The intensity of oxidative stress and systemic inflammation in patients with a combination of bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease
- Authors: Faletrova S.V.1, Uryasev O.M.1, Belskikh E.S.1, Berstneva S.V.1, Korshunova L.V.1
-
Affiliations:
- Ryazan State Medical University named after I.P. Pavlov
- Section: Original research
- URL: https://kazanmedjournal.ru/kazanmedj/article/view/104535
- DOI: https://doi.org/10.17816/KMJ104535
Cite item
Open Access
Access granted
Subscription or Fee Access
Abstract
Background. Chronic obstructive pulmonary disease and bronchial asthma, when combined in one patient, are characterized by a low level of control. Excess weight aggravates the course of obstructive diseases. The study of the features of this syntropy will improve the effectiveness of therapeutic measures.
Aim. The study of the level of cytokines and carbonylated proteins in patients with a combination of bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease with overweight and normal weight during an exacerbation.
Material and methods. The study included 136 people: the first group — a combination of bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease (n=30), the second — bronchial asthma (n=36), the third — chronic obstructive pulmonary disease (n=29), the fourth — volunteers without respiratory diseases (n=41). Each group was divided into two subgroups depending on the body mass index (less than 25 kg/m2 or 25 kg/m2 and more). The concentrations of interleukins-6 and -8, tumor necrosis factor α in blood plasma were determined by enzyme immunoassay. The level of carbonylated plasma proteins was assessed spectrophotometrically. Statistical processing was performed in the Statistica 10.0 program using nonparametric criteria. The correlation of the studied parameters was assessed using the Spearman coefficient.
Results. In patients with a combination of bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease, statistically significant positive correlations between the levels of interleukins-6 and -8, tumor necrosis factor α and carbonylated proteins were found — 0.51, 0.59 and 0.55, respectively (p <0.05). Patients of the first group with overweight differed by 37.5% in higher levels of interleukin-6 compared with patients with body mass index <25 kg/m2.
Conclusion. The intensity of systemic inflammation in patients with a combination of bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease during exacerbation correlates with the intensity of oxidative damage.
Keywords
Full Text
Актуальность
В настоящее время под термином «перекрёст астма-ХОБЛ» (ACO — от англ. Asthma-COPD overlap) понимают сочетание у одного пациента бронхиальной астмы (БА) и хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ). До настоящего времени, по мнению различных исследователей, патофизиологические механизмы этого феномена остаются не до конца изученными, а отсутствие эффективного подхода к раннему выявлению таких пациентов, оставляет их длительное время без подходящей им терапии [1].
Имеет место достаточно вариабельная оценка распространённости ACO в зависимости от используемых критериев. Тем не менее, по данным различных когортных исследований, сочетание БА и ХОБЛ у одного пациента встречается в диапазоне от 20 до 30% случаев среди всех больных с хроническими заболеваниями органов дыхания, сопровождающимися обструктивным синдромом [1, 2].
Важно отметить, что в последние годы появляются исследования, демонстрирующие модифицирующее влияние избыточной жировой ткани на интенсивность генерализованного воспаления при ХОБЛ и БА [3–5]. Так, с одной стороны, хорошо известно, что ожирение способно значительно влиять на патогенез БА, меняя тип воспаления с Th2 на Th1 и Th17, что приводит к низкой эффективности ингаляционных глюкокортикоидов и не полностью контролируемому течению заболевания [6]. Избыточное количество жировой ткани вследствие механического воздействия приводит к нарушению функции внешнего дыхания, снижению диффузионной способности лёгких [5]. С другой стороны, хорошо известен парадокс ожирения у больных ХОБЛ. L. Peltola и соавт. продемонстрировали, что выживаемость больных с ACO и избыточной массой тела сопоставима с таковой у пациентов с ХОБЛ и избыточной массой тела [7].
В качестве наиболее доступных биомаркёров воспалительной реакции в настоящее время рассматривают как результаты рутинных методов исследований (с определением таких показателей, как уровень С-реактивного белка, фибриногена, эозинофилов крови или соотношение клеточных элементов в общем анализе крови), так и специфичные показатели, отражающие Th2-тип иммунного ответа, например содержание NO (II) в выдыхаемом воздухе, уровень иммуноглобулинов E в крови [8]. Среди других потенциальных биомаркёров фигурируют цитокины, специфично опосредующие тип иммунного ответа и участие клеток различных типов в воспалительной реакции, среди которых наиболее часто оценивают интерлейкины (ИЛ) ИЛ-6 и ИЛ-8, фактор некроза опухоли α (ФНОα) [9].
Известно, что окислительный стресс (ОС), индуцированный табачным дымом, играет важную роль в резистентности к терапии ингаляционными глюкокортикоидами [10]. ОС, связанный с нарушением редокс-регуляции в клетках иммунной системы, вносит вклад в персистенцию хронического воспаления [11]. Различными группами исследователей продемонстрирована связь между интенсивностью локального и системного воспаления при БА и ХОБЛ и уровнем маркёров ОС в клетках и плазме крови [12, 13]. Вместе с тем, не проводились исследования, демонстрирующие изменения уровня маркёров ОС у больных с ACO.
Среди возможных биомаркёров ОС наиболее перспективными представляются карбонилированные белки плазмы крови, которые доступны для исследования в рутинной практике [13, 14]. Карбонилированные белки, образующиеся вследствие окислительной модификации, характеризуются большей стабильностью в биологических средах по сравнению с продуктами перекисного окисления липидов и, будучи непосредственно маркёрами повреждения, способны отражать интенсивность ОС, связанного с воспалением и гипоксией [14].
Таким образом, широкое распространение феномена ACO, потребность в поисках новых биомаркёров, отсутствие сведений о выраженности ОС у больных с ACO указывают на целесообразность изучения взаимосвязи показателей ОС и системного воспаления у данной категории больных. Различный характер модифицирующего влияния избыточной массы тела на воспаление при ХОБЛ и БА делает интересной оценку влияния избыточной массы тела как на показатели системного воспаления, так и на уровень маркёров ОС у пациентов с ACO.
Цель
Цель работы — исследование уровня цитокинов и карбонилированных белков у пациентов с сочетанием БА и ХОБЛ с избыточным и нормальным весом в период обострения.
Материалы и методы исследования
Проведённое исследование одобрено локальным этическим комитетом Рязанского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова (протокол №12 от 25.05.2021).
В исследовании были включены 136 человек, среди которых были добровольцы без заболеваний органов дыхания и пациенты, проходившие лечение в ГБУ РО «Областная клиническая больница» и ГБУ РО «Городская клиническая поликлиника №6» (г. Рязань).
Набор участников исследования осуществлялся с 28.05.2021 по 06.08.2021. Исследование носило пилотный характер, минимальный расчётный объём исследуемых выборок (n=28) был определён, исходя из статистической мощности исследования 80% и уровня значимости 0,05 на основании минимальной клинической значимости изменения уровня окислительно-модифицированных белков (ОМБ) клеточной суспензии моноядерных лейкоцитов для пациентов с ХОБЛ, установленной на основании результатов предшествующего исследования [13–15].
Были сформированы четыре группы: первая группа — пациенты с сочетанием БА и ХОБЛ (ACO) (n=30), вторая группа — пациенты с БА (n=36), третья группа — ХОБЛ (n=29), четвёртая группа служила контрольной — добровольцы без заболеваний органов дыхания (n=41). В зависимости от индекса массы тела (ИМТ) каждая группа разделялась на подгруппы с ИМТ <25 кг/м2 и ИМТ ≥25 кг/м2.
Основанием для включения в исследование служило подписанное информированное согласие. Критерии включения в группу больных ХОБЛ: возраст от 40 до 70 лет, исходный постбронходилатационный модифицированный индекс Тиффно ≤0,7, период обострения заболевания. Критерии включения в группы больных БА и ACO: возраст от 40 до 70 лет, соответствующие диагнозы БА и ACO, установленные согласно Глобальной стратегии лечения и профилактики БА (2021), период обострения заболевания. Критериями включения в группу добровольцев без заболеваний органов дыхания были возраст от 40 до 70 лет, отсутствие задокументированных хронических заболеваний лёгких в анамнезе.
Критериями исключения для всех групп были: возраст моложе 40 и старше 70 лет, ИМТ ≤18 кг/м2, ИМТ ≥40 кг/м2, фармакотерапия системными глюкокортикоидами до начала исследования, вторичное ожирение, патология органов дыхания, отличная от ХОБЛ, БА и ACO, сердечно-сосудистая патология с хронической сердечной недостаточностью IIА стадии и выше, сахарный диабет, другие сопутствующие хронические заболевания и их осложнения, алкоголизм, наркомания.
Для исключения инфекционного характера обострения в группах ХОБЛ, БА и ACO использовали следующие критерии.
- Повышение температура тела >37 °С в течение месяца, предшествующего исследованию.
- Зелёный или жёлто-зелёный цвет мокроты (при её наличии).
- Анамнез заболевания (провоцирующие факторы — переохлаждение, стресс, контакт с людьми, имеющими симптомы острой респираторной вирусной инфекции).
- Уровень высокочувствительного С-реактивного белка (более 5 мг/л).
- Антибактериальная терапия в течение месяца, предшествующего исследованию.
Клиническая характеристика пациентов приведена в табл. 1.
Таблица 1. Клиническая характеристика исследуемых групп
Показатель | ACO, n=30 (группа 1) | БА, n=36 (группа 2) | ХОБЛ, n=29 (группа 3) | Здоровые, n=41 (группа 4) |
Возраст, годы | p1–2=0,34874 p1–3=1 p1–4=1 | p2–3=0,13999 p2–4=0,34874 | 65 [63; 65] p3–4=1 | 59 [57; 65] |
ИМТ <25 кг/м2 ИМТ ≥25 кг/м2 | 13 17 | 12 24 | 19 10 | 11 30 |
Возраст, по ИМТ, годы: <25 кг/м2 ≥25 кг/м2 | 59 [57; 60] p=0,3025 | p=0,4079 | 65 [62; 65] p=0,5122 | 58 [56; 64] p=0,2828 |
Ожирение I Ожирение II Ожирение III | 6 2 0 | 3 8 0 | 2 2 0 | 11 3 0 |
Пол: мужской женский | 26 4 | 8 28 | 29 0 | 9 32 |
Курение: курильщики экс-курильщики не курившие ранее | 16 14 0 | 3 0 33 | 22 7 0 | 2 0 39 |
ОФВ1, % | 43 [36; 57] p1–2 <0,0001 p1–3=0,2678 p1–4 <0,0001 | p2–3 <0,0001 p2–4=0,0046 | 39 [32;47] p3–4 <0,0001 | 92 [89;96] |
ОФВ1, по ИМТ, %: <25 кг/м2 ≥25 кг/м2 | 48 [37; 61] p=0,4253 | p=0,9538 | 37 [32; 44] p=0,2407 | 95 [89; 98] p=0,1242 |
SpO2, % | 93 [89; 94] p1–2 <0,0001 p1–3=0,7613 p1–4 <0,0001 | 97 [97; 98] p2–3 <0,0001 p2–4 >0,9999 | 91 [84; 93] p3–4 <0,0001 | 98 [97; 98] |
SpO2, по ИМТ, %: <25 кг/м2 ≥25 кг/м2 | 92 [89; 94] 93 [91; 96] p=0,3185 | 98 [97; 98] 97 [97; 98] p=0,1147 | 91 [86; 94] p=0,1444 | 98 [97; 99] 98 [97; 98] p=0,2461 |
Примечание: ACO (от англ. Asthma-COPD overlap) — перекрёст астма-ХОБЛ; БА — бронхиальная астма; ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь лёгких; ИМТ — индекс массы тела; ОФВ1 — объём форсированного выдоха за 1-ю секунду; SpO2 — насыщение крови кислородом.
Исследуемые группы были сопоставимы по возрасту (см. табл. 1).
В группах ACO и ХОБЛ преобладали мужчины, среди здоровых респондентов и в группе БА преобладали женщины. Больные ХОБЛ и ACO статистически значимо отличались от группы контроля и БА по объёму форсированного выдоха за 1-ю секунду и насыщению крови кислородом (см. табл. 1). Исследуемые подгруппы, разделённые по ИМТ, были статистически сопоставимы по возрасту, функции внешнего дыхания и насыщению крови кислородом (см. табл. 1).
Пациенты на момент включения в исследования получали следующий объем терапии.
- ХОБЛ (n=29): дозированный аэрозольный ингалятор с фенотеролом + ипратропия бромидом 20/50 мкг 2 дозы 3 раза в день.
- БА (n=36): 32 пациента — беклометазон 250 мкг 2 дозы 3 раза в день и ипратропия бромид + фенотерол (беродуал Н) 2 дозы 3 раза в день; 4 пациента — будесонид + формотерол (форадил комби) 12/400 мкг 2 раза в день.
- ACO (n=30): беклометазон 250 мкг 2 дозы 3 раза в день и бромид + фенотерол (беродуал Н) 2 дозы 3 раза в день.
Всем участникам исследования было проведено общеклиническое обследование (сбор анамнеза, осмотр, оценка функции внешнего дыхания с помощью спирометра MicroLab, пульсоксиметрия).
ИМТ рассчитывали по формуле:
ИМТ = масса тела / рост2 (кг/м2).
Забор крови осуществляли до начала лечения. Определение концентрации ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОα в плазме крови проводили на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории Рязанского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова на приборе «Иммуноферментный планшетный анализатор STAT FAX 2100» (Awareness Technology, США) методом иммуноферментного анализа с помощью наборов HUMAN IL-8/NAP-1, HUMAN IL-6, HUMAN TNF alpha, hsCRP Platinum ELISA (Affymetrix eBioscience Inc., Vienna, Austria).
Интенсивность ОС оценивали по уровню карбонилированных белков плазмы крови, которые определяли по методу Levine, основанному на взаимодействии ОМБ с 2,4-динитрофенилгидразином [15]. Обращающиеся при этом аддукты (2,4-динитрофенилгидразоны) регистрировались на спектрофотометре СФ-2000 (Россия) с последующей комплексной оценкой с определением площади под кривой спектра поглощения спонтанной ОМБ [15].
Статистическую обработку и построение графиков осуществляли с использованием программного обеспечения Statistica 10 (StatSoft, США) и GraphPad Prism 9.0 (GraphPad Software, США). Соответствие выборок нормальному распределению проверяли с помощью критерия Шапиро–Уилка. Распределение отличалось от нормального, в связи с чем для выявления различий между независимыми группами использовали критерий Краскела–Уоллиса и критерий Манна–Уитни, с поправкой Бенджамини–Кригера–Иекутелли для множественных сравнений. Анализ связей между показателями проведён посредством расчёта коэффициента ранговой корреляции Спирмена (rs). Уровень различий рассматривали как статистически значимый при вероятности нулевой гипотезы об отсутствии различий p <0,05.
Результаты
В группе респондентов без заболеваний органов дыхания отсутствовали статистически значимые взаимосвязи между уровнем маркёров системного воспаления и ОС (р ≥0,05).
В группах пациентов с БА, ХОБЛ, ACO выявлено статистически значимое повышение уровня маркёров системного воспаления и ОС в плазме крови по сравнению с контрольной группой. Наибольшие значения провоспалительных цитокинов — у больных ХОБЛ и ACO. Более высокий уровень карбонилирования белков выявлен у пациентов с ХОБЛ (рис. 1).
Рис. 1. Показатели системного воспаления и окислительного стресса в исследуемых группах. Значения p приведены над рисунками. ИЛ — интерлейкин; ФНОα — фактор некроза опухоли α; СП ОМБ — уровень карбонилированных белков; ACO — перекрёст астма-ХОБЛ (группа 1, n=30); ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь лёгких (группа 3, n=29); БА — бронхиальная астма (группа 2, n=36); группа 4 (n=41) — добровольцы без заболевания органов дыхания.
Результаты корреляционного анализа показателей системного воспаления и ОС отражены в табл. 2.
Таблица 2. Корреляционные связи между концентрацией ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОα и уровнем карбонилированных белков плазмы крови в изучаемых группах
Группы пациентов | n | ИЛ-6 и СП ОМБ | ИЛ-8 и СП ОМБ | ФНОα и СП ОМБ | |||
rs | p | rs | p | rs | p | ||
ACO | 30 | 0,51 | 0,0038 | 0,59 | 0,00061 | 0,55 | 0,002 |
БА | 36 | 0,53 | 0,000818 | 0,43 | 0,0091 | 0,68 | <0,001 |
ХОБЛ | 29 | 0,76 | 0,000002 | 0,67 | 0,000071 | 0,30 | 0,108 |
Контроль | 41 | –0,04 | 0,805 | –0,02 | 0,909 | 0,13 | 0,435 |
Примечание: ИЛ — интерлейкин; ФНОα — фактор некроза опухоли α; СП ОМБ — уровень карбонилированных белков; ACO — перекрёст астма-ХОБЛ; БА — бронхиальная астма; ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь лёгких.
В группах ACO, БА, ХОБЛ выявлены статистически достоверные корреляционные связи между маркёрами системного воспаления и уровнем спонтанной окислительной модификации белков (СП ОМБ). В группах ACO и БА были установлены прямые корреляционные связи средней силы между концентрацией ИЛ-6 и СП ОМБ, в группе ХОБЛ — сильная связь.
Между концентрацией ИЛ-8 и СП ОМБ были обнаружены прямые корреляционные связи средней силы в группах ACO и ХОБЛ, в группе БА — слабая связь.
Между концентрациями ФНОα и СП ОМБ выявлены прямые корреляционные связи средней силы в группах ACO и БА.
Для оценки влияния жировой ткани на процессы системного воспаления и окислительного повреждения белков изучаемые показатели были исследованы в подгруппах, разделённых по ИМТ. Выявлено, что избыточная масса тела у здоровых добровольцев была ассоциирована с повышенным уровнем ИЛ-6 (табл. 3). При этом остальные показатели были сопоставимы в подгруппах. У пациентов с БА избыточная масса тела статистически значимо ассоциирована с повышением концентрации провоспалительных цитокинов и показателем СП ОМБ в плазме крови (см. табл. 3).
Таблица 3. Уровни показателей системного воспаления и окислительного стресса в подгруппах по индексу массы тела (ИМТ)
Группа | Показатель | ИМТ | n | Медиана | Q1 | Q3 | p |
Добровольцы без заболеваний органов дыхания | ИЛ-6, пг/мл | <25 | 11 | 0,51 | 0,36 | 0,88 | 0,038 |
ИЛ-6, пг/мл | >25 | 30 | 0,80 | 0,61 | 1,43 | ||
ИЛ-8, пг/мл | <25 | 11 | 21,10 | 8,32 | 30,18 | 0,803 | |
ИЛ-8, пг/мл | >25 | 30 | 18,9 | 12,60 | 34,79 | ||
ФНОα, пг/мл | <25 | 11 | 5,20 | 3,40 | 6,00 | 0,791 | |
ФНОα, пг/мл | >25 | 30 | 4,60 | 3,65 | 5,55 | ||
СП ОМБ, е.о.п./мл | <25 | 11 | 77,94 | 56,77 | 145,29 | 0,918 | |
СП ОМБ, е.о.п./мл | >25 | 30 | 79,37 | 53,38 | 125,41 | ||
Бронхиальная астма | ИЛ-6, пг/мл | <25 | 12 | 1,4 | 1,08 | 1,69 | <0,001 |
ИЛ-6, пг/мл | >25 | 24 | 5,84 | 5,32 | 8,11 | ||
ИЛ-8, пг/мл | <25 | 12 | 32,77 | 8,44 | 35,16 | <0,001 | |
ИЛ-8, пг/мл | >25 | 24 | 65,82 | 62,78 | 72,12 | ||
ФНОα, пг/мл | <25 | 12 | 4,25 | 2,80 | 6,45 | <0,001 | |
ФНОα, пг/мл | >25 | 24 | 8,90 | 8,58 | 9,43 | ||
СП ОМБ, е.о.п./мл | <25 | 12 | 217,44 | 131,81 | 253,37 | 0,03 | |
СП ОМБ, е.о.п./мл | >25 | 24 | 236,78 | 217,41 | 287,96 | ||
ХОБЛ | ИЛ-6, пг/мл | <25 | 19 | 6,35 | 5,78 | 6,65 | <0,001 |
ИЛ-6, пг/мл | >25 | 10 | 16,15 | 14,40 | 16,96 | ||
ИЛ-8, пг/мл | <25 | 19 | 64,10 | 63,39 | 64,80 | 0,001 | |
ИЛ-8, пг/мл | >25 | 10 | 82,03 | 72,45 | 85,81 | ||
ФНОα, пг/мл | <25 | 19 | 12,20 | 9,40 | 13,00 | 0,69 | |
ФНОα, пг/мл | >25 | 10 | 12,25 | 9,25 | 13,15 | ||
СП ОМБ, е.о.п./мл | <25 | 19 | 325,20 | 267,20 | 395,59 | 0,005 | |
СП ОМБ, е.о.п./мл | >25 | 10 | 548,42 | 439,10 | 602,48 | ||
ACO | ИЛ-6, пг/мл | <25 | 13 | 5,96 | 5,93 | 6,40 | <0,001 |
ИЛ-6, пг/мл | >25 | 17 | 8,20 | 6,90 | 8,60 | ||
ИЛ-8, пг/мл | <25 | 13 | 62,6 | 62,20 | 63,40 | 0,051 | |
ИЛ-8, пг/мл | >25 | 17 | 63,5 | 63,08 | 64,04 | ||
ФНОα, пг/мл | <25 | 13 | 8,40 | 8,20 | 8,60 | 0,002 | |
ФНОα, пг/мл | >25 | 17 | 9,60 | 9,10 | 10,40 | ||
СП ОМБ, е.о.п./мл | <25 | 13 | 210,03 | 161,50 | 287,94 | 0,60 | |
СП ОМБ, е.о.п./мл | >25 | 17 | 229,37 | 188,38 | 250,61 |
Примечание: значение p отражает уровень статистической значимости различий показателей в подгруппах, разделённых по ИМТ; ИЛ — интерлейкин; ФНОα — фактор некроза опухоли α; СП ОМБ — уровень карбонилированных белков; е.о.п. — единицы оптической плотности; ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь лёгких; ACO (от англ. Asthma-COPD overlap) — перекрёст астма-ХОБЛ.
При сравнении показателей в подгруппах больных с ХОБЛ установлено, что пациенты с избыточной массой тела статистически значимо отличались по уровню ИЛ-6 и ИЛ-8 и СП ОМБ. При этом содержание ФНОα сопоставимо в исследуемых подгруппах (см. табл. 3).
Подгруппы пациентов с ACO, разделённые в зависимости от ИМТ, отличались статистически значимым повышением уровня ИЛ-6 и ФНОα (см. табл. 3).
При сопоставлении вклада отличия исследуемых показателей в подгруппах ACO в зависимости от курения и избыточной массы тела было выявлено, что курение связано с бо́льшим уровнем карбонилированных белков, а избыточная масса тела ассоциирована с бо́льшим в 1,33 раза показателем ИЛ-6 (рис. 2).
Рис. 2. Оценка маркёров системного воспаления и окислительного стресса в зависимости от факторов курения и избыточной массы тела в исследуемых подгруппах пациентов с сочетанием бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни лёгких. Значения p приведены над рисунками. Значения представлены как Me [Q1; Q3]. СП ОМБ — уровень карбонилированных белков; ИЛ — интерлейкин; ФНОα — фактор некроза опухоли α. Курильщики (n=16) — подгруппа, активно курившая на момент поступления, из них с ИМТ ≥25 кг/м2 n=8, с ИМТ <25 кг/м2 n=8. Экс-курильщики (n=14) — подгруппа, бросившая курить 5 лет назад, из них с ИМТ ≥25 кг/м2 n=9, с ИМТ <25 кг/м2 n=5
Обсуждение
У пациентов с БА, ХОБЛ и ACO в период обострения уровни провоспалительных цитокинов в плазме крови в сравнении с четвёртой группой были значимо выше (см. рис. 1). Установлено, что уровень ИЛ-6 плазмы крови группы добровольцев без заболевания органов дыхания были в 7,1 раза меньше по сравнению с группой БА, в 9 раз — с группой ХОБЛ, в 9,1 раза — с группой ACO. При этом уровень ИЛ-8 группы добровольцев был в 3,2 раза меньше по сравнению с группой БА, в 3,3 раза — с группой ХОБЛ, в 3,21 раза — с группой ACO.
В группе добровольцев без заболевания органов дыхания уровень ФНОα в плазме крови был в 1,8 раза меньше по сравнению с группой БА, в 2,54 раза — с группой ХОБЛ, в 1,9 раза — с группой ACO.
Оценка уровня карбонилированных белков плазмы крови позволила выявить увеличение показателя у больных БА в 2,9 раза, ХОБЛ — в 5 раз, ACO — в 2,72 раза по сравнению с результатами группы без заболевания органов дыхания.
Полученные результаты не противоречат данным в подобных работах [9, 16].
Повышение уровня карбонилированных белков отражало интенсивность окислительного повреждения белков тканей при обострении заболевания [11, 15]. Наибольший, по сравнению с другими группами, уровень карбонилированных белков в плазме крови был у пациентов с ХОБЛ (в 1,72 раза больше по сравнению с группой БА, в 1,83 раза больше по сравнению с группой ACO), что может быть обусловлено несколькими факторами. Одна из наиболее вероятных причин — курение, которое способно приводить к местным и системным эффектам, связанным с воспалительной реакцией и окислительным повреждением [17]. Наряду с курением значимый фактор, усугубляющий системный окислительный дистресс, — дыхательная недостаточность, обусловливающая гипоксемию и тканевую гипоксию [11].
В нашей работе пациенты групп ACO и ХОБЛ были сопоставимы по интенсивности системной воспалительной реакции, определяемой по концентрации ИЛ-6 в плазме крови. Однако в группе ACO в сравнении с ХОБЛ отмечен более низкий уровень СП ОМБ (в 1,83 раза, сопоставим с показателями группы БА), а также меньшая сила связи между интенсивностью системного воспаления и выраженностью окислительного повреждения тканей (см. рис. 1, табл. 2).
Содержание ИЛ-8 у пациентов с ACO было сопоставимо с показателями группы БА и меньше, чем в группе больных ХОБЛ (на 2,7%). Таким образом, пациенты с ACO, в отличие от ХОБЛ, характеризовались меньшей интенсивностью ОС, что не противоречит текущим представлениям [1]. Возможно, это явление было ассоциировано с регулярным применением ингаляционных глюкокортикоидов в средних и высоких дозах, которые приводят к снижению уровня провоспалительных цитокинов, уменьшают экспрессию молекул клеточной адгезии, затрудняющих миграцию воспалительных клеток в ткани.
Среди факторов, способных модифицировать воспалительный ответ, в настоящее время большое внимание уделяют избыточной массе тела [18]. В этой связи нами была проведена оценка показателей системного воспаления в зависимости от ИМТ.
У добровольцев без заболеваний органов дыхания с ИМТ ≥25 кг/м2 отмечен больший уровень ИЛ-6 в плазме крови по сравнению с подгруппой ИМТ <25 кг/м2 (в 1,57 раза), что, вероятно, могло отражать как адаптивные процессы, связанные с обменом веществ, так и вклад избыточной массы тела в развитие низкоинтенсивного системного воспаления [19].
Следует отметить, что у пациентов с БА и ИМТ ≥25 кг/м2 бо́льшая концентрация ИЛ-8 (в 2 раза) и ФНОα (в 2 раза), вероятно, отражала нейтрофильный характер воспаления, характерный для фенотипа БА с ожирением [20].
Избыточная масса тела у больных ХОБЛ также была ассоциирована с бóльшим уровнем ИЛ-8 (в 1,3 раза) и карбонилированных белков (в 1,7 раза), что, возможно, демонстрировало усиление нейтрофильного воспалительного процесса [21, 22].
При проведении оценки концентрации цитокинов у пациентов с ИМТ <25 кг/м2 и ИМТ >25 кг/м2 установлено, что показатели ИЛ-6 плазме крови были выше как при ACO (в 1,38 раза), так и при БА (в 4,17 раза) и ХОБЛ (в 2,54 раза) (см. табл. 3). Содержание ФНОα было выше у пациентов с ACO (в 1,14 раза) и БА (в 2,09 раза) с ИМТ >25 кг/м2 (см. табл. 3). Полученные результаты дополняют представления о влиянии избыточной массы тела на показатели системного воспаления у пациентов с ACO [9].
Курение — хорошо изученный фактор, способный индуцировать развитие окислительного дистресса и, как следствие, воспаление [10, 13]. По этой причине установленный в исследовании больший уровень карбонилированных белков плазмы крови в подгруппе курильщиков с ACO по сравнению с экс-курильщиками не противоречит текущим представлениям [10, 11, 13]. Отсутствие значимых различий между содержанием провоспалительных цитокинов в подгруппах курильщиков и экс-курильщиков позволяет предположить недостаточность только отказа от курения как меры, направленной на снижение воспалительного процесса, что требует дальнейшего подтверждения.
Больший в 1,33 раза уровень ИЛ-6 в подгруппе курильщиков с ИМТ ≥25 кг/м2 (8,5 [7, 98; 8, 75] пг/мл) по сравнению с подгруппой ИМТ <25 кг/м2 (6,38 [5, 96; 6, 80] пг/мл) указывал, вероятно, на вклад избыточной жировой ткани в модификацию характера воспаления, что не противоречит текущим представлениям [21, 22].
Необходимо отметить ограничения текущего исследования. Пилотный характер работы определяет небольшой размер исследуемых выборок, что затрудняет детальную оценку взаимосвязи между избыточной массой тела и её вкладом в потенцирование системного воспаления. Вместе с тем, полученные данные дополняют уже выявленные ранее закономерности и подчёркивают важность дальнейшего исследования влияния жировой ткани на течение хронических воспалительных респираторных заболеваний.
Выводы
- Интенсивность системного воспаления при обострении у больных с перекрёстом астма-хроническая обструктивная болезнь лёгких коррелирует с интенсивностью окислительного повреждения, что подтверждается прямой корреляционной связью средней силы между концентрацией провоспалительных цитокинов и уровнем карбонилирования белков плазмы крови. При этом наиболее выраженная связь обнаружена между концентрацией интерлейкина-6 и уровнем спонтанной окислительной модификации белков.
- Избыточная масса тела у пациентов с перекрёстом астма-хроническая обструктивная болезнь лёгких, бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью лёгких ассоциирована с усилением воспалительного ответа и окислительного стресса, что проявляется в повышении концентрации провоспалительных цитокинов и увеличении уровня карбонилированных белков плазмы крови.
- Отказ от курения у пациентов с перекрёстом астма-хроническая обструктивная болезнь лёгких и индексом массы тела ≥25 кг/м2 целесообразно сочетать с мерами по коррекции избыточной массы тела с целью уменьшения интенсивности системного воспаления.
Участие авторов. С.В.Ф. — разработка концепции, сбор материалов для исследования, проведение лабораторных исследований, статистический анализ, поиск публикаций по теме статьи, написание текста статьи; О.М.У. — разработка концепции, экспертная оценка информации, редактирование текста статьи, руководство исследованием; Э.С.Б. — проведение лабораторных исследований, статистический анализ, поиск публикаций по теме статьи, редактирование текста статьи; С.В.Б. — сбор материалов для исследования, редактирование текста статьи, экспертная оценка информации; Л.В.К. — сбор материалов для исследования, экспертная оценка информации.
Источник финансирования. Исследование проведено при поддержке ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.
Благодарности. Авторы выражают искреннюю благодарность за помощь в проведении и организации исследования заведующей кафедрой биологической химии с курсом ФДПО ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России Ирине Васильевне Матвеевой, доценту кафедры биологической химии с курсом ФДПО ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России Валентине Ивановне Звягиной, заведующему Центральной научно-исследовательской лабораторией Александру Алексеевичу Никифорову.
About the authors
Svetlana V. Faletrova
Ryazan State Medical University named after I.P. Pavlov
Author for correspondence.
Email: faletrova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1532-0827
SPIN-code: 1427-8316
Scopus Author ID: 57218911623
ResearcherId: AEY-8072-2022
Assistant, Depart. of Faculty Therapy named after Professor V.Y. Garmash
Oleg M. Uryasev
Ryazan State Medical University named after I.P. Pavlov
Email: Uryasev08@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8693-4696
SPIN-code: 7903-4609
Scopus Author ID: 57195313767
ResearcherId: S-6270-2016
M.D., D. Sci. (Med.), Prof., Head of Depart., Depart. of Faculty Therapy named after Professor V.Y. Garmash
Russian Federation, Ryazan, RussiaEduard S. Belskikh
Ryazan State Medical University named after I.P. Pavlov
Email: ed.bels@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1803-0542
SPIN-code: 9350-9360
Scopus Author ID: 57195313786
ResearcherId: A-7202-2019
M.D., Cand. Sci. (Med.), Assistant, Depart. of Faculty Therapy named after Professor V.Y. Garmash
Svetlana V. Berstneva
Ryazan State Medical University named after I.P. Pavlov
Email: berst.ru@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3141-4199
SPIN-code: 6722-3203
Scopus Author ID: 57192170841
ResearcherId: B-9814-2018
M.D., Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof., Depart. of Faculty Therapy named after Professor V.Y. Garmash
Ludmila V. Korshunova
Ryazan State Medical University named after I.P. Pavlov
Email: post_luda@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0945-0772
SPIN-code: 4694-3605
M.D., Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof., Depart. of Faculty Therapy named after Professor V.Y. Garmash
Russian Federation, Ryazan, RussiaReferences
- Mekov E, Nuñez A, Sin DD, Ichinose M, Rhee CK, Maselli DJ, Coté A, Suppli Ulrik C, Maltais F, Anzueto A, Miravitlles M. Update on asthma-COPD overlap (ACO): A narrative review. Int J COPD. 2021;16:1783–1799. doi: 10.2147/COPD.S312560.
- Hosseini M, Almasi-Hashiani A, Sepidarkish M. Global prevalence of asthma-COPD overlap (ACO) in the general population: a systematic review and meta-analysis. Respir Res. 2019;20(1):229. doi: 10.1186/s12931-019-1198-4.
- Miethe S, Karsonova A, Karaulov A, Renz H. Obesity and asthma. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(4):685–693. doi: 10.1016/j.jaci.2020.08.011.
- Faletrova SV, Korshunova LV, Belskikh ES. Clinical and functional features of chronic obstructive lung disease in patients with obesity. Eruditio Juvenium. 2018;6(3):439–447. (In Russ.) doi: 10.23888/HMJ201863439-447.
- Drapkina OM, Avdeev SN, Budnevsky AV, Ovsyannikov ES, Kontsevaya AV, Drobysheva ES. Nutrition status and obesity paradox in chronic obstructive pulmonary disease. Voprosy pitaniya. 2021;90(6):42–49. (In Russ.) doi: 10.33029/0042-8833-2021-90-6-42-49.
- Ovsyannikov ES, Budnevsky AV, Shkatova YS. Assessment of effectiveness of training of respiratory musculature in patients with chronic obstructive pulmonary disease and obesity. IP Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2019;27(3):367–374. (In Russ.) doi: 10.23888/PAVLOVJ2019273367-374.
- Peltola L, Pätsi H, Harju T. COPD Comorbidities Predict High Mortality — Asthma-COPD-Overlap Has Better Prognosis. COPD: Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2020;17(4):366–372. doi: 10.1080/15412555.2020.1783647.
- Gava G, Núñez A, Esquinas C, Sarasate M, Loeb E, Pirina P, Miravitlles M, Barrecheguren M. Analysis of blood biomarkers in patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) and with Asthma-COPD Overlap (ACO). COPD: Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 2020;17(3):306–310. doi: 10.1080/15412555.2020.1761314.
- Ghosh N, Choudhury P, Kaushik SR, Arya R, Nanda R, Bhattacharyya P, Roychowdhury S, Banerjee R, Chaudhury K. Metabolomic fingerprinting and systemic inflammatory profiling of asthma COPD overlap (ACO). Respir Res. 2020;21(1):126. doi: 10.1186/s12931-020-01390-4.
- Marwick JA, Ito K, Adcock IM, Kirkham PA. Oxidative stress and steroid resistance in asthma and COPD: Pharmacological manipulation of HDAC-2 as a therapeutic strategy. Expert Opin Ther Targets. 2007;11(6):745–755. doi: 10.1517/14728222.11.6.745.
- Sies H, Berndt C, Jones DP. Oxidative stress. Annu Rev Biochem. 2017;86:715–748. doi: 10.1146/annurev-biochem-061516-045037.
- Nikolova G, Ilieva V, Karamalakova Y, Zheleva A, Gadjeva V. Comparative study of oxidative status in blood of asthmatic patients. Comp Clin Pathol. 2018;27:1057–1063. doi: 10.1007/s00580-018-2701-x.
- Belskikh ES, Uryasev OM, Zvyagina VI, Faletrova SV. Development of secondary mitochondrial dysfunction of blood mononuclear leukocytes in patients with chronic obstructive pulmonary disease and chronic bronchitis. Kazan Medical Journal. 2018;99(5):741–747. (In Russ.) doi: 10.17816/KMJ2018-741.
- Tikhova GP. Planning clinical research. question #1: how to calculate enough sample volume? Regional Anesthesia and Acute Pain Management. 2014;(3):57–63. (In Russ.)
- Fomina MA, Abalenikhina YuV. Okislitelʹnaya modifikatsiya belkov tkaney pri izmenenii sinteza oksida azota. (Oxidative modification of tissue proteins by changing the synthesis of nitric oxide.) Moscow: GEOTAR-Media; 2018. 192 p. (In Russ.)
- Kubysheva N, Boldina M, Eliseeva T, Soodaeva S, Klimanov I, Khaletskaya A, Bayrasheva V, Solovyev V, Villa-Vargas LA, Ramírez-Salinas MA, Salinas-Rosales M, Ovsyannikov DY, Batyrshin I. Relationship of serum levels of IL-17, IL-18, TNF-α, and lung function parameters in patients with COPD, asthma-COPD overlap, and bronchial asthma. Mediators Inflamm. 2020;12:4652898. doi: 10.1155/2020/4652898.
- Colombo G, Aldini G, Orioli M, Giustarini D, Gornati R, Rossi R, Colombo R, Carini M, Milzani A, Dalle-Donne I. Water-Soluble alpha, beta-unsaturated aldehydes of cigarette smoke induce carbonylation of human serum albumin. Antioxid Redox Signal. 2010;12(3):349–364. doi: 10.1089/ars.2009.2806.
- Scott HA, Wood LG, Gibson PG. Role of obesity in asthma: mechanisms and management strategies. Curr Allergy Asthma Rep 2017;17(8):53. doi: 10.1007/s11882-017-0719-9.
- Sindhu S, Thomas R, Shihab P, Sriraman D, Behbehani K, Ahmad R. Obesity is a positive modulator of IL-6R and IL-6 expression in the subcutaneous adipose tissue: Significance for metabolic inflammation. PLoS One. 2015;10(7):e0133494. doi: 10.1371/journal.pone.0133494.
- Budnevsky AV, Malysh EY, Ovsyannikov ES, Drobysheva ES. Asthma and metabolic syndrome: Clinical and pathogenetic relationships. Therapeutic archive. 2015;87(10):110–114. (In Russ.) doi: 10.17116/TERARKH20158710110-114.
- Karczewski J, Śledzińska E, Baturo A, Jończyk I, Maleszko A, Samborski P, Begier-Krasińska B, Dobrowolska A. Obesity and inflammation. Eur Cytokine Netw. 2018;29(3):83–94. doi: 10.1684/ecn.2018.0415.
- Herrero-Cervera A, Soehnlein O, Kenne E. Neutrophils in chronic inflammatory diseases. Cell Mol Immunol. 2022;19(2):177–191. doi: 10.1038/s41423-021-00832-3.
Supplementary files
