Long-acting oral medications

Abstract

The use of prolonged drugs allows you to get a long-term therapeutic effect with a single dose, avoid fluctuations in the concentration of drugs in the body, reduce their toxicity and side effects, which is ultimately convenient for the patient and medical staff. In addition, the use of long-acting drugs makes it possible to reduce the daily dose of drugs, and hence the need for them, which accordingly makes treatment more economical.

Full Text

Применение пролонгированных средств позволяет получить длительный терапевтический эффект при однократном приеме, избежать колебания концентрации лекарственных веществ (ЛВ) в организме, снизить их токсичность и побочное действие, что в конечном итоге удобно для больного и медицинского персонала. Кроме того, применение пролонгированных лекарственных препаратов (ЛП) дает возможность уменьшить суточную дозу ЛВ, а следовательно, и потребность в них, что соответственно делает лечение более экономичным.

Наиболее обширной и широко представленной как на зарубежном, так и на отечественном фармацевтическом рынке группой пролонгированных ЛП являются пероральные системы доставки, выпускаемые чаще всего в виде капсул или таблеток.

К настоящему времени в научной и патентной литературе используется несколько терминов, обозначающих лекарственные формы (ЛФ) пролонгированного действия, причем такое же разнообразие терминов существует и в англоязычных публикациях [5, 6]. Ввиду крайней затруднительности в дифференцировании имеющихся ЛП, а также поступающих из-за рубежа мы посчитали целесообразным привести перечень терминов и дать характеристику наиболее часто встречающимся (см. табл.).

Терминология пролонгированных лекарственных препаратов

Английский термин	Русский аналог
Prolonged* release preparations formulations	ЛП с пролонгированным высвобождением
Controlled* release	ЛП с контролируемым (регулируемым, программируемым) высвобождением
Sustained *, slow, delued, extended release	ЛП с замедленным высвобождением
Timed release, long acting	ЛП продленного действия
Repeal * action	ЛП повторного действия
Depo-preparations	депо-препараты

* наиболее употребляемые термины.

Существующие термины далеко не все равнозначны. Так, наиболее часто встречающееся обозначение «sustained» подразумевает ЛП, в котором высвобождение ЛВ из ЛФ начинается по истечении определенного (заданного) времени с момента ее введения. В случае использования ЛП пролонгированного действия (prolonged) постепенное высвобождение ЛВ начинается с момента приема ЛП. Третьим, основным типом являются ЛП повторного действия (repeat). Применяются они в тех случаях, когда вводить ЛВ следует двукратно: при этом происходит немедленное высвобождение первой дозы в терапевтической концентрации и по истечении определенного времени — второй (поддерживающей) дозы (Polaramine repetabs, Antrenyl duplex, Tremaril bitabs и др.) [5]. Ввиду сравнительно кратковременного действия (3—5 часов) в некоторых зарубежных обзорах данные ЛФ причислены к разряду пролонгированных условно [5]. Привести примеры ЛП, относящихся к первым двум типам, затруднительно, так как даже разработчики ЛФ используют эти термины как равнозначные.

Способы получения и ассортимент вспомогательных веществ, применяемых в технологии пролонгированных ЛФ, достаточно подробно изложен в ряде публикаций [1, 3—6], поэтому мы посчитали нецелесообразным останавливаться на этих вопросах.

Несмотря на имеющиеся различия, на упаковках зарубежных ЛП пролонгированного действия стоит аббревиатура SR, что означает «sustained» или «slow release» либо LP (long acting preparation), холя по скорости и механизму высвобождения Л В они не всегда относятся к данным типам. Кроме того, вне зависимости от страны-производителя на упаковках ЛП пролонгированного действия к международному или запатентованному наименованию препарата добавляется слово «retard» (замедлять). Данный термин позволяет безошибочно определить принадлежность к группе пролонгированных препаратов. Он является унифицированным и используется во всем мире. У нас же в стране часто применяется сочетание «ретардированный ЛП» для характеристики пролонгированности действия.

Для примера рассмотрим имеющуюся на фармацевтическом рынке номенклатуру одного из наиболее эффективных нестероидных противовоспалительных средств — диклофенака натрия в виде ЛФ пролонгированного действия (Diclofenac retard ratiopharm, Германия; Voltaren retard SR 100, Швейцария; Xenid L. P. 100, Франция). В данном случае «Diclofenac» — международное, a «Voltaren» и «Xenid» — запатентованные наименования ЛВ; названия «retard» и/или «SR/LP» указывают на пролонгированную ЛФ; «ratiopharm» в первом ЛП — это название фирмы-изготовителя.

За рубежом в качестве собирательного термина для любых препаратов, в которых начало и/или скорость высвобождения. ЛВ изменяются за счет технологических приемов, используется понятие «контролируемое высвобождение», или сокращенно «CR». В нашей стране закрепился термин «пролонгированный ЛП», что, очевидно, не вполне удачно.

На современные подходы к созданию пероральных ЛФ в значительной мере повлияли успехи, достигнутые в изучении физиологии желудочно-кишечного тракта, фармакокинетики и фармакодинамики ЛВ. Для обеспечения оптимального режима лечения многих заболеваний, включая хронические, необходимо поддерживать постоянные концентрации ЛВ в плазме крови, что достигается за счет постоянной скорости их высвобождения из ЛФ |1. 2, 4].

Известно, что фармакологический эффект однократно принятого низкомолекулярного ЛВ проявляется, как правило, в течение 3—6 часов. Для продления действия и поддержания постоянной концентрации в крови необходимо принимать его многократно или увеличивать дозу. Длительность пребывания ЛВ в организме определяется периодом его биологического полураспада, то есть временем, в течение которого доза уменьшается на 50%. Чем короче период полураспада, тем быстрее ЛВ удаляется из организма. Для поддержания терапевтической концентрации ЛВ в крови интервалы между приемами ЛП периодического действия подбирают с учетом его биологического полураспада так, чтобы вновь принятая доза начала действовать на Фоне предыдущей [4]. Многоразовый прием ЛП и периодические колебания концентрации ЛВ в крови приводят к ряду нежелательных последствий: к повышению содержания его в крови до токсического уровня в начальном периоде введения, возникновению устойчивой микрофлоры, аллергических реакций и др.

Рядом авторов [5] была установлена следующая зависимость между интервалом дозирования (τ), периодом биологического полураспада (Τ¹/₂), минимальной токсической концентрацией (Cmax) и минимальной терапевтически эффективной концентрацией (Cmini):

$\tau \le {\rm T}\raisebox{1ex}{$1$}\!\left/ \!\raisebox{-1ex}{$2$}\right.\frac{\ln \left(Cmax/Cmini\right)}{\ln 2}$

Применение этой зависимости к ЛП с терапевтическим индексом Cmax/Cmin≥2 и периодом полураспада до 8 часов или менее приводит к достаточно частому интервалу дозирования. Именно в таких случаях единственно правильным решением является создание ЛФ пролонгированного действия. Однако разработка таких препаратов неприемлема в следующих случаях; при сравнительно высокой суточной дозе ЛВ (более 0,5 г), включении ЛВ, обладающих выраженным потенцирующим действием в отношении других препаратов, неравномерно или плохо всасывающихся ЛВ, включении ЛВ, у которых отсутствует корреляция между концентрацией в крови и терапевтической активностью, длительном периоде полураспада.

Наряду с выделенными преимуществами ЛП пролонгированного действия имеют и ряд недостатков: отсутствие возможности подбора индивидуальной дозировки, быстрое высвобождение ЛВ в случае неправильного приема ЛП больным (разжевывания, измельчения и т. п.). Последнее особенно важно, поскольку может привести к непоправимым последствиям, а зависит это прежде всего от квалифицированного объяснения врачами и работниками аптечных учреждений способа применения данного ЛП.

Поскольку основными задачами фармации являются разработка рациональных ЛФ и научное обоснование путей введения ЛВ в организм, то именно научный подход позволит создать и пополнить наш фармацевтический рынок собственными ЛП пролонгированного действия при условии внедрения перспективных технологий.