Technology, study and use of anti-tuberculosis drugs isoniazid, pyrazinamide, rifampicin and ethambutol
- Authors: Egoshina Y.A.1,2,3, Samartsev A.A.1,2,3, Potselueva L.A.1,2,3, Valiev R.S.1,2,3, Galiullina T.N.1,2,3
-
Affiliations:
- Казанский государственный медицинский университет
- Казанская государственная медицинская академия последипломного образования
- ПО "Патхимфармпрепараты"
- Issue: Vol 81, No 2 (2000)
- Pages: 144-145
- Section: Reviews
- Submitted: 12.01.2022
- Accepted: 12.01.2022
- Published: 02.02.2022
- URL: https://kazanmedjournal.ru/kazanmedj/article/view/96296
- DOI: https://doi.org/10.17816/kazmj96296
- ID: 96296
Cite item
Full Text
Abstract
At present, the effectiveness of the treatment of patients with tuberculosis in Russia has significantly decreased in comparison with the literature data for the period from 1992 to 1997. For example, the cure rates of patients with respiratory lesions decreased by 25.1%, abacillation - by 27%, closure of decay cavities - by 20.2% [4].
Keywords
Full Text
В настоящее время эффективность лечения больных туберкулезом в России по сравнению с данными литературы за период с 1992 по 1997 г. существенно снизилась. Например, показатели излечения больных с поражением органов дыхания уменьшились на 25,1%, абациллирование — на 27%, закрытие полостей распада — на 20,2% [4].
Лечение туберкулеза осуществляется в основном с помощью химиотерапевтических средств, в первую очередь изониазида, пиразинамида, рифампицина и этамбутола. Следствием монотерапии лишь одним из указанных противотуберкулезных антибактериальных препаратов (АБП) является повышение устойчивости к нему микобактерий туберкулеза с последующим в результате этого снижением эффективности лечения, Поэтому введена практика комбинированной терапии с одновременным назначением больному нескольких противотуберкулезных средств, что позволяет предотвратить развитие лекарственной резистентности, получить более выраженный эффект, а также снизить риск возникновения побочных реакций за счет снижения суммарной дозировки лекарственных препаратов. Однако такой способ лечения больных туберкулезом в большинстве случаев вызывает определенные неудобства, связанные, в первую очередь, с необходимостью одновременного приема больным большого количества таблеток, драже и других лекарственных форм нескольких наименований АБП.
Так, при комбинированной терапии в зависимости от формы выпуска суточная доза изониазида (0,4—0,6 г) составляет две-шесть таблеток на единовременный прием, пиразинамида (1,0— 1,5 г) — две-три таблетки, рифампицина (0,6 г) — четыре капсулы, этамбутола — две-двенадцать таблеток. Таким образом, при комбинированной терапии АБП больному в течение суток необходимо принять от десяти до двадцати таблеток и капсул [1]. Возникла необходимость создания комбинированных АБП, содержащих несколько лекарственных субстанций данного ряда. За рубежом известны майрин — этамбутол (0,5 г) + изониазид (0,075 г) + рифампицин (0,15 г) фирмыпроизводителя “Wyeth-Lederle” (США), трикокс — рифампицин (0,15 г) + изониазид (0,19 г) + пиразинамид (0,35 г) фирмы-производителя “Themis Chemical LTD” (Индия) и препараты фирмы “Marion Merrell S.A.” (Франция): рифатер — рифампицин (0,12 г) + изониазид (0,05 г) + пиразинамид (0,3 г) и рифинаг-150 или рифинаг-300 — рифампицин (0,15 или 0,3 г) + изониазид (0,1 или 0,15 г).
Опыт использования названных комбинированных препаратов в Республиканском клиническом противотуберкулезном диспансере М3 РТ (г. Казань) показал, что оказание лекарственной помощи больным деструктивным туберкулезом легких комбинированными АБП с помощью трикокса и рифатера не только не уступает по эффективности традиционным режимам их лечения с помощью АБП, но и имеет преимущества за счет уменьшения количества назначаемых на один прием таблеток. В то же время, по мнению большинства фтизиатров России, используемые в названных выше препаратах дозы изониазида явно недостаточны для оказания необходимого терапевтического эффекта. В связи с этим было апробировано использование трикокса и рифатера в сочетании с дополнительными дозами отечественного изониазида в количествах до 15 мг/кг массы тела больного [5]. Технологические проблемы создания комбинированных АБП в связи с коммерческой тайной очень скупо освещены в научной и патентной литературе [10, 11].
На сегодняшний день к наиболее актуальным вопросам технологии изготовления лекарственных препаратов относится вопрос пролонгирования их действия. Для решения этой проблемы в отношении существующих АБП применяются различные технологические приемы: использование матричных носителей, микрокапсулирование и т.д. Так, для получения пролонгированной лекарственной формы изониазида использовали его микрокапсулирование в полимерную матрицу на основе этилцеллюлозы. В процессе приготовления микрокапсул исследовали влияние на их свойства скорости перемешивания и времени охлаждения реакционной смеси. Интересен факт использования циклогексана в качестве органического растворителя для уменьшения размеров микрокапсул, которые разделяли на фракции путем просеивания и получали из них таблетки обычным способом. Все таблетки из микрокапсул обладали хорошими механическими свойствами, что позволяло их рекомендовать для изготовления пролонгированной лекарственной формы [9].
Изготовлены гранулы изониазида с пектином (связующее вещество) и его сочетание с В-циклодекстрином (разрыхлитель). Данная лекарственная форма отличается повышенной биологической доступностью, пролонгированным действием и сниженной острой токсичностью [2].
В фармацевтической технологии предложены скелетные таблетки изониазида пролонгированного действия. В качестве основного матрицсобразующего компонента использовали дешевый и доступный полимер целлюлозы отечественного производства, который обеспечивает более длительный бактериостатический уровень концентрации лекарственной субстанции в крови. Скелетные таблетки были уже использованы в лечении 23 больных [3].
Разработана технология изготовления и определения биологической доступности таблеток изониазида пролонгированного действия с применением для влажного гранулирования этанольного раствора этил целлюлозы, а в качестве полимерного наполнителя (пролонгатора) — сухого порошка этилцеллюлозы. Полученные гранулы изониазида обеспечивают равномерное высвобождение лекарственного вещества в течение 10—12 часов [6]. Методом прямого прессования были изготовлены матричные таблетки изониазида девяти прописей с использованием полиметилметакрилата, эудражита RSPM, поливинилхлорида и карбомера с содержанием изониазида в количестве 55%, полимеров — 20%, 25% или 30% [8].
При разработке таблеток рифампицина, покрытых оболочкой, и комбинированных лекарственных форм с включением рифампицина следует учитывать существование его полиморфных форм. Рифампицин бывает в виде двух кристаллических форм, одной аморфной и четырех сольватированных форм (S1 и S2 — из воды, S3 — из тетрагидрофурана, S4 — из четыреххлористого углерода). Эти формы были оценены методами термического анализа, ИК-спектроскопии и рентгеноструктурного анализа. Функции ИК-спектра позволили интерпретировать структурные особенности рифампицина, обусловленные полиморфизмом. Изучена относительная физическая стабильность различных полиморфных форм рифампицина, которые, в свою очередь, будут влиять на стабильность рифампицина в лекарственной форме [12].
Таблетки рифампицина получены путем прямого прессования. Вспомогательные вещества — авицел РН 101, Sta Rx-1500, безводная глюкоза или смеси авицел РН 101 со Sta Rx-1500 в соотношении 1:1 и 1:3 или авицел РН 101 с безводной глюкозой в соотношении 1:1. В коммерческие капсулы римактан-150, содержащего 150 мг рифампицина, дополнительно вводили 100 мг авицела РН 101 или Sta Rx-1500. Методом “вращающейся корзинки” в среде 0,1 и раствора HCL изучена скорость высвобождения рифампицина из таблеток и установлено, что она повышается в ряду 1-авицел РН 101 со Sta Rx-1500 (1:1), 2-авицел РН 101 с безводной лактозой (1:1) и авицел РН 101 с безводной лактозой (1:3) [13].
В опытах in vitro оценена скорость высвобождения рифампицина из однородных сферических микрогранул, полученных капельным введением ацетоновой суспензии рассчитанных количеств рифампицина в вазелиновое масло при температуре около 30—40°С с последующим покрытием их кишечно-растворимой оболочкой на основе акриловой и метакриловой кислот (“Eudragit RS”). С помощью сканирующей электронной микроскопии и ИК-спсктрофотометрии установлено, что покрытие этой оболочкой обеспечивает пролонгированное терапевтическое действие рифампицина, позволяет снизить дозу и соответственно риск возникновения побочных реакций [7].
В литературе имеются данные о влиянии стеарата магния в качестве вспомогательного вещества на качество таблеток пиразинамида. Установлено, что при использовании стеарата магния в одинаковых количествах в зависимости от размера частиц получаются таблетки с различной твердостью и распадасмостью, что определяет и биологическую доступность препарата. Установлена прямая взаимосвязь между площадью поверхности стеарата магния и силой выталкивания таблеток из матриц [8].
Таким образом, в литературе достаточно широко освещены технологические аспекты изготовления лекарственных форм изониазида и оценки их биофармацевтических свойств. Относительно же рифампицина и пиразинамида по означенным аспектам существуют лишь отдельные сведения, а об этамбутоле вообще отсутствует соответствующая информация. В то же время вопросам клинического изучения и применения указанных выше препаратов как per se, так и в комбинации друг с другом в литературе уделяется достаточное внимание.
About the authors
Yu. A. Egoshina
Казанский государственный медицинский университет; Казанская государственная медицинская академия последипломного образования; ПО "Патхимфармпрепараты"
Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Казань
A. A. Samartsev
Казанский государственный медицинский университет; Казанская государственная медицинская академия последипломного образования; ПО "Патхимфармпрепараты"
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Казань
L. A. Potselueva
Казанский государственный медицинский университет; Казанская государственная медицинская академия последипломного образования; ПО "Патхимфармпрепараты"
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Казань
R. Sh. Valiev
Казанский государственный медицинский университет; Казанская государственная медицинская академия последипломного образования; ПО "Патхимфармпрепараты"
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Казань
T. N. Galiullina
Казанский государственный медицинский университет; Казанская государственная медицинская академия последипломного образования; ПО "Патхимфармпрепараты"
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Казань
References
Supplementary files
![](/img/style/loading.gif)