов, а также на повышенное образование гепсидина с развитием функционального дефицита железа.

Детальная оценка факторов, участвующих в патогенезе анемии, обусловленной опухолевым или хроническим заболеванием, позволит врачу-клиницисту строить грамотную тактику коррекции анемического синдрома, которая своевременно предотвратит развитие ­клинической симптоматики и усугубления тяжести онкологического больного.

 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

Об авторах

Николай Александрович Романенко

Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства

Автор, ответственный за переписку.
Email: rom-nik@yandex.ru
SPIN-код: 4211-8993
г. Санкт-Петербург, Россия

Станислав Семёнович Бессмельцев

Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства

Email: rom-nik@yandex.ru
г. Санкт-Петербург, Россия

Александр Эдуардович Алборов

Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства; Городской клинический онкологический диспансер

Email: rom-nik@yandex.ru
г. Санкт-Петербург, Россия; г. Санкт-Петербург, Россия

Елена Романовна Шилова

Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства

Email: rom-nik@yandex.ru
SPIN-код: 9967-6367
г. Санкт-Петербург, Россия

Александр Викторович Чечеткин

Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства

Email: rom-nik@yandex.ru
SPIN-код: 6576-8487
г. Санкт-Петербург, Россия

Михаил Дмитриевич Ханевич

Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства; Городской клинический онкологический диспансер

Email: rom-nik@yandex.ru
г. Санкт-Петербург, Россия; г. Санкт-Петербург, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы