Association of p53 protein expression with the presence of a 17p13 locus deletion of the TP53 gene and with the survival of patients with diffuse large B-cell lymphoma
- Authors: Sarpova M.V.1, Vaneeva E.V.1, Diakonov D.A.1, Rosin V.A.1, Samarina S.V.1
-
Affiliations:
- Kirov Research Institute of Hematology and Blood Transfusion of the Federal Medical and Biological Agency
- Issue: Vol 104, No 1 (2023)
- Pages: 38-46
- Section: Theoretical and clinical medicine
- Submitted: 01.04.2022
- Accepted: 03.11.2022
- Published: 01.02.2023
- URL: https://kazanmedjournal.ru/kazanmedj/article/view/105310
- DOI: https://doi.org/10.17816/KMJ105310
- ID: 105310
Cite item
Full Text
Abstract
Background. A significant role in the pathogenesis, resistance to treatment and progression of many types of lymphomas, including diffuse large B-cell lymphoma, is assigned to the TP53 gene. Literature data on the prognostic significance of the expression of its product, the p53 protein, and its association with aberrations at the 17p13 locus are ambiguous.
Aim. To assess the relationship of p53 protein expression with the presence of a 17p13 locus deletion of the TP53 gene and the survival of patients with diffuse large B-cell lymphoma.
Material and methods. The study included 75 patients with newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma who received R-CHOP therapy. The calculation of the relative content of tumor cells expressing p53 was carried out using immunohistochemical and morphometric methods on biopsy samples of lymph nodes. The 17p13/TP53 deletion was determined by fluorescent in situ hybridization. The threshold level of p53-positive tumor cells, corresponding to 43%, was calculated by ROC analysis. The association between p53 protein expression and the presence of a 17p13 deletion was assessed using Fisher's (F) and Pearson's χ2 tests. The correlation dependence was evaluated by the Cramer method (V). Five-year overall and progression-free survival was calculated using the Kaplan–Meier method. Differences between the indicators were considered statistically significant at p <0.05.
Results. The frequency of 17p13/TP53 deletion was higher in patients with high expression of p53 (≥43%) compared to the group of patients with low expression: 87.5 and 12.5%, respectively (p=0.018). A direct correlation between a high level of p53 expression (>43%) and the presence of a 17p13/TP53 deletion was found (p=0.018). Five-year overall and progression-free survival in patients with a proportion of p53-positive cells> 43% was significantly lower than in patients with its subthreshold value: 54.5 versus 81.0% (p=0.014) and 45.5 versus 66.7% (p=0.022), respectively.
Conclusion. High expression of the p53 protein is associated with the presence of a 17p13 locus deletion and a low five-year survival rate in patients with diffuse large B-cell lymphoma.
Full Text
Список сокращений
БПВ — беспрогрессивная выживаемость; ДВККЛ — диффузная В-крупноклеточная лимфома; ДИ — доверительный интервал; ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота; МПИ — международный прогностический индекс; ОВ — общая выживаемость; ОР — отношение рисков; ОШ — отношение шансов.
Актуальность
Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) — наиболее распространённый вариант лимфопролиферативных неоплазий, составляющий около 30% всех неходжкинских лимфом [1]. Заболевание характеризуется вариабельностью клинических и биологических параметров, а также различным ответом на терапию. В клинической практике для прогнозирования течения нозологии наиболее часто используют международный прогностический индекс (МПИ), который оценивают как простой, надёжный и воспроизводимый критерий для стратификации пациентов на группы высокого и низкого риска [2, 3]. Однако он не учитывает иммунофенотипические и молекулярно-генетические особенности опухолевых клеток, которые могут играть важную роль в наступлении различных исходов патологии в пределах одной группы МПИ [2, 4].
Согласно пересмотренной в 2017 г. классификации Всемирной организации здравоохранения, опирающейся на профиль генной экспрессии, признана молекулярная гетерогенность ДВККЛ и подчёркнута необходимость чёткой идентификации подтипов заболевания: из В-клеток герминального происхождения (GCB) и активированных В-клеток (АВС/non-GCB) [1]. В то же время, в течение последних 15 лет вне зависимости от молекулярного подтипа «золотым стандартом» лечения служит комбинированная схема химиотерапии R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон). Поскольку частота достижения полных ремиссий у больных не превышает 60%, а в 20–30% случаев регистрируют ранние рецидивы или рефрактерность к лечению [5], поиск новых прогностических маркёров для стратификации пациентов с ДВККЛ остаётся актуальным на сегодняшний день.
Установлено, что важную роль в патогенезе, развитии резистентности к терапии и прогрессировании многих типов лимфом, включая ДВККЛ, играет ген ТР53 [6, 7]. Его продукт, белок р53, служит ключевым опухолевым супрессором, осуществляющим важные защитные функции за счёт регулирования транскрипции большой группы генов. В различных стрессовых условиях он способен индуцировать остановку клеточного цикла для репарации повреждённой дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) или апоптоз [7, 8].
Снижение активности р53 может придавать неопластическим клеткам дополнительные селективные преимущества, в частности повышенную устойчивость к различным терапевтическим воздействиям.
К нарушению структуры и функций указанного транскрипционного фактора приводят разные механизмы, в том числе аберрации гена ТР53, локализованного в регионе 17р13, аномальное метилирование промотора, инактивация некоторых проапоптотических генов или гиперактивация антиапоптотических факторов [8, 9]. Большинство генов-супрессоров опухолей теряет свою активность в результате поломок, ведущих к полному отсутствию синтеза белка. Однако экспрессия протеина р53 при наличии аберраций в гене TP53 сохраняется.
Приблизительно в 80% случаев встречаются миссенс-мутации, которые не мешают производству стабильного полноразмерного продукта. Данные нарушения происходят в центральном ДНК-связывающем домене, приводя к аминокислотным заменам и изменению конформации молекулы белка. В результате р53 не способен транскрипционно активировать гены-мишени, ингибировать репликацию и стимулировать репарацию ДНК [6, 8].
По данным литературных источников, в 10–15% случаев отмечена делеция локуса 17р13, охватывающая всё короткое плечо хромосомы 17 или бо́льшую его часть [6, 10]. Мутации ТР53 при ДВККЛ обнаруживаются в 20–22% случаев и, по мнению ряда авторов, являются независимыми предикторами рефрактерности к терапии и развития раннего рецидива заболевания [6, 7].
Высокая экспрессия р53 опухолевыми клетками встречается чаще, чем генетические аберрации, в 30–40% случаев ДВККЛ [6, 11]. В некоторых исследованиях показано, что указанный маркёр — предиктор неблагоприятного прогноза у пациентов, получавших терапию по схеме R-CHOP [6, 12]. Однако есть данные, опровергающие эти результаты [10, 13]. В отдельных работах отмечена ассоциация высокой экспрессии р53 с мутационным статусом гена ТР53 [6, 13]. Литературные обзоры о взаимосвязи экспрессии белка р53 с делецией локуса 17р13 немногочисленны. В нашей стране подобных исследований не проводили, что указывает на актуальность изучения этого вопроса.
Цель
Цель исследования — оценить взаимосвязь экспрессии белка р53 с аберрациями в локусе 17р13 гена ТР53 и выживаемостью больных ДВККЛ.
Материал и методы исследования
В ретроспективное исследование включены 75 пациентов в возрасте от 30 до 82 лет (медиана 58 лет) с впервые выявленной ДВККЛ: 38 мужчин и 37 женщины. Диагноз установлен в соответствии с классификацией опухолей кроветворной и лимфоидной тканей Всемирной организации здравоохранения (2017) [1]. У 38,7% (n=29) больных определены I и II стадии заболевания (по Ann-Arbor), у 61,3% (n=46) обследованных — III и IV стадии. В группу низкого и промежуточного низкого риска (МПИ ≤2) отнесены 53,3% (n=40) пациентов, в группу высокого и промежуточного высокого риска (МПИ >2) — 46,7% (n=35). Характеристика клинико-лабораторных параметров исследуемой группы представлена в табл. 1.
Таблица 1. Характеристика клинико-лабораторных параметров больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой
Показатели | Количество пациентов, n (%) | |
Пол | Мужской | 38 (50,7) |
Женский | 37 (49,3) | |
Возраст, годы | <60 | 33 (44) |
≥60 | 42 (56) | |
Стадия (по Ann-Arbor) | I–II | 29 (38,7) |
III–IV | 46 (61,3) | |
Иммуногистохимический подтип | GCB | 23 (30,7) |
Non-GCB | 52 (69,3) | |
Наличие более одного экстранодального очага поражения | Нет | 56 (74,7) |
Есть | 19 (25,3) | |
Концентрация сывороточной лактатдегидрогеназы | Норма | 25 (33,3) |
Выше нормы | 50 (66,6) | |
Группы риска согласно МПИ | Низкого/промежуточного низкого (МПИ ≤2) | 40 (53,3) |
Промежуточного высокого/высокого (МПИ >2) | 35 (46,7) | |
Ответ | Полный | 50 (66,6) |
Частичный | 15 (20) | |
Стабилизация/рефрактерность | 10 (13,3) | |
Статус пациента | Летальный исход | 24 (32) |
Продолжается наблюдение | 51 (68) | |
Примечание: GCB — из В-клеток герминального происхождения; non-GCB — из активированных В-клеток; МПИ — международный прогностический индекс.
Все больные получали первую линию терапии по схеме R-CHOP в клинике ФГБУН «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства» в период с 2012 по 2018 г. Полный ответ на терапию первой линии R-CHOP достигнут у 50 (66,7%) пациентов, частичный ответ установлен у 15 (20%) обследуемых, стабилизация и рефрактерность подтверждены у 10 (13,3%) больных. Пятилетняя общая выживаемость (ОВ) составила 69,3%, пятилетняя беспрогрессивная выживаемость (БПВ) — 57,3%. Медиана наблюдения за пациентами соответствовала 45 мес [Q1–Q3 24–60 мес].
Исследование одобрено локальным этическим комитетом при ФГБУН «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства» (протокол №12 от 15.03.2022).
Для исследования использованы биопсийные образцы опухолевой ткани (парафиновые блоки), из которых приготовлены гистологические срезы толщиной 3 мкм по общепринятому способу. Подтип опухоли определён на основании алгоритма С.Р. Наns. GCB-подтип установлен в 30,7% (n=23) случаев, non-GCB — в 69,3% (n=52). Подсчёт относительного количества опухолевых клеток, экспрессирующих белок р53, проводили с помощью двойного «слепого» анализа морфометрическим способом. В каждом препарате оценивали не менее 10 полей зрения с применением окуляров ×10 и объектива ×100. Подсчёт производили в ручном режиме.
Для идентификации неоплазированных элементов, положительных к антителу р53 (клон DO7), использовали иммуногистохимический метод исследования. Делецию локуса 17р13/ТР53 определяли с помощью анализа флюоресцентной in situ гибридизации с использованием ДНК-зондов Kreatech TP53 (17p13) / SE 17 FISH probe [6]. Оценку препаратов осуществляли с применением флюоресцентного микроскопа Axio Scope.A1 (Carl Zeiss, Германия), оснащённого камерой для получения цифровых изображений препаратов.
Статистическую обработку данных выполняли, используя программное обеспечение STADIA. Пороговый уровень р53-экспрессирующих опухолевых элементов вычисляли с помощью ROC-анализа относительно статуса пациента на момент исследования (продолжается наблюдение или летальный исход). Пятилетнюю ОВ и БПВ рассчитывали по методу Каплана–Мейера с графическим построением соответствующих кривых (log-rank test). Риск наступления события вычисляли с помощью регрессионного анализа Кокса с расчётом отношения рисков (ОР) и 95% доверительного интервала (ДИ). Статистическую оценку наличия/отсутствия взаимосвязи экспрессии белка р53 с клинико-лабораторными характеристиками ДВККЛ, наличием делеции 17р13/ТР53 осуществляли с помощью критерия χ2 Пирсона. Условием применения данного метода были значения ожидаемых частот не менее 5. В случае меньшего числа наблюдений применяли точный двусторонний критерий Фишера (F). Корреляционную зависимость определяли методом Крамера (V). Различия между показателями считали статистически значимыми при p <0,05.
Результаты
По результатам ROC-анализа пороговое значение экспрессии р53-позитивных клеток соответствовало 43% (чувствительность 68%, специфичность 72%). Согласно этому значению, всех обследованных разделили на группы с высокой (≥43%, надпороговой) и низкой (<43%, подпороговой) экспрессией белка. Высокий показатель р53 определён у 33 (44%) из 75 больных ДВККЛ (рис. 1, а). В 56% случаев (42 пациента) доля позитивных клеток была ниже порогового уровня (рис. 1, б). Делеция локуса 17р13/ТР53 выявлена у 8 (11%) из 75 обследуемых.
Рис. 1. Лимфатический узел. Иммуногистохимическая окраска опухолевых клеток антителом к p53: высокая (а) и низкая (б) экспрессия, ×1000
Определено, что частота делеции 17р13 значительно выше у обследованных с надпороговым количеством р53-позитивных клеток, чем у пациентов с низким значением экспрессии белка: 87,5 и 12,5% соответственно [р=0,018; отношение шансов (ОШ) 11,04, 95% ДИ 1,28–15,49]. Между экспрессией маркёра р53 и наличием делеции 17р13/ТР53 установлена корреляционная зависимость (р=0,018, V=0,3). Достоверных ассоциаций между высоким количеством р53-экспрессирующих опухолевых клеток и делецией локуса 17р13 с клинико-лабораторными характеристиками больных ДВККЛ (возрастом на момент постановки диагноза, иммуногистохимическим подтипом, стадией заболевания по Ann-Arbor, наличием более одного экстранодального очага поражения, концентрацией сывороточной лактатдегидрогеназы, МПИ) не выявлено.
При анализе результатов терапии по протоколу R-CHOP определено статистически значимое повышение частоты достижения полных ремиссий у пациентов с низкой экспрессией р53 по сравнению с обследованными с надпороговым уровнем маркёра (р=0,048; ОШ=2,7; 95% ДИ=0,9–7,1). Пятилетняя ОВ в группе с высоким содержанием р53-экспрессирующих клеток была статистически значимо ниже, чем таковой показатель у больных с подпороговым значением указанного маркёра: 54,5 против 81,0% соответственно (медиана не достигнута; р=0,013; рис. 2, а).
Рис. 2. Общая (а) и беспрогрессивная (б) выживаемость больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой с высокой (нижняя линия, n=33) и низкой (верхняя линия, n=42) экспрессией p53 опухолевыми клетками
Риск летального исхода в 2,8 раза выше в группе с надпороговой экспрессией р53 по сравнению с аналогичным показателем пациентов с низкой экспрессией (р=0,018; ОР=2,8; 95% ДИ=1,12–6,67). У обследованных с делецией 17р13/TP53 ОВ значительно ниже по сравнению с таковым показателем больных без данной аномалии: 12,5% (медиана 12 мес) и 76,1% (медиана не достигнута, р <0,001; рис. 3, а) соответственно. Риск летального исхода в 4,6 раза выше при наличии генетической поломки 17р13, чем при её отсутствии (р=0,001; ОР=4,6; 95% ДИ=1,89–11,36).
Рис. 3. Общая (а) и беспрогрессивная (б) выживаемость больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой с делецией ТР53/17р13 (нижняя линия, n=8) и без данной аберрации (верхняя линия, n=67)
БПВ также значимо различалась у больных в зависимости от экспрессии р53. В группе пациентов с надпороговым уровнем р53 показатель БПВ соответствовал 45,5% (медиана 20 мес) против 66,7% у обследуемых с низкой экспрессией белка (медиана не достигнута, p=0,021; см. рис. 2, б). Риск развития рецидива и/или рефрактерности к терапии у пациентов с количеством р53-экспрессирующих клеток, превышающим пороговый уровень, был выше в 2,2 раза, по сравнению с таковым показателем обследованных с низким содержанием р53-позитивных клеток (р=0,026; ОР=2,2; 95% ДИ=1,09–4,44).
Согласно однофакторному регрессионному анализу Кокса, предикторами низкой ОВ у пациентов с ДВККЛ были МПИ >2, доля р53-позитивных опухолевых клеток ≥43%, делеция локуса 17р13. При оценке БПВ, неблагоприятными факторами, влияющими на развитие рецидивов/рефрактерности заболевания к лечению, стали МПИ >2, подтип non-GCB и доля р53-позитивных опухолевых клеток ≥43% (табл. 2).
Таблица 2. Результаты регрессионного анализа Кокса предикторов общей и беспрогрессивной выживаемости
Параметр | ОВ | БПВ | ||||
ОР | 95% ДИ | p | ОР | 95% ДИ | p | |
Однофакторный анализ | ||||||
МПИ >2 | 5,3 | 1,98–14,44 | 0,001* | 8,8 | 3,59–21,75 | <0,001* |
Иммуногистохимический подтип (non-GCB) | 2,5 | 0,86–7,41 | 0,094 | 4,3 | 1,49–12,2 | 0,007* |
Экспрессия p53 ≥43% | 2,8 | 1,19–6,66 | 0,018* | 2,2 | 1,10–4,47 | 0,026* |
Делеция 17р13 | 4,6 | 1,91–11,46 | 0,001* | 2,4 | 0,92–6,40 | 0,073 |
Многофакторный анализ | ||||||
МПИ >2 | 5,0 | 1,82–13,89 | 0,002* | 9,3 | 3,69–23,25 | <0,001* |
Иммуногистохимический подтип (non-GCB) | — | — | — | 2,9 | 0,98–8,30 | 0,053 |
Экспрессия p53 ≥43% | 2,4 | 0,94–6,30 | 0,066 | 2,8 | 1,36–5,68 | 0,005* |
Делеция 17р13 | 2,1 | 0,77–5,73 | 0,146 | — | — | — |
Примечание: *p <0,05; ОВ — общая выживаемость; БПВ — беспрогрессивная выживаемость; ОР — отношение рисков; ДИ — доверительный интервал; МПИ — международный прогностический индекс; non-GCB — подтип из активированных В-клеток.
С помощью многофакторной модели установлено, что независимым показателем, влияющим на риск летального исхода, было только значение МПИ >2. Независимыми критериями прогноза для БПВ стали МПИ >2 и доля р53-позитивных опухолевых клеток ≥43%. Риск прогрессирования у пациентов с высокой экспрессией р53 в 2,8 раза выше по сравнению с таковым показателем больных с низкой экспрессией.
Обсуждение
Согласно полученным результатам, надпороговая (≥43%) экспрессия белка р53 в опухолевых клетках ассоциирована с делецией локуса 17р13/ТР53 при ДВККЛ. Между этими лабораторными показателями обнаружена прямая корреляционная зависимость средней силы. По данным литературы, высокий уровень экспрессии белка p53 опухолевыми клетками связан с более длительным периодом его полувыведения. Вероятная причина этого — образование неактивных гетеромерных комплексов р53 дикого и мутантного типа, возникающего вследствие конформационных изменений молекулы белка, обусловленных мутационными процессами в гене ТР53 [14]. Позитивное окрашивание с антителом к р53 также может быть обусловлено стресс-индуцированной стабилизацией белка вследствие посттрансляционных модификаций [9]. Необходимо отметить, что в нашем исследовании мы не проводили анализ мутационного статуса ТР53 и его взаимосвязи с экспрессией протеина р53. В то же время в ряде работ показана корреляция между данными маркёрами [6, 13]. Исследователи отмечают, что путь р53 является комплексным, затрагивающим более 50 генов и белков, многие из которых могут вызывать дисфункцию белка р53 [13]. Описан механизм биаллельной инактивации ТР53 при ДВККЛ посредством мутаций в одном аллеле и/или утратой другого либо метилирования промотора во время инициации опухоли или её прогрессирования [7, 8, 10]. Однако в исследованиях Y. Cao и Z. Xu-Monette и соавт. не обнаружено достоверной ассоциации между делецией локуса 17р13 и мутациями ТР53 [6, 15].
В настоящее время установлено много факторов, влияющих на прогноз ДВККЛ, таких как МПИ, молекулярный подтип заболевания, одновременные реаранжировки генов MYC и BCL2 и/или BCL6, наличие высокой экспрессии BCL2 и MYC, мутационный статус ТР53 [1].
В современной литературе появляются работы, направленные на поиск дополнительных патоморфологических предикторов течения В-крупноклеточных лимфом [16, 17]. По мнению авторов, их установление может быть использовано в дальнейшем при стратификации пациентов на группы риска уже на этапе диагностики с целью прогнозирования ответа на терапию, а также определения персонифицированных подходов к лечению.
В ходе наших исследований выявлена ассоциация между делецией локуса 17р13/TP53 и низкой ОВ больных. Установлено, что риск летального исхода у пациентов с утратой ТР53 в 4,6 раза выше, чем у больных без указанной генетической поломки. Полученные данные согласуются с результатами Y. Cao и соавт., согласно которым потеря числа копий гена TP53 оценена в качестве неблагоприятного прогностического показателя ОВ и БПВ [15]. И напротив, полученные данные расходятся с таковыми Xu-Monette и соавт., обнаружившими, что делеция локуса 17р13/TP53 не оказывает значительного влияния на прогноз заболевания [6].
Данные о значении экспрессии р53 при ДВККЛ противоречивы [6, 13]. В исследовании P. Peroja и соавт. установлена взаимосвязь мутационного статуса ТР53 с экспрессией белка р53, но не определено влияние последнего на клинические характеристики больных и их выживаемость [13].
В результате проведённых нами исследований выявлено, что у пациентов с высокой степенью экспрессии р53 (≥43%) риск неудачи 1-й линии терапии по схеме R-CHOP увеличивался в 2,8 раза. Повышение относительного количества р53-экспрессирующих опухолевых клеток связано со снижением пятилетней ОВ и БПВ больных ДВККЛ. Риск развития прогрессии заболевания и летального исхода соответственно в 2,2 и 2,8 раза выше у обследуемых с надпороговым уровнем онкобелка по сравнению с пациентами, имеющими низкую экспрессию маркёра. Высокое количество р53-положительных опухолевых клеток было независимым прогностическим фактором при оценке пятилетней БПВ.
Полученные результаты согласуются с данными Xu-Monette и соавт., которые установили пороговое значение р53-экспрессирующих клеток на уровне 50% в качестве дополнительного критерия для стратификации пациентов на группы риска в случае отсутствия данных о генетических аберрациях ТР53 [6]. Согласно Y. Xie и соавт., высокая экспрессия p53 (≥30%) — сильный независимый прогностический индикатор низкой ОВ [12]. Авторы связывают неоднородность результатов с различными техническими факторами, ассоциированными с окрашиванием и интерпретацией данных [6, 12].
Выводы
- Высокое содержание р53-экспрессирующих клеток ассоциировано с делецией 17р13/ТР53.
- Увеличение относительного количества р53-позитивных опухолевых клеток (≥43%) и наличие цитогенетических поломок в локусе 17р13 связаны со снижением выживаемости больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой.
- Положительная экспрессия р53 — независимый прогностический фактор, влияющий на пятилетнюю беспрогрессивную выживаемость пациентов с данной патологией.
- Относительное число р53-позитивных клеток может быть использовано в качестве дополнительного морфологического критерия прогнозирования течения диффузной В-крупноклеточной лимфомы.
Участие авторов. М.В.С. — сбор данных, выполнение практической части исследования, анализ и интерпретация статистических данных, разработка дизайна рукописи и её написание; Е.В.В. — сбор данных, выполнение практической части исследования, анализ и интерпретация статистических данных, написание рукописи; Д.А.Д. — научное руководство работой, разработка дизайна рукописи и её написание, анализ и интерпретация статистических данных, проверка критически важного интеллектуального содержания статьи; В.А.Р. — выполнение практической части исследования, проверка критически важного интеллектуального содержания статьи; С.В.С. — сбор клинических данных по пациентам.
Источник финансирования. ФГБУН «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства».
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.
Благодарности. Авторы статьи выражают искреннюю благодарность всем сотрудникам лабораторий и клинических подразделений ФГБУН КНИИГ и ПК ФМБА России, участвовавших в проведении исследования.
Соответствие принципам этики. Исследование одобрено локальным этическим комитетом при ФГБУН КНИИГ и ПК ФМБА России (протокол №12 от 15.03.2022).
About the authors
Mariia V. Sarpova
Kirov Research Institute of Hematology and Blood Transfusion of the Federal Medical and Biological Agency
Author for correspondence.
Email: marisarpova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5949-7865
SPIN-code: 8444-6740
Researcher, Laboratory of Pathomorphology
Russian Federation, Kirov, RussiaElena V. Vaneeva
Kirov Research Institute of Hematology and Blood Transfusion of the Federal Medical and Biological Agency
Email: vaneeva@niigpk.ru
ORCID iD: 0000-0003-1045-2011
SPIN-code: 9663-3399
Scopus Author ID: 57222653084
Researcher, Laboratory of Pathomorphology
Russian Federation, Kirov, RussiaDmitry A. Diakonov
Kirov Research Institute of Hematology and Blood Transfusion of the Federal Medical and Biological Agency
Email: dyakonov@niigpk.ru
ORCID iD: 0000-0001-8688-1344
SPIN-code: 6301-6557
Scopus Author ID: 55920048300
M.D., Cand. Sci. (Med.), Head, Laboratory of Pathomorphology
Russian Federation, Kirov, RussiaVitaly A. Rosin
Kirov Research Institute of Hematology and Blood Transfusion of the Federal Medical and Biological Agency
Email: rosin@niigpk.ru
ORCID iD: 0000-0003-2054-2870
SPIN-code: 8058-3942
Scopus Author ID: 55893734700
M.D., Cand. Sci. (Med.), Senior Researcher, Laboratory of Pathomorphology
Russian Federation, Kirov, RussiaSvetlana V. Samarina
Kirov Research Institute of Hematology and Blood Transfusion of the Federal Medical and Biological Agency
Email: samarina@niigpk.ru
ORCID iD: 0000-0001-8639-719X
M.D., Head, Clinical Diagnostic Depart.
Russian Federation, Kirov, RussiaReferences
- Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Revised 4th edition. Lyon: IARC; 2017. 585 p.
- Sehn LH, Gascoyne RD. Diffuse large B-cell lymphoma: optimizing outcome in the context of clinical and biologic heterogeneity. Blood. 2015;125(1):22–32. doi: 10.1182/blood-2014-05-577189.
- Wight JC, Chonga G, Grigga AP, Hawkesa EA. Prognostication of diffuse large B-cell lymphoma in the molecular era: Moving beyond the IPI. Blood. 2018;32(5):400–415. doi: 10.1016/j.blre.2018.03.005.
- Kaplanov KD, Volkov NP, Klitochenko TYu, Matveeva IV, Shipaeva AL, Shirokova MN, Davydova NV, Gemdzhian EG, Abramov DS, Konovalov DM, Snigur GL, Red’kina NA. Analysis results of the regional registry of patients with diffuse large B-cell lymphoma: risk factors and chemo-immunotherapy issues. Clinical oncohematology. 2019;12(2):154–164. (In Russ.) doi: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-154-164.
- Coiffier B, Sarkozy C. Diffuse large B-cell lymphoma: R-CHOP failure — what to do? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016;2016(1):366–378. doi: 10.1182/asheducation-2016.1.366.
- Xu-Monette ZY, Wu L, Visco C, Tai YC, Tzankov A, Liu WM, Montes-Moreno S, Dybkaer K, Chiu A, Orazi A, Zu Y, Bhagat G, Richards KL, Hsi ED, Zhao XF, Choi WW, Zhao X, van Krieken JH, Huang Q, Huh J, Ai W, Ponzoni M, Ferreri AJ, Zhou F, Kahl BS, Winter JN, Xu W, Li J, Go RS, Li Y, Piris MA, Møller MB, Miranda RN, Abruzzo LV, Medeiros LJ, Young KH. Mutational profile and prognostic significance of TP53 in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with R-CHOP: report from an International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program Study. Blood. 2012;120(19):3986–3996. doi: 10.1182/blood-2012-05-433334.
- Berendsen MR, Stevens WBC, van den Brand M, van Krieken JH, Scheijen B. Molecular genetics of relapsed diffuse large B-cell lymphoma: Insight into mechanisms of therapy resistance. Cancers. 2020;12(12):3553. doi: 10.3390/cancers12123553.
- Donehower LA, Soussi T, Korkut A, Liu Y, Schultz A, Cardenas M, Li X, Babur O, Hsu TK, Lichtarge O, Weinstein JN, Akbani R, Wheeler DA. Integrated analysis of TP53 gene and pathway alterations in the Cancer Genome Atlas. Cell Rep. 2019;28(5):1370–1384.e5. doi: 10.1016/j.celrep.2019.07.001.
- Leveille E, Johnson NA. Genetic events inhibiting apoptosis in diffuse large B cell lymphoma. Cancers. 2021;13(9):2167. doi: 10.3390/cancers13092167.
- Zlamalikova L, Moulis M, Ravcukova B, Liskova K, Malcikova J, Salek D, Jarkovsky J, Svitakova M, Hrabalkova R, Smarda J, Smardova J. Complex analysis of the TP53 tumor suppressor in mantle cell and diffuse large B-cell lymphomas. Oncol Rep. 2017;4:2535–2542. doi: 10.3892/or.2017.5891.
- Wang XJ, Medeiros LJ, Bueso-Ramos C, Tang G, Wang S, Oki Y, Desai P, Khoury JD, Miranda RN, Tang Z, Reddy N, Li S. P53 expression correlates with poorer survival and augments the negative prognostic effect of MYC rearrangement, expression or concurrent MYC/BCL2 expression in diffuse large B-cell lymphoma. Mod Pathol. 2017;30:194–203. doi: 10.1038/modpathol.2016.178.
- Xie Y, Bulbul MA, Ji L, Inouye C, Groshen S, Tulpule A, O’Malley D, Wang E, Siddiqi I. p53 expression is a strong marker of inferior survival in de novo diffuse large B-cell lymphoma and may have enhanced negative effect with MYC coexpression: A single institutional clinicopathologic study. Am J Clin Pathol. 2014;141(4):593–604. doi: 10.1309/AJCPPHMZ6VHF0WQV.
- Peroja P, Pedersen M, Mantere T, Nørgaard P, Peltonen J, Haapasaari K-M, Böhm J, Jantunen E, Turpeenniemi-Hujanen T, Rapakko K, Karihtala P, Soini Y, Vasala K, Kuittinen O. Mutation of TP53, translocation analysis and immunohistochemical expression of MYC, BCL-2 and BCL-6 in patients with DLBCL treated with R-CHOP. Sci Rep. 2018;8:14814. doi: 10.1038/s41598-018-33230-3.
- Joerger A, Fersht A. Structure-function-rescue: the diverse nature of common p53 cancer mutants. Oncogene. 2007;26:2226–2242. doi: 10.1038/sj.onc.1210291.
- Cao Y, Zhu T, Zhang P, Xiao M, Yi S, Yang Y, Li Q, Ling S, Wang Y, Gao L, Zhu L, Wang J, Wang N, Huang L, Zhang P, Zhai Q, Qiu L, Zhou J. Mutations or copy number losses of CD58 and TP53 genes in diffuse large B cell lymphoma are independent unfavorable prognostic factors. Oncotarget. 2016;7(50):83294–83307. doi: 10.18632/oncotarget.13065.
- Vaneeva EV, Rosin VA, Dyakonov DA, Luchinin AS, Kochetov NL, Samarina SV. Significance of pAKT1 expression in diffuse large B-cell lymphoma. Bulletin of Siberian Medicine. 2021;(3):6–13. (In Russ.) doi: 10.20538/1682-0363-2021-3-13-20.
- Vaneeva EV, Rosin VA, Dyakonov DA, Samarina SV, Rylov AV. Prognostic value of pSTAT3 expression in diffusive B-large cell lymphoma in the Russian patient sample. Siberian Scientific Medical Journal. 2019;39(5):125–133. (In Russ.) doi: 10.15372/SMMJ20190515.
Supplementary files
