Capabilities of cytostatic agents usage in ophthalmology

Abstract


Antineoplastic drugs are increasingly used in the treatment of diseases of the vision organ. However, practicing ophthalmologists often deal with lack of information about the choice of drugs with anticancer effect, their mechanism of action, dosage, route of administration, potential side effects including their prevention. Mechanism of action is presented for the most commonly used immunosuppressants in ophthalmology (such as metabolic antagonists, alkylation agents, antineoplastic antibiotics, monoclonal antibodies). Efficiency and routes of administration are described for cytostatics used for the treatment of intraocular tumors (retinoblastoma), for prevention and treatment of proliferative syndrome in ophthalmosurgery complicating the surgery for glaucoma, pterigium and refractive corneal procedures, and presenting the pathogenetic basis of proliferative vitreoretinopathy and posterior lens capsule opacity. Possible local side effects of immunosupressors in ocular surgery are presented (epithelial and suture defects, hemorrhagic choroidal detachment, cataract progression, endophthalmitis, malignant glaucoma, toxic effect on the ciliary body, keratopathy, hypertensive maculopathy). Also, the issue of the use of cytostatics and immunodepressants for acute and chronic inflammatory eye diseases is discussed (for example, for uveitis, filamentary ke­ratitis, allergic blepharoconjunctivitis, allergic conjunctivitis and spring ophthalmia, adenoviral keratoconjunctivitis, rosacea keratitis, ocular pemphigoid, recurrent chalazion, scleritis, episcleritis, painful bullous keratopathy, state after keratoplasty and refractive surgery of ocular fibrous capsule). Special attention was paid to the eye neovascularization and common use of intravitreal injections of monoclonal antibodies (ranibizumab, aflibercept) for premature infants’ retinopathy, choroidal neovascularization of various origin (in trauma, myopia, histoplasmosis), neovascular form of age-related macular dystrophy, secondary neovascular glaucoma, proliferative diabetic retinopathy and diabetic macular edema. Need for search of new more effective and safe medicines with antineoplastic and immunodepressive action is emphasized for ophthalmology, eye surgery and medicine in general.


В настоящее время препараты с иммуносупрессивным механизмом действия находят всё более широкое применение при лечении различной патологии органа зрения. Однако практикующие офтальмологи часто сталкиваются с дефицитом информации, касающейся выбора противоопухолевого лекарственного средства, его механизма действия, способа введения, дозировки, возможных побочных эффектов и путей их профилактики. В представленном обзоре литературе мы попытались обосновать применение противоопухолевых препаратов разных групп для консервативного и хирургического лечения различной патологии органа зрения, подкрепляя теоретические сведения результатами работ отечественных и зарубежных авторов.

Современная классификация цитостатических противоопухолевых препаратов включает в себя следующее [1].

1. Алкилирующие соединения: алкилсульфонаты (бусульфан, треосульфан); этиленимины (тиотепа); комплексные соединения платины (карбоплатин, цисплатин); хлорэтиламины (циклофосфамид, мелфалан и др.); производные нитрозомочевины (кармустин, ломустин и др.); триазены (дакарбазин).

2. Антиметаболиты: антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат, пеметрексед); антагонисты пурина (кладрибин и др.); антагонисты пиримидина (5-фторурацил и др.).

3. Препараты природного происхождения: антибиотики (дактиномицин, митомицин и др.); ферментные препараты (аспарагиназа); стабилизаторы полимеризации тубулина микротрубочек (доцетаксел); ингибиторы митоза (винбластин, винкристин); ингибиторы топо­изомеразы I (иринотекан); ингибиторы топоизо­меразы II (тенипозид, этопозид).

4. Гормоны и антагонисты гормонов: андрогены (флуоксиместерон); антагонисты андрогенов (бикалутамид); ингибиторы ароматазы (аминоглутетимид, анастрозол и др.); глюкокортикоиды (дексаметазон, преднизолон); эстрогены (диэтилстильбэстрол); антагонисты эстрогена (фулвестрант, тамоксифен); агонисты лютеинизирующего рилизинг-гормона гипофиза (гозерелин); аналоги соматостатина (октреотид); прогестины (мегэстрол, медроксипрогестерон); аналоги гормонов щитовидной железы (левотироксин натрия).

5. Таргетные препараты: модуляторы экспрессии генов (ретиноиды, рексиноиды); интерлейкин-2 + дифтерийный токсин (денилейкин дифтитокс); моноклональные антитела (эдерколомаб, трастузумаб); ингибиторы мишени рапамицина млекопитающих (сиролимус); ингибиторы протеосом (бортезомиб); ингибиторы тирозинкиназ (дазатиниб и др.); модификаторы экспрессии рецепторов к ретиноевой кислоте (третиноин); модификаторы биологических реакций; интерфероны (интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2b); интерлейкин (алдеслейкин); стимуляторы кроветворения (эпоэтин-α,β и др.); неспецифические иммуномодуляторы (ленолидомид, талидомид).

7. Прочие препараты: ингибиторы функций коры надпочечников (митотан); бисфосфонаты (памидроновая и золедроновая кислоты); цитопротекторы (амифостин); производные метилгидразина (прокарбазин); фотосенсибилизаторы (порфимер); средства, снижающие количество тромбоцитов (анагрелид); соли (триоксид мышьяка); производные меламина (алтретамин); производные мочевины (гидроксимочевина).

В лечении патологии органа зрения наибольшее применение получили антиметаболиты, алкилирующие соединения, противоопухолевые антибиотики, моноклональные антитела.

Механизм действия противоопухолевых препаратов. Первым цитостатиком, нашедшим своё применение в офтальмологии, был антиметаболит 5-фторурацил. Механизм действия препарата основан на антагонизме пиримидинового метаболизма [угнетение синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), что ведёт к гибели клетки]. Это эффективный ингибитор роста и пролиферации фибробластов, однако он воздействует только на клетки, в которых происходит активный синтез ДНК, то есть в S-фазе клеточного цикла [2].

Алкилирующие соединения (мелфалан) оказывают цитостатический эффект за счёт присоединения их алкильной (метильной) группы к молекулам ДНК. Это приводит к прямому подавлению транскрипции либо к образованию дефектной рибонуклеиновой кислоты и синтезу аномальных белков. Фазовой специфичности препараты этой группы не имеют.

Противоопухолевые антибиотики (митомицин) непосредственно воздействуют на ДНК путём интеркаляции (образования вставок между парами оснований), запускают механизм свободнорадикального окисления с повреждением мембран клеток и внутриклеточных структур, нарушением процессов репликации и транскрипции.

Моноклональные антитела впервые были применены в клинической практике в середине 1980-х годов. Они синтезируются иммунными клетками и принадлежат к одному клеточному клону против любого природного антигена. Сегодня их применяют для лечения практически всех типов онкологических заболеваний и рассматривают в качестве таргетных (целевых) лекарственных средств [3]. Их производство происходило как методом иммунизации (формирование иммунного ответа в организме животного), так и синтетическим путём, когда создают химерные (гибридные) антитела с помощью рекомбинантной технологии [4].

Циклоспорин — мощный иммунодепрессант, выделенный из грибов Tolypocladium inflatum. Представляет собой липофильный циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Кроме блокады кальциневрина в Т-лимфоцитах, препарат снижает выброс провоспалительных цитокинов и ингибирует апоптоз клеток конъюнктивы [5].

Химиотерапия внутриглазных опухолей. С целью получения максимальной концентрации химиопрепарата при лечении внутриглазных опухолей при условии минимальной общей токсичности в последние годы стали применять метод адресной химиотерапии (интраартериальной, параокулярной и интравитреальной) [6]. Так, ретинобластома наиболее чувствительна к мелфалану из 12 наиболее известных противоопухолевых препаратов (карбоплатин, тиофепа) [7]. Наибольшей биодоступностью и безопасностью обладают интравитреальные инъекции мелфалана в свободном от новообразования квадранте иглой 29G в дозе 0,01 мг, что обеспечивает прямую доставку цитостатика к опухоли и вызывает уменьшение размера, фрагментацию, рубцевание опухоли, деструкцию или резорбцию мелких фокусов [8, 9].

Применение цитостатиков для профилактики и лечения пролиферативного синдрома в офтальмохирургии. Одна из проблем в офтальмологии — пролиферативный процесс, осложняющий хирургические вмешательства на органе зрения. Будучи основой восстановления тканей в послеоперационном периоде, избыточная пролиферация становится более нежелательной для структур глаза, снижая эффект оперативного лечения [10].

При хирургическом лечении глаукомы пролиферация тканей в зоне сформированных путей оттока приводит к субконъюнктивальному фиброзу и офтальмогипертензии, что возникает у 15–45% оперированных пациентов. Чаще всего послеоперационная блокада возникает на уровне эписклеры, теноновой капсулы и слизистой оболочки [11, 12].

Для подавления избыточной пролиферации после хирургии глаукомы впервые офтальмохирургами был применён цитостатик 5-фторурацил в виде аппликаций и субконъюнктивальных инъекций [2]. Субконъюнктивальный способ введения препарата применяют как дооперационно, так и после хирургического вмешательства [13, 14].

Предложено вводить 5% раствор фторурацила в дозе 5 мг за 1 день до операции, затем на 2-й день после и в дальнейшем через день до 5 инъекций, а также в фильтрационную подушку. Добавление к раствору цитостатика (0,05 мл 0,08% трипанового синего) препятствует попаданию препарата в нежелательные места распространения [15]. Аппликационный вариант предусматривает помещение губки, пропитанной 5-фторурацилом, над и под склеральный лоскут интраоперационно. Он обладает эффективностью 56–79% и снижает риск токсического влияния на роговицу и цилиарный эпителий [16].

Антиметаболит более позднего поколения митомицин С в 100–300 раз превосходит 5-фторурацил по своей супрессивной активности, оказывая подавляющее действие на весь цикл пролиферации фибробластов и синтез коллагена. Одновременная аппликация 0,02% препарата под конъюнктивальный и склеральный лоскуты обеспечивает успешность операции в 65–89% случаев [6, 14, 17–19].

Другая патология органа зрения, результаты хирургического лечения которой также часто сопровождаются пролиферативным синдром и рецидивом заболевания, — птеригиум. Широкое распространение получили интра­операционные аппликации митомицина С и его субконъюнктивальное введение после операции, что позволяет снизить частоту рецидивов до 5% [20–23]. В последнее время широкое распространение находит применение инстилляций циклоспорина А (рестасиса 0,05%) 2 раза в сутки в течение нескольких месяцев после хирургического лечения птеригиума [24].

Часто используют цитостатики в рефракционной хирургии для профилактики субэпителиального помутнения роговицы («хейза») [25, 26].

В последние годы ведут исследования по изу­чению эффективности и безопасности применения интравитреального имплантата на основе хитозан-полимерной плёнки, насыщенной 5-фторурацилом, для лечения пролиферативной витреоретинопатии [27].

Разрабатывали применение цитостатиков для профилактики пролиферации и миграции эпителия передней капсулы хрусталика и фибробластов после хирургического лечения катаракты. Однако сложность их дозирования, наличие высокой токсичности и других побочных эффектов сдерживают применение в клинике [28].

Несмотря на то обстоятельство, что первые результаты применения цитостатиков были обнадёживающими, вскоре были обнаружены серьёзные осложнения их применения в офтальмохирургии [2, 12, 16, 29]:
– дефекты эпителия;
– гиперфильтрация камерной влаги через конъюнктивальные дефекты;
– несостоятельность швов;
– геморрагическая отслойка сосудистой оболочки глаза;
– прогрессирование катаракты;
– эндофтальмит;
– злокачественная глаукома;
– токсическое воздействие на цилиарное тело;
– кератопатия;
– гипотоническая макулопатия.

Применение цитостатиков в лечении воспалительной патологии органа зрения. Стандартом лечения увеитов, ассоциированных с аутоиммунной патологией, служит применение глюкокортикоидов местно и системно [30, 31]. В случае отсутствия ответа пациента на стероидную терапию или при наличии клинически значимых побочных эффектов применяют иммуносупрессоры [32, 33].

В литературе есть данные об эффективности циклоспорина А в комбинированной терапии цитомегаловирусного переднего увеита [34]. Основным показанием к назначению циклоспорина А (0,05%, рестасис) считают синдром сухого глаза, который бывает первичным и вторичным. Последний вариант формируется вследствие хронического воспаления в переднем отрезке глаза (аллергический блефароконъюнктивит более 12 мес, поллинозный кератоконъюнктивит и весенний катар, токсико-аллергический кератоконъюнктивит более 3 мес, субэпителиальные инфильтраты как исход аденовирусного конъюнктивита, нитчатый кератит более 3 мес, болящая буллёзная кератопатия, склерит и эписклерит более 3 мес, множественные рецидивирующие халязионы, состояние после кератопластики, рефракционных вмешательств) [35, 36].

Препарат назначают длительно с частотой инстилляций 2 раза в сутки. Однако быстрого регресса воспаления на фоне монотерапии циклоспорином ожидать нельзя, возможно использование инстилляций дексаметазона коротким курсом в начале терапии данным иммунодепрессантом [37]. При иммуноопосредованной форме синдрома сухого глаза наряду с местной терапией можно назначить циклофосфамид системно [38]. Всё большую популярность приобретает использование инстилляций циклоспорина А для лечения розацеа-кератита и глазного пемфигоида [5, 39].

Применение цитостатиков в лечении глазного неоваскулогенеза. Аномальный ангиогенез в структурах глаза обусловлен дисбалансом между проангиогенными факторами [VEGF (от англ. vascular endothelial growth factor — ­сосудистый эндотелиальный фактор роста), фактор роста фибробластов, ангиогенин, интерлейкин-8] и антиангиогенными (ангиостатин, эндостатин, фактор пигментного эпителия, фактор тромбоцитов) [40].

В настоящее время наиболее изучен VEGF-A, продуцентами которого в сетчатке служат клетки пигментного эпителия, астроциты, клетки Мюллера, перициты, ганглионарные клетки. Действуя ауто- и паракринным путём, VEGF стимулирует пролиферацию эндотелия, увеличивает сосудистую проницаемость, вызывает вазодилатацию через усиление синтеза оксида азота.

Механизм действия анти-VEGF-препаратов реализуется через непосредственное связывание с фактором роста (бевацизумаб, ранибизу­маб, пегаптаниб), ингибирование экспрессии гена VEGF (бевасираниб) или его рецептора (афлиберцепт). Пегаптаниб (макуген) — селективный препарат, воздействующий на изоформу VEGF-165, которая наиболее ответственна за неоваскуляризацию глаза. Бевацизумаб (авастин) более эффективен, связывает все изоформы VEGF и нейтрализует его.

Наиболее изученным анти-VEGF-препаратом служит ранибизумаб (луцентис), избирательно связывающийся с изоформами VEGF-A и предотвращающий взаимодействие VEGF с его рецепторами на поверхности эндотелия. Афлиберцепт (эйлиа) действует как растворимый рецепторный белок-ловушка, связывающий не только VEGF-A, но и плацентарный фактор роста [41].

В настоящее время предполагают роль изомеров VEGF в пролиферативной фазе раневого процесса после хирургии глаукомы [42], при ретинопатии недоношенных [43], в развитии отёка макулы и неоваскуляризации сетчатки при сахарном диабете [44], в развитии аномального ретинального ангиогенеза при неоваскулярной форме возрастной макулярной дегенерации, посттромботической ретинопатии, гистоплазмозной, миопической, посттравматической хориоидальной неоваскуляризации, вторичной неоваскулярной глаукоме, что делает патогенетически обоснованным использование анти-VEGF-препаратов в виде интравитреальных инъекций [45].

Таким образом, на основании проведённого анализа литературы можно сделать вывод, что показания к назначению иммуносупрессивных препаратов в офтальмологии расширяются. Однако высокая частота развития побочных эффектов при их использовании системно и местно делает актуальным поиск новых более эффективных и безопасных лекарственных средств с противоопухолевым и иммунодепрессивным механизмом действия, а также путей их доставки к патологическому очагу при консервативном и хирургическом лечении патологии органа зрения.

 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

N Yu Belousova

Privolzhsky Research Medical University

Author for correspondence.
Email: Susan29@yandex.ru
Nizhny Novgorod, Russia

T I Poltanova

Privolzhsky Research Medical University

Email: Susan29@yandex.ru
Nizhny Novgorod, Russia

  1. Skil R.T. Protivoopukholevaya khimioterapiya. Rukovodstvo. (Antineoplastic chemiotharepy. Guide.) Ed. by R.T. Skil, per. s angl. V.S. Pokrovskogo, pod red. S.V. Orlova. M.: GEOTAR-Media. 2011; 1032 p. (In Russ.)
  2. Germanova V.N., Volzhanin A.V., Zolotarev A.V. et al. Cyclosporin A in surgical treatment of glaucoma: prospects and opportunities. Natsionalʹnyy zhurnal glauлoma. 2017; 16 (2): 92–100. (In Russ.)
  3. Chuchalin A.G. Innovative medicines of 21st century. Vestnik Rossiyskoy Akademii Nauk. 2016; 86 (6): 480–483. (In Russ.)
  4. Tolʹkova E.S. Production of monoclonal antibodies. Mezhdunarodnyy nauchno-issledovatelʹskiy zhurnal. 2015; (6-2): 36–40. (In Russ.)
  5. Chekhova T.A., Cher­nykh V.V. Ocular Rosacea — etiology, pathogenesis, new methods of treatment. Oftalʹmokhirurgiya. 2016; (2): 54–58. (In Russ.)
  6. Chan H., Gallie B., Munier F., Beck Popovic M. Chemotherapy for retinoblastoma. Ophthalmol. Clin. North Am. 2005; 18 (10): 55–63. doi: 10.1016/j.ohc.2004.11.002.
  7. Saakyan S.V. Modern treatment of retinoblastoma. Rossiyskiy oftalʹmologicheskiy zhurnal. 2008: 1: 33–38. (In Russ.)
  8. Frederici T.J. Intravitreal injections: AAO’s Focal Points. Clin. Modules Ophthalmologists. 2009; 27 (8): 1–12.
  9. Bobrova N.F., Sorochinskaya T.A. Retinoblastoma intravitreal chemotherapy. Oftalʹmologicheskiy zhurnal. 2015; (3): 59–68. (In Russ.)
  10. Russkov K.N., Zolotarev A.V., Milyudin E.S. Pharmaceutical composition for prophylaxis of cell reaction ‘Mitomycin O’. Prakticheskaya meditsina. 2012; (4): 260–262. (In Russ.)
  11. Medvedev M.A., Dikambaeva M.K., Mamytova B.M., Ehrmekova A.Eh. Prospects of angiogenesis inhibitors usage in ophthalmology (preliminary report). Vestnik nauki i obrazovaniya. 2017; (3): 106–108. (In Russ.)
  12. Holló G. Wound healing and glaucoma surgery: Modulating the scarring process with conventional antimetabolites and new molecules. Dev. Ophthalmol. 2017; 59: 80–89. doi: 10.1159/000458488.
  13. Petrov S.Yu., Shmyreva V.F., Antonov A.A. The method of cytostatic therapy for scarring prophylaxis after penetrating glaucoma surgery. Patent for invention RF №2336061. Bulletin issued on 01.03.2007. (In Russ.)
  14. Cui Q.N., Hsia Y.C., Lin S.C. et al. Effect of Mitomycin C and 5-flurouracil adjuvant therapy on the outcomes of Ahmed glaucomavalve implantation. Clin. Exp. Ophthalmol. 2017; 45 (2): 128–134. doi: 10.1111/ceo.12811.
  15. Shmyreva V.F., Petrov S.Yu., Antonov A.A., Pimenidi M.K. Early controlled cytostatic therapy after glaucoma surgery. Vestnik oftalʹmologii. 2007; (1): 12–13. (In Russ.)
  16. Medvedev I.B., Slonimskiy A.Yu., Falkut O.S., Dolgiy S.S. Prophylaxis of scarring after glaucoma surgery. Oftalʹmologiya. 2011; 89 (4): 8–12. (In Russ.)
  17. Rascheskov A.Yu., Loskutov I.A. Modern me­thods of refractory glaucoma surgery (literature review). Oftalʹmologiya. 2012; 9 (1): 4–9. (In Russ.)
  18. Panarelli J.F., Vinod K., Huang G., Sidoti P.A. Transconjunctival revision with Mitomycin-C following failed trabeculectomy. J. Glaucoma. 2016; 25 (7): 618–622. doi: 10.1097/IJG.0000000000000408.
  19. Garris W.J., Le C., Zurakowski D., Ayyala R.S. Comparison of surgical outcomes between canaloplasty and trabeculectomy with Mitomycin C at 2-year follow-up: A longitudinal cohort study. Indian J. Ophthalmol. 2018; 66 (1): 66–70. doi: 10.4103/ijo.IJO_543_17.
  20. Poryadin V.R., Dostovalov S.M., Sen­chenko N.Ya., Yurʹeva T.N. Prophylaxis of recurrent progressive pterigium. Prakticheskaya meditsina. 2012; (4): 115–117. (In Russ.)
  21. Kam K.W., Kwok R.P., Belin M.W., Young A.L. Long-term density changes in corneal layers after primary pterygium excision with topical Mitomycin-C. Cornea. 2016; 35 (8): 1093–1096. doi: 10.1097/ICO.0000000000000880.
  22. Da Costa Paula C., Julio G., Campos P. et al. Effects of Mitomycin C in early conjunctival inflammation after pterygium surgery. Curr. Eye Res. 2017; 42 (5): 696–700. doi: 10.1080/02713683.2016.1236965.
  23. Khan F.A., Awais M., Niazi Sh.P. et al. Effectiveness of preoperative subconjunctival injection of Mitomycin-C in primary pterygium surgery. J. Coll. Physicians Surg. Pak. 2017; 27 (2): 88–91. PMID: 28292385.
  24. Gum S.I., Kim Y.H., Jung J.C. et al. Cyclosporine A inhibits TGF-β2-induced myofibroblasts of primary cultured human pterygium fibroblasts. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2017; 482 (4): 1148–1153. doi: 10.1016/j.bbrc.2016.12.002.
  25. Kudryashova E.V., Malʹtsev D.S. Topical 0.05% Cyclosporin usage as additional treatment after LASIK. Oftalʹmokhirurgiya. 2015; (3): 69–74. (In Russ.)
  26. Anumanthan G., Sharma A., Waggoner M. et al. Efficacy and safety comparison between suberoylanilide hydroxamic acid and Mitomycin C in reducing the risk of corneal haze after PRK treatment in vivo. J. Refractive Surg. 2017; 33 (12): 834–839. doi: 10.3928/1081597X-20170921-02.
  27. Bayyrkhanova A.O., Botabekova T.K., Semenova Yu.M. et al. Physicochemical properties of intravitreal implant based on chitosan/polyvinil spirit saturated with 5-flurouracil. Sovremennye tekhnologii v meditsine. 2017; 9 (3): 102-–09. (In Russ.)
  28. Bikbov M.M., Akmir­zaev A.A. Methods of postoperative posterior lens capsule opacity prophylaxis (literature review)). RMZH. Klini­ches­kaya oftalʹmologiya. 2011; (2): 81–83. (In Russ.)
  29. Shokouhi-Rad S., Alizadeh R., Daneshvar R. Iatrogenic bleb formation and hypotony maculopathy following pterygium surgery with Mitomycin-C. J. Ophthalmic. Vis. Res. 2015; 10 (3): 345–347. doi: 10.4103/2008-322X.170341.
  30. Yanai R., Takeda A., Yoshimura T., Sonoda K.H. Pathophysiology and new treatment of uveitis. Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. 2014; 37 (2): 74–82. doi: 10.2177/jsci.37.74.
  31. Hornbeak D.M., Thorne J.E. Immunosuppressive therapy for eye diseases: Effectiveness, safety, side effects and their prevention. Taiwan J. Ophthalmol. 2015; 5 (4): 156–163. doi: 10.1016/j.tjo.2015.03.004.
  32. Lebedev O.I., Surov A.V., Matnenko T.Yu., Salikhov M.M. Immunotherapy of uveitis associated with systemic diseases. RMZH. Klinicheskaya oftalʹmologiya. 2013; (2): 69–71. (In Russ.)
  33. Smith W.M. Cyclosporine: A historical perspective on its role in the treatment of noninfectious uveitis. J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2017; 33 (4): 247–262. doi: 10.1089/jop.2016.0155.
  34. Siak J., Chee S.P. Cytomegalovirus anterior uveitis following topical Cyclosporine A. Ocul. Immunol. Inflamm. 2017; 27: 1–4. doi: 10.1080/09273948.2017.1306083.
  35. Levy O., Labbé A., Borderie V. et al. Topical cyclosporine in ophthalmology: Pharmacology and clinical indications. J. Fr. Ophtalmol. 2016; 39 (3): 292–307. doi: 10.1016/j.jfo.2015.11.008.
  36. Labbé A., Baudouin C., Ismail D. et al. Pan-European survey of the topical ocular use of cyclosporine A. J. Fr. Ophtalmol. 2017; 40 (3): 187–195. doi: 10.1016/j.jfo.2016.12.004.
  37. Maychuk D.Yu., Vasilʹeva O.A., Shokirova M.M. 0.05% Cyclosporin usage in ocular surface diseases. Vestnik oftalʹmologii. 2014; 130 (2): 68–71. (In Russ.)
  38. Kudryashova Yu.I. Modern methods of immune-mediated form of dry eye syndrome treatment. RMZH. Klinicheskaya oftalʹmologiya. 2010; (1): 16–20. (In Russ.)
  39. Alonso A., Bignone M.L., Brunzini M., Brunzini R. Ocular autoimmune pemphigoid and cyclosporin A. Allergol. Immunopathol. (Madr.). 2006; 34 (3): 113–115. doi: 10.1157/13088180.
  40. Surguch V.K., Erichev V.P. Changes of anterior eye segment new vessels after antiangiogenic therapy (angiographic research). Glaukoma. 2013; 3 (1): 48–52. (In Russ.)
  41. Alpatov S.A. Angiogenesis blockers for the eye diseases treatment. Klinicheskaya oftalʹmologiya. 2015; 15 (4): 196–200. (In Russ.)
  42. Chua B.E., Nguyen D.Q., Qin Q. et al. Bleb vascularity following post-trabeculectomy subconjunctival bevacizumab: a pilot study. Clin. Exp. Ophthalmol. 2012; 40 (8): 773–779. doi: 10.1111/j.1442-9071.2012.02798.x.
  43. Radzhabova A.B., Karim-Zade Kh.D. Diagnostics, treatment and prophylaxis of premature infants retinopathy. Nauka molodykh. 2014; (1): 114–123. (In Russ.)
  44. Gupta N., Mansoor S., Sharma A. et al. Diabetic re­tinopathy and VEGF. Open Ophthalmol. J. 2013; 7: 4–10. doi: 10.2174/1874364101307010004.
  45. Holz F.G., Tadayoni R., Beatty S. et al. Multi-country real-life experience of anti-vascular endothelial growth factor therapy for wet age-related macular degeneration. Br. J. Ophthalmol. 2014; 99 (2): 220–226. doi: 10.1136/bjophthalmol-2014-305327.

Views

Abstract - 68

PDF (Russian) - 50

Cited-By


PlumX


© 2019 Belousova N.Y., Poltanova T.I.

Creative Commons License

This work is licensed
under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.


Свидетельство о регистрации СМИ ЭЛ № ФС 77-75008 от 1 февраля 2019 года выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор)


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies