Pyrimidine derivatives as regeneration stimulants

Abstract

Medicinal substances that accelerate regeneration are divided into two groups. The first includes funds that eliminate various factors that inhibit reparative regeneration, and the second includes funds that accelerate the natural course of recovery processes.

Full Text

Лекарственные вещества, ускоряющие регенерацию, подразделяются на две группы. К первой относятся средства, устраняющие различные факторы, которые угнетают репаративную регенерацию, ко второй — средства, ускоряющие естественный ход восстановительных процессов. Инфекционный процесс в ране тормозит регенерацию, поэтому антисептические препараты и антибиотики можно отнести к первой группе. К лекарственным веществам, ускоряющим естественный ход регенераторных процессов, относятся средства, стимулирующие образование естественных стимуляторов регенерации, и непосредственные стимуляторы регенерации экзогенного происхождения.

На наш взгляд, стимуляторы регенерации должны отвечать следующим требованиям: 1) высокая эффективность; 2) положительное влияние на клеточную и внутриклеточную регенерацию; 3) стимуляция защитных механизмов; 4) анаболическое и антикатаболическое действие; 5) ограничение размеров некроза; 6) противовоспалительное действие; 7) широкий спектр действия; 8) тканево- и видово- неспецифичность; 9) безвредность; 10) удобство применения; 11) дешевизна; 12) отсутствие побочного действия.

Пиримидиновые производные отвечают указанным требованиям. Их недостаток— малая растворимость в воде — в настоящее время преодолен благодаря созданию амиглурацила (растворимый препарат метилурацила) и амида оротовой кислоты.

Метилурацил и пентоксил вначале были синтезированы как стимуляторы лейкопоэза, действие которых проявляется в здоровом организме и при заболеваниях, сопровождающихся лейкопенией [24, 27]. При изучении лейкопоэтического эффекта пиримидинов было одновременно обнаружено их положительное воздействие на эритропоэз и синтез гемоглобина. Пиримидины успешно применяются в комплексном лечении гемолитических, гипопластических и вызванных острой кровопотерей анемий.

На VII Всесоюзном съезде физиологов, биохимиков и фармакологов в 1947 г. Н. В. Лазарев впервые сообщил о положительном влиянии пиримидинов на рост и размножение клеток. Стимулируя заживление ран, пиримидиновые производные не нарушают правильность течения процесса регенерации. Как показали многочисленные экспериментальные и клинические исследования, пиримидиновые производные ускоряют заживление поврежденных мягких тканей. В. И. Русаков и сотр. (1976) применили пиримидиновые производные при лечении более 12000 хирургических больных. Было отмечено существенное улучшение результатов лечения больных, страдающих аппендицитом, грыжами, язвенной болезнью желудка, холециститом, панкреатитами, болезнями пищевода, толстой кишки и многими урологическими заболеваниями. Пентоксил также предотвращает губительное влияние мочевой инфильтрации на ткани. При применении пиримидинов у больных со стриктурами и различными дефектами уретры даже при наличии промежностных свищей удается успешно восстановить большие дефекты уретры с ушиванием промежности наглухо [35].

С 1961 г. нами начато экспериментальное и клиническое изучение пентоксила и метилурацила как стимуляторов регенерации у детей. Пентоксил и 4-метилурацил в значительной мере ускоряют заживление повреждений мягких тканей, желудочно-кишечного тракта, костей у молодых животных начиная с грудного возраста. Опыт применения пиримидиновых производных более чем у 6000 детей с различными хирургическими заболеваниями [8] позволяет широко рекомендовать пиримидины в детской хирургии в качестве эффективных и безвредных стимуляторов регенерации, которые вместе с тем повышают защитные реакции организма. Разработанная нами методика послойного орошения операционных ран раствором новокаина с метилурацилом (на 100 мл 0,25% раствора новокаина — 0,75 г метилурацила, в который перед операцией добавляют неомицин или канамицин из расчета 1000 ЕД на 1 мл) в сочетании с пероральным применением пиримидинов оказалась весьма эффективной. Общая частота осложнений со стороны раны и брюшной полости снизилась после плановых операций с 7,1 до 1,8%, а после ургентных — с 13,0 до 3,6%.

Ускорение заживления ран под влиянием пиримидинов и, следовательно, сокращение сроков пребывания детей в стационаре позволяют более рационально использовать коечный фонд хирургических отделений и экономить средства (в условиях отделения на 90 коек ежегодная экономия составляет до 20 000 руб.). Аналогичные данные приводит В. И. Русаков (1976): при учете самых минимальных расходов лечения 1230 хирургических больных (с аппендицитом, грыжами, холециститом и язвенной болезнью) применяемый комплекс лечения дает возможность сэкономить 141 791 рубль (с учетом оплаты дней нетрудоспособности и потерь национального дохода).

В результате внутрибрюшинного введения метилурацила с антибиотиками-аминогликозидами (метанеоновокаин) в сочетании с общим применением пиримидинов значительно снизилась частота спаечной кишечной непроходимости: ранняя с 1,29 до 0,59%, поздняя с 0,89 до 0,52%.

В 1953 г. К. А. Мещерская-Штейнберг сообщила, что метилурацил ускоряет заживление экспериментальных язв желудка и увеличивает продолжительность жизни животных. Этот факт, которому вначале не придавали особого значения, со временем послужил толчком к широкому применению метилурацила при лечении язвенной болезни. В дальнейшем выяснилось, что препарат не только ускоряет заживление язвы, но и оказывает обезболивающее действие, устраняет большинство диспептических явлений, способствует нормализации секреторно-моторной и экскреторной функции желудка [1, 3, 9, 10, 21]. Весьма эффективным является применение метилурацила для профилактики рецидивов у больных язвенной болезнью в осенние и весенние месяцы [3]. Применение пиримидинов в значительной мере улучшает результаты оперативного лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [28].

Установлено положительное влияние оротовой кислоты на результаты оперативного лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, что проявляется в уменьшении частоты послеоперационных осложнений с 32 до 14%, ускорении заживления ран на 30% и сокращении сроков пребывания больных в стационаре в среднем на 3 дня [30]. Применение метилурацила в комплексной терапии постгастрорезекционных гастритов, анастомозитов и еюнитов также повышает эффективность лечения [33]. Использование пиримидиновых стимуляторов регенерации дало положительные результаты при неспецифическом язвенном колите [2].

Сообщение М. Ф. Камаева (1964) об антитрипсинной активности пентоксила послужило основанием для включения пентоксила и метилурацила в комплекс лечения больных острым панкреатитом. По Эффективности пиримидины не уступают трасилолу [23]. В настоящее время пиримидины широко применяются в комплексном лечении острого и хронического панкреатита [36, 37]. Первоначально 0,5% раствор метилурацила вводят внутривенно от 100 до 200 мл в сутки, а после купирования острых явлений препарат назначают внутрь в дозе 0,25—0,5 г 3 раза в сутки.

Борьба с гнойной инфекцией на современном этапе становится все более трудной. Это связано в первую очередь с ростом числа гнойных заболеваний и повышением устойчивости патогенной микрофлоры к антибиотикам. Г. Н. Чистович (1967) отмечает, что в настоящее время одной из основных причин возникновения стафилококковых заболеваний является снижение общей резистентности организма. Пиримидиновые производные оказывают благоприятное воздействие на факторы клеточной и гуморальной защиты в нормальных условиях, а также при различных патологических состояниях, в том числе при их резком угнетении, вызванном радиоактивным облучением. Так, пиримидины стимулируют фагоцитоз, выработку антител, комплементарную активность и бактерицидные свойства сыворотки, повышают титр лизоцима, активность пропердиновой системы, плазмоцитарную реакцию в лимфоидных органах и т. д. Чрезвычайно важна способность пиримидинов уменьшать, а в ряде случаев устранять побочное действие сульфаниламидов и антибиотиков на фагоцитоз и другие защитные реакции, а также ослаблять их токсическое влияние на клетки [5, 26, 31, 39].

Обнаруженное в эксперименте стимулирующее действие пиримидиновых производных на выработку стафилококкового антитоксина в крови у неполовозрелых крыс, которые в обычных условиях отвечают на введение анатоксина лишь незначительным повышением титра антитоксина в крови [8], легло в основу комплексного применения антибиотиков, стафилококкового анатоксина и пиримидинов при гнойной хирургической инфекции у детей [6]. Иммунизация детей нативным анатоксином на фоне пирамидинотерапии приводит к увеличению титра антитоксина в крови в 9 раз, а при использовании адсорбированного анатоксина — в 6,1 раза. Без применений пиримидинов кратность повышения титра составляет соответственно 6,1 и 3,6 раза.

Благоприятное действие пиримидинов при лечении гнойно-воспалительных заболеваний обусловлено их противовоспалительной активностью [13], способностью стимулировать специфические и неспецифические защитные факторы [17, 24], антиоксидантными и антипротеолитическими свойствами [22] и благоприятным влиянием на внутриорганный кровоток [11].

Благодаря воздействию пиримидинов на ряд патологических процессов и положительному влиянию на защитные факторы стало возможным применение их при пневмонии у взрослых [25] и детей [15, 20]. Введение пиримидинов в комплексное лечение детей, больных пневмонией, приводит к более быстрому клиническому улучшению состояния ребенка, уменьшению частоты рецидивов и перехода в затяжные и хронические формы. Установлена эффективность аэрозолей метилурацила в лечении детей, страдающих острой и хронической пневмонией [16]. Значительный интерес представляют данные В. П. Давыдова и Г. Г. Назаренко (1966) о том, что комплексное применение пиримидинов и глюкокортикоидов при острой пневмонии, более эффективно, чем лечение одними гормонами. Пиримидины уменьшают отрицательное влияние гормонов на детский организм.

Метилурацил стимулирует репаративную регенерацию при лучевых повреждениях кишечника, влагалища и мочевого пузыря, слизистой оболочки полости рта, гортани, глотки, кожи [12, 19, 29, 32]. Для лечения лучевых повреждений метилурацил применяют местно (в виде инстилляций 0,8% раствора, 10% эмульсии или мази) и внутрь по 0,5 г 3—4 раза в сутки.

В последние годы пиримидиновые производные (оротат калия) широко применяются при заболеваниях сердечной мышцы. Включение пиримидинов в комплексное лечение при патологии миокарда оказывает благоприятное действие на процессы регенерации. Препараты ускоряют формирование рубца, улучшают состояние около- инфарктной зоны, положительно влияют на метаболизм сердечной мышцы в остром периоде инфаркта миокарда [4, 18].

По данным E. Е. Беленького (1974), при экспериментальном стенозе аорты длительное введение оротовой кислоты обеспечивает большую степень развития концентрической гипертрофии миокарда, снижает частоту развития эксцентрической гипертрофии сердца, а также предупреждает возникновение дистрофических и атрофических изменений в миокарде.

Оротовая кислота стимулирует развитие компенсаторной гипертрофии оставшегося легкого после односторонней пневмонэктомии [7, 8]. Стимулирующий эффект препарата заключается в более быстром и полном восстановлении массы и объема легочной ткани за счет паренхиматозных элементов и увеличении общей альвеолярной поверхности. Оротовая кислота значительно увеличивает митотическую активность клеток межальвеолярных перегородок правого легкого, сокращает генерационное время клеток второго типа, усиливает включение меченого Н³ тимидина в ядерную ДНК.

В связи с широким диапазоном действия на множество физиологических и патологических процессов возникает вопрос о механизме действия пиримидинов. Пиримидиновые производные активно вмешиваются в обмен нуклеиновых кислот и стимулируют синтез белка, причем они являются не инициаторами, а ускорителями процессов регенерации. По-видимому, механизм действия оротовой кислоты и метилурацила различен. Введение оротовой кислоты усиливает синтез урацила и цитозина [41]. Меченая оротовая кислота включается в большом количестве в ДИК и РНК; при этом она не подвергается изменениям [42]. Метилурацил угнетает активность уридинфосфорилазы, что предохраняет урацил от деградации его до |3-аланина и способствует использованию урацила для синтеза нуклеиновых кислот. Кроме того, метилурацил вызывает увеличение активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, которая направляет распад глюкозы по линии пентозного цикла. Это приводит к повышению продукции пентоз, используемых при синтезе нуклеиновых кислот. Урацил угнетает активность фермента много слабее, чем метилурацил [40].

Изучение свойств пиримидиновых производных позволило выявить ряд закономерностей течения регенераторных процессов, подойти к созданию теории стимуляции регенерации и наметить пути решения этого важного вопроса. Несомненно, что подход к разработке методов стимуляции регенераторных процессов должен быть комплексным и патогенетически обоснованным.