Comparison of the effects of rituximab, tumor necrosis factor alpha inhibitors and non-steroidal antiinflammatory drugs on ankylosing spondylitis clinical activity and sacroileitis intensity on magnetic resonance imaging

Full Text

Анкилозирующий спондилит (АС) - хроническое воспалительное заболевание позвоночника (спондилит) и крестцово-подвздошных суставов (сакроилеит), нередко также периферических суставов (артрит) и энтезисов (энтезит), а в ряде случаев глаз (увеит) и корня аорты (аортит). Более чем в 90% случаев выявляют маркёр генетической предрасположенности HLA-B27. АС распространён преимущественно среди пациентов трудоспособного возраста и имеет тяжёлое прогрессирующее течение, которое может приводить к ранней инвалидизации больных и сокращению продолжительности их жизни. Распространённость АС в Российской Федерации составляет 29,1-100,0 на 100 000 взрослого населения [1]. Основой лечения АС служат нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), рассматриваемые в качестве первой линии терапии [4]. Их применение позволяет снизить выраженность болей в спине и суставах, утренней скованности. Постоянный приём НПВП позволяет замедлить темп прогрессирования рентгенологических изменений при АС [14]. Тем не менее, их применение не всегда позволяет контролировать основной симптом заболевания - боль в спине [8]. С успехом применяемые при ревматоидном артрите базисные противовоспалительные препараты, в частности метотрексат и лефлуномид, значимой эффективности у пациентов с АС не продемонстрировали. Лишь сульфасалазин показал умеренную эффективность у пациентов с периферическим артритом [4]. Арсенал лекарственных средств, используемых для лечения АС, расширился с появлением препаратов, связывающих фактор некроза опухоли альфа (ФНОα). Этот цитокин играет ключевую роль в каскаде воспалительных реакций, лежащих в основе АС [11]. Доказано, что уровень ФНОα повышен как в периартикулярной костной ткани крестцово-подвздошных сочленений, так и в крови больных АС по сравнению со здоровыми людьми [3]. Назначение ингибиторов ФНОα (и-ФНОα) показано пациентам со стабильно высокой активностью болезни, несмотря на проводимую терапию НПВП, и в большинстве случаев быстро даёт выраженный клинический эффект [4]. Тем не менее, потребность в разработке новых методов лечения АС сохраняется [8]. Прежде всего это связано с тем, что не все пациенты в достаточной степени отвечают на терапию и-ФНОα [6]. Более того, постепенно эти препараты теряют эффективность в связи с развитием так называемого феномена «ускользания», вовлекающего до трети пациентов, получающих лечение и-ФНОα. Развитие этого эффекта связывают с синтезом инактивирующих антител к вводимому препарату [13]. Число пациентов, которые не достигли значительного ответа на лечение и-ФНОα, в совокупности с пациентами, у которых развивается феномен «ускользания», может доходить до 40% [6]. Согласно рекомендациям Европейской антиревматической лиги (European Union League Against Rheumatism, EULAR) 2010 г. по лечению пациентов с АС, нет убедительных доказательств эффективности иных биологических препаратов, кроме и-ФНОα [4]. Несмотря на это, уже накоплен определённый опыт использования альтернативных средств, включая препараты, инактивирующие CD20-положительные лимфоциты (ритуксимаб). Использование подобных препаратов представляется перспективным, так как CD20-положительным лимфоцитам отводят значительную роль в патогенезе АС [8]. Известно, что В-лимфоциты выполняют антиген-презентирующие функции, регулируют активность Т-лимфоцитов, продуцируют ряд цитокинов, являются предшественниками плазматических клеток, синтезирующих аутоантитела [1]. Данные о потенциальной эффективности ритуксимаба у больных АС малочисленны и включают описания отдельных клинических случаев, открытые исследования [10], данные национальных регистров [15]. В общей сложности опубликованы данные о применении ритуксимаба у 60 пациентов, у 31 (51,7%) назначение препарата привело к развитию терапевтического ответа по критериям улучшения Общества по оценке спондилоартритов (Ankylosing Spondylitits Assessment Society, ASAS) ASAS20. Прямых сравнений эффективности ритуксимаба и других препаратов не производилось. Таким образом, целью исследования является сравнительный анализ эффективности ритуксимаба, и-ФНОα и НПВП в отношении клинической активности АС, а также возможности купирования сакроилеита, выявленного посредством магнитно-резонансной томографии (МРТ) Работа проводилась в период 2009-2013 гг. на базе ревматологического отделения Государственного автономного учреждения здравоохранения «Республиканская клиническая больница» Министерства здравоохранения Республики Татарстан (Казань), а также ревматологического отделения Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница №7» (Казань). В исследование был проспективно включён 91 пациент: 14 (15,4%) женщин и 77 (84,6%) мужчин. Средний возраст больных составил 34,4±9,13 года, длительность заболевания - 6,6±3,8 года. Критерии включения в исследование были следующими: - достоверный диагноз АС, выставленный согласно модифицированным Нью-Йоркским критериям [19]; - высокая клиническая активность АС - оценка по индексу BASDAI [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index; индекс активности анкилозирующего спондилита (г. Бат)] на протяжении минимум 1 мес до момента включения в исследование, несмотря на проводимую стандартную терапию; - минимум два НПВП, назначенных в полной терапевтической дозе суммарно на протяжении не менее 1 мес, у пациентов с аксиальной формой АС; - то же и сульфасалазин в дозе ≥2000 мг в сутки у пациентов с периферической формой АС; - подписанное информированное согласие на включение в исследование. Критерии включения разрабатывались на основе рекомендаций ASAS по использованию и-ФНОα при АС [4] и соответствовали рекомендациям ASAS по определению необходимости направления пациента для назначения и-ФНОα. Пациенты были разделены на три группы. Больным группы сравнения (36 больных) проводили лечение и-ФНОα (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт), дозы и схема приёма соответствовали рекомендуемым для лечения пациентов с АС. Ритуксимаб был назначен 20 пациентам (основная группа), основываясь на наличии относительных противопоказаний к применению и-ФНОα (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт), в число которых входили: - реакция Манту более 10 мм или диаскин-тест более 10 мм двукратно; носительство поверхностного антигена вируса гепатита В (HbSAg); - наблюдавшийся в ходе предшествующего лечения и-ФНОα феномен «ускользания» - снижение эффективности ранее проводимого лечения с применением и-ФНОα; - зарегистрированная в ходе предшествующего лечения аллергическая реакция на применяемый и-ФНОα; Пациенты, у которых оценка активности заболевания по BASDAI не превышала 6 баллов, а масса тела была менее 50 кг, получали 500 мг ритуксимаба двукратно с интервалом 2 нед (1-й и 15-й дни лечения). В прочих случаях доза ритуксимаба составляла 1000 мг двукратно с интервалом 2 нед (1-й и 15-й дни лечения). В качестве контрольной группы была отобрана группа из 35 пациентов, сопоставимая по основным показателям с основной группой и группой сравнения, получавшая НПВП в полной терапевтической дозе у пациентов с аксиальной формой АС, НПВП и сульфасалазин в дозе 3000 мг в сутки - у пациентов с периферической формой АС. Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 1. Обследование пациентов проводили согласно рекомендациям ASAS и EULAR [9]. Проводили сбор анамнеза, физикальное исследование, суставной счёт, использовали клинико-лабораторные методы обследования: определение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), содержания С-реактивного белка (СРБ). Активность АС определяли с помощью двух методов: шкала BASDAI по стандартному самостоятельно заполняемому опроснику [2], индекс ASDASсоэ (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score - показатель активности анкилозирующего спондилита по СОЭ) [11]. Функциональный статус оценивали с помощью индекса BASFI [Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index - функциональный индекс анкилозирующего спондилита (г. Бат)] [2]. Выраженность терапевтического ответа оценивали по критериям улучшения ASAS20 [9]. МРТ (1,5 T, аппарат «Toshiba Exelart Vantage XGV») крестцово-подвздошных сочленений и поясничного отдела позвоночника проводили пациентам исходно и на 24-й неделе лечения в режимах Т1 и STIR согласно методике, рекомендованной ASAS и EULAR [9]. Результаты МРТ крестцово-подвздошных сочленений оценивали полуколичественно с вычислением индекса SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada scoring methodology - оценка выраженности сакроилеита по методу Канадского консорциума по изучению спондилоартритов) [7]. Изображения оценивали лучевым диагностом (Закиров Р.Х.), а также их анализировал лечащий врач (Протопопов М.С., Афанасьева М.А.), в случае расхождений результат определяли путём консенсуса. Статистическая обработка полученных результатов проведена с помощью пакета программ «Statistica 6.1» с использованием непараметрических критериев (критерии Манна-Уитни, Уилкоксона - для межгруппового сравнения в двух независимых группах для количественных показателей, χ2 - для сравнения качественных показателей). Корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Различия считали статистически значимыми при р <0,05. В группе пациентов, получавших ритуксимаб, в ходе лечения отмечено значительное (p <0,01) снижение клинической активности АС по индексу BASDAI в сравнении с исходным показателем на 2-й, 8-й, 16-й и 24-й неделях терапии. Активность заболевания по ASDASсоэ также снижалась после первой же инфузии препарата (p <0,01), эффект сохранялся вплоть до 24-й недели лечения (рис. 1). При сравнении показателей активности заболевания (BASDAI, ASDASсоэ) между тремя группами пациентов было выявлено, что на 2-й, 8-й, 16-й неделях лечения активность АС была самой низкой (p <0,01) в группе пациентов, получавших и-ФНОα. Ритуксимаб был более эффективен, чем НПВП (p <0,01), на 24-й неделе терапии (рис. 2). СОЭ и уровень СРБ в крови лучше снижались в группе пациентов, получавших и-ФНОα (неделя 0 - 27,6±15,4 мм/ч и 25,9±36,0 мг/л, неделя 24 - 11,7±6,9 мм/ч и 10,2±10,4 мг/л соответственно, p <0,01). В группах НПВП и ритуксимаба эти показатели также достоверно улучшались, но более умеренно (в группе ритуксимаба: неделя 0 - 31,5±18,2 мм/ч и 30,3±30,9 мг/л, неделя 24 - 20,4±14,3 мм/ч и 17,7±19,3 мг/л соответственно, p <0,01; в группе НПВП: неделя 0 - 31,6±11,6 мм/ч и 30,3±24,9 мг/л, неделя 24 - 26,7±9,8 мм/ч и 26,2±23,9 мг/л соответственно, p <0,05). Статистически значимых различий между группами обнаружено не было (p=0,067). При анализе ответа по критериям ASAS нами было показано, что на 2-й неделе лечения эффективность ритуксимаба была выше, чем эффективность НПВП (p=0,014), и сравнима с эффективностью и-ФНОα. На 24-й неделе лечения количество пациентов, соответствующих критериям улучшения ASAS20, в группах ритуксимаба и и-ФНОα достоверно не различалось и было выше (p<0,01) по сравнению с группой НПВП (рис. 3). При включении в исследование достоверных различий в выраженности сакроилеита по индексу SPARCC между группами пациентов, получавших лечение ритуксимабом, и-ФНОα, НПВП, не наблюдалось (15,9±7,2, 17,1±8,0 и 16,0±12,7 соответственно). Через 24 нед терапии по данным МРТ во всех группах зарегистрировано достоверное снижение выраженности сакроилеита согласно показателю SPARCC, в группах и-ФНОα и ритуксимаба это снижение было более значимым (табл. 2). Полное разрешение активного сакроилеита чаще (p <0,05) наблюдалось в группах и-ФНОα и ритуксимаба (72,8 и 66,7% соответственно), в группе НПВП сакроилеит полностью купировался в 34,3% случаев. Пример МРТ-динамики сакроилеита у пациента, получающего ритуксимаб, представлен на рис. 4. Нами впервые проведена комплексная оценка эффективности анти-В-клеточной терапии (ритуксимаб) в отношении клинических проявлений АС, костно-мозгового отёка (воспаления) в области крестцово-подвздошных сочленений, определяемого при помощи МРТ. Было показано, что ритуксимаб оказался эффективен в отношении основных показателей активности АС (ASDASсоэ и BASDAI), приводя к значимому улучшению уже на 2-й неделе лечения. Тем не менее, необходимо отметить, что это улучшение было умеренным. Действительно, на 24-й неделе лечения средний уровень BASDAI составлял 3,7 балла, что свидетельствует о сохранении достаточно высокой активности у ряда пациентов. При сравнении с группой и-ФНОα ответ на лечение в группе ритуксимаба был менее выраженным, особенно на ранних сроках лечения. Это не даёт возможности рассматривать анти-B-клеточную терапию как равноценную замену и-ФНОα. Однако эффективность ритуксимаба по критериям улучшения ASAS20, влияние на интенсивность остеита по данным МРТ на 24-й неделе терапии были сопоставимы с эффективностью и-ФНОα и достоверно превышали эффективность НПВП. Соответственно применение ритуксимаба выглядит перспективным при невозможности использования и-ФНОα и неэффективности стандартной терапии. Эффективность ритуксимаба в нашем исследовании была несколько выше, чем в ранее опубликованных работах [10], что может быть связано в том числе с небольшим количеством включённых в исследование пациентов. Возможность применения ритуксимаба для лечения пациентов с АС требует дальнейшего изучения. Однако на основании полученных данных можно утверждать, что назначение ритуксимаба в ряде случаев может приводить к значимому клиническому улучшению, и этот препарат можно использовать в случае необходимости интенсификации лечения при невозможности назначения и-ФНОα. ВЫВОДЫ 1. Анти-B-клеточная терапия эффективна в лечении активного анкилозирующего спондилита и приводит к уменьшению клинических проявлений болезни, снижению активности заболевания по индексам BASDAI и ASDASсоэ. Анти-В-клеточная терапия вызывает клиническое улучшение по критериям ASAS20 у 75% больных анкилозирующим спондилитом на 24-й неделе лечения. 3. Эффективность анти-B-клеточной терапии превосходит эффективность классической терапии (нестероидных противовоспалительных препаратов, сульфасалазина) в отношении основных показателей активности заболевания, однако уступает терапии ингибиторами фактора некроза опухоли альфа. 4. Анти-B-клеточная терапия эффективно купирует острый остеит илеосакральных суставов, выявляемый при магнитно-резонансной томографии у пациентов с анкилозирующим спондилитом, эффективность ритуксимаба в отношении сакроилеита сопоставима с ингибиторами фактора некроза опухоли альфа. Таблица 1 Клиническая характеристика пациентов Показатель Ритуксимаб (n=20) и-ФНОα (n=36) НПВП (n=35) Мужской пол 17 (85%) 30 (83,3%) 30 (85,7%) Возраст, годы 36,3±9,9 34,3±8,6 33,4±9,3 Длительность заболевания, годы 7,3±3,5 6,2±3,9 6,7±3,8 HLA-B27+, % 19 (95%) 31 (86,1%) 30 (85,7%) BASDAI, баллы 6,19±1,48 5,59±1,19 5,95±1,26 ASDASсоэ, баллы 3,43±0,72 3,22±0,74 3,32±0,6 SPARCC, баллы 16,0±7,2* 16,0±12,7 17,1±8,0 СОЭ по Вестергрену, мм/ч 31,5±18,2 27,6±15,4 31,6±11,6 СРБ, мг/л 30,3±30,9 25,9±36,0 30,3±24,9 Примечание: *5 пациентам магнитно-резонансная томография не проведена; и-ФНОα - ингибиторы фактора некроза опухоли альфа; НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты; BASDAI - Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index; ASDASсоэ - Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score; BASFI - Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index; SPARCC - Spondyloarthritis Research Consortium of Canada scoring system; СОЭ - скорость оседания эритроцитов; СРБ - С-реактивный белок. Данные представлены в виде M±σ. Рис. 1. Динамика индексов ASDASсоэ (баллы) и BASDAI (баллы) при лечении анкилозирующего спондилита с применением ритуксимаба; BASDAI - Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index; ASDASсоэ - Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score; *отличия от исходных значений статистически значимы (p <0,01). Protop_a.tif Рис. 2. Сравнительная характеристика значений индекса BASDAI (баллы) в зависимости от вида терапии; Ртх - ритуксимаб; НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты, и-ФНОα - ингибиторы фактора некроза опухоли альфа; BASDAI - Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index; ASDASсоэ - Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score; *отличия от группы нестероидных противовоспалительных препаратов статистически значимы (p <0,01); ^отличия от группы ритуксимаба статистически значимы (p <0,01). Protop_1.tif Таблица 2 Значения индекса SPARCC (баллы) до и после лечения SPARCC, неделя 0 SPARCC, неделя 24 и-ФНОα 16,0±12,7 4,9±7,0*^ Ритуксимаб 15,9±7,2 5,4±8,2*^ НПВП 17,1±8,0 7,8±7,1* Примечание: НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты; и-ФНОα - ингибиторы фактора некроза опухоли альфа; *отличия от исходного уровня статистически значимы (p <0,01); ^отличия от аналогичного показателя в группе НПВП статистически значимы (p <0,05). Protop_2.tif Рис. 3. Соответствие критериям улучшения Общества по оценке спондилоартритов ASAS20 (число пациентов); НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты; и-ФНОα - ингибиторы фактора некроза опухоли альфа; *отличия от группы НПВП статистически значимы (p <0,01) Рис. 4. Магнитно-резонансные томограммы. Динамика остеита в ходе лечения у пациента, получавшего ритуксимаб. Неделя 0 - в зоне обоих крестцово-подвздошных сочленений визуализируется выраженный костномозговой отёк (выделенный участок, белое окрашивание параартикулярных тканей). Неделя 24 - признаков костномозгового отёка нет.

About the authors

M S Protopopov

Kazan State Medical University, Kazan, Russia; Republican Clinical Hospital, Kazan, Russia

Email: mikhailprotopopov@gmail.com

Sh F Erdes

Kazan State Medical University, Kazan, Russia; Scientific and Research Institute of Rheumatology named after V.A. Nasonova, Moscow, Russia

S A Lapshina

Kazan State Medical University, Kazan, Russia

L I Myasoutova

Kazan State Medical University, Kazan, Russia

R Kh Zakirov

Kazan State Medical University, Kazan, Russia; Republican Clinical Hospital, Kazan, Russia

M A Afanasyeva

Republican Clinical Hospital, Kazan, Russia

References

Supplementary files