Пиримидиновые производные, как стимуляторы регенерации

Аннотация

Лекарственные вещества, ускоряющие регенерацию, подразделяются на две группы. К первой относятся средства, устраняющие различные факторы, которые угнетают репаративную регенерацию, ко второй — средства, ускоряющие естественный ход восстановительных процессов.

Полный текст

Лекарственные вещества, ускоряющие регенерацию, подразделяются на две группы. К первой относятся средства, устраняющие различные факторы, которые угнетают репаративную регенерацию, ко второй — средства, ускоряющие естественный ход восстановительных процессов. Инфекционный процесс в ране тормозит регенерацию, поэтому антисептические препараты и антибиотики можно отнести к первой группе. К лекарственным веществам, ускоряющим естественный ход регенераторных процессов, относятся средства, стимулирующие образование естественных стимуляторов регенерации, и непосредственные стимуляторы регенерации экзогенного происхождения.

На наш взгляд, стимуляторы регенерации должны отвечать следующим требованиям: 1) высокая эффективность; 2) положительное влияние на клеточную и внутриклеточную регенерацию; 3) стимуляция защитных механизмов; 4) анаболическое и антикатаболическое действие; 5) ограничение размеров некроза; 6) противовоспалительное действие; 7) широкий спектр действия; 8) тканево- и видово- неспецифичность; 9) безвредность; 10) удобство применения; 11) дешевизна; 12) отсутствие побочного действия.

Пиримидиновые производные отвечают указанным требованиям. Их недостаток— малая растворимость в воде — в настоящее время преодолен благодаря созданию амиглурацила (растворимый препарат метилурацила) и амида оротовой кислоты.

Метилурацил и пентоксил вначале были синтезированы как стимуляторы лейкопоэза, действие которых проявляется в здоровом организме и при заболеваниях, сопровождающихся лейкопенией [24, 27]. При изучении лейкопоэтического эффекта пиримидинов было одновременно обнаружено их положительное воздействие на эритропоэз и синтез гемоглобина. Пиримидины успешно применяются в комплексном лечении гемолитических, гипопластических и вызванных острой кровопотерей анемий.

На VII Всесоюзном съезде физиологов, биохимиков и фармакологов в 1947 г. Н. В. Лазарев впервые сообщил о положительном влиянии пиримидинов на рост и размножение клеток. Стимулируя заживление ран, пиримидиновые производные не нарушают правильность течения процесса регенерации. Как показали многочисленные экспериментальные и клинические исследования, пиримидиновые производные ускоряют заживление поврежденных мягких тканей. В. И. Русаков и сотр. (1976) применили пиримидиновые производные при лечении более 12000 хирургических больных. Было отмечено существенное улучшение результатов лечения больных, страдающих аппендицитом, грыжами, язвенной болезнью желудка, холециститом, панкреатитами, болезнями пищевода, толстой кишки и многими урологическими заболеваниями. Пентоксил также предотвращает губительное влияние мочевой инфильтрации на ткани. При применении пиримидинов у больных со стриктурами и различными дефектами уретры даже при наличии промежностных свищей удается успешно восстановить большие дефекты уретры с ушиванием промежности наглухо [35].

С 1961 г. нами начато экспериментальное и клиническое изучение пентоксила и метилурацила как стимуляторов регенерации у детей. Пентоксил и 4-метилурацил в значительной мере ускоряют заживление повреждений мягких тканей, желудочно-кишечного тракта, костей у молодых животных начиная с грудного возраста. Опыт применения пиримидиновых производных более чем у 6000 детей с различными хирургическими заболеваниями [8] позволяет широко рекомендовать пиримидины в детской хирургии в качестве эффективных и безвредных стимуляторов регенерации, которые вместе с тем повышают защитные реакции организма. Разработанная нами методика послойного орошения операционных ран раствором новокаина с метилурацилом (на 100 мл 0,25% раствора новокаина — 0,75 г метилурацила, в который перед операцией добавляют неомицин или канамицин из расчета 1000 ЕД на 1 мл) в сочетании с пероральным применением пиримидинов оказалась весьма эффективной. Общая частота осложнений со стороны раны и брюшной полости снизилась после плановых операций с 7,1 до 1,8%, а после ургентных — с 13,0 до 3,6%.

Ускорение заживления ран под влиянием пиримидинов и, следовательно, сокращение сроков пребывания детей в стационаре позволяют более рационально использовать коечный фонд хирургических отделений и экономить средства (в условиях отделения на 90 коек ежегодная экономия составляет до 20 000 руб.). Аналогичные данные приводит В. И. Русаков (1976): при учете самых минимальных расходов лечения 1230 хирургических больных (с аппендицитом, грыжами, холециститом и язвенной болезнью) применяемый комплекс лечения дает возможность сэкономить 141 791 рубль (с учетом оплаты дней нетрудоспособности и потерь национального дохода).

В результате внутрибрюшинного введения метилурацила с антибиотиками-аминогликозидами (метанеоновокаин) в сочетании с общим применением пиримидинов значительно снизилась частота спаечной кишечной непроходимости: ранняя с 1,29 до 0,59%, поздняя с 0,89 до 0,52%.

В 1953 г. К. А. Мещерская-Штейнберг сообщила, что метилурацил ускоряет заживление экспериментальных язв желудка и увеличивает продолжительность жизни животных. Этот факт, которому вначале не придавали особого значения, со временем послужил толчком к широкому применению метилурацила при лечении язвенной болезни. В дальнейшем выяснилось, что препарат не только ускоряет заживление язвы, но и оказывает обезболивающее действие, устраняет большинство диспептических явлений, способствует нормализации секреторно-моторной и экскреторной функции желудка [1, 3, 9, 10, 21]. Весьма эффективным является применение метилурацила для профилактики рецидивов у больных язвенной болезнью в осенние и весенние месяцы [3]. Применение пиримидинов в значительной мере улучшает результаты оперативного лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [28].

Установлено положительное влияние оротовой кислоты на результаты оперативного лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, что проявляется в уменьшении частоты послеоперационных осложнений с 32 до 14%, ускорении заживления ран на 30% и сокращении сроков пребывания больных в стационаре в среднем на 3 дня [30]. Применение метилурацила в комплексной терапии постгастрорезекционных гастритов, анастомозитов и еюнитов также повышает эффективность лечения [33]. Использование пиримидиновых стимуляторов регенерации дало положительные результаты при неспецифическом язвенном колите [2].

Сообщение М. Ф. Камаева (1964) об антитрипсинной активности пентоксила послужило основанием для включения пентоксила и метилурацила в комплекс лечения больных острым панкреатитом. По Эффективности пиримидины не уступают трасилолу [23]. В настоящее время пиримидины широко применяются в комплексном лечении острого и хронического панкреатита [36, 37]. Первоначально 0,5% раствор метилурацила вводят внутривенно от 100 до 200 мл в сутки, а после купирования острых явлений препарат назначают внутрь в дозе 0,25—0,5 г 3 раза в сутки.

Борьба с гнойной инфекцией на современном этапе становится все более трудной. Это связано в первую очередь с ростом числа гнойных заболеваний и повышением устойчивости патогенной микрофлоры к антибиотикам. Г. Н. Чистович (1967) отмечает, что в настоящее время одной из основных причин возникновения стафилококковых заболеваний является снижение общей резистентности организма. Пиримидиновые производные оказывают благоприятное воздействие на факторы клеточной и гуморальной защиты в нормальных условиях, а также при различных патологических состояниях, в том числе при их резком угнетении, вызванном радиоактивным облучением. Так, пиримидины стимулируют фагоцитоз, выработку антител, комплементарную активность и бактерицидные свойства сыворотки, повышают титр лизоцима, активность пропердиновой системы, плазмоцитарную реакцию в лимфоидных органах и т. д. Чрезвычайно важна способность пиримидинов уменьшать, а в ряде случаев устранять побочное действие сульфаниламидов и антибиотиков на фагоцитоз и другие защитные реакции, а также ослаблять их токсическое влияние на клетки [5, 26, 31, 39].

Обнаруженное в эксперименте стимулирующее действие пиримидиновых производных на выработку стафилококкового антитоксина в крови у неполовозрелых крыс, которые в обычных условиях отвечают на введение анатоксина лишь незначительным повышением титра антитоксина в крови [8], легло в основу комплексного применения антибиотиков, стафилококкового анатоксина и пиримидинов при гнойной хирургической инфекции у детей [6]. Иммунизация детей нативным анатоксином на фоне пирамидинотерапии приводит к увеличению титра антитоксина в крови в 9 раз, а при использовании адсорбированного анатоксина — в 6,1 раза. Без применений пиримидинов кратность повышения титра составляет соответственно 6,1 и 3,6 раза.

Благоприятное действие пиримидинов при лечении гнойно-воспалительных заболеваний обусловлено их противовоспалительной активностью [13], способностью стимулировать специфические и неспецифические защитные факторы [17, 24], антиоксидантными и антипротеолитическими свойствами [22] и благоприятным влиянием на внутриорганный кровоток [11].

Благодаря воздействию пиримидинов на ряд патологических процессов и положительному влиянию на защитные факторы стало возможным применение их при пневмонии у взрослых [25] и детей [15, 20]. Введение пиримидинов в комплексное лечение детей, больных пневмонией, приводит к более быстрому клиническому улучшению состояния ребенка, уменьшению частоты рецидивов и перехода в затяжные и хронические формы. Установлена эффективность аэрозолей метилурацила в лечении детей, страдающих острой и хронической пневмонией [16]. Значительный интерес представляют данные В. П. Давыдова и Г. Г. Назаренко (1966) о том, что комплексное применение пиримидинов и глюкокортикоидов при острой пневмонии, более эффективно, чем лечение одними гормонами. Пиримидины уменьшают отрицательное влияние гормонов на детский организм.

Метилурацил стимулирует репаративную регенерацию при лучевых повреждениях кишечника, влагалища и мочевого пузыря, слизистой оболочки полости рта, гортани, глотки, кожи [12, 19, 29, 32]. Для лечения лучевых повреждений метилурацил применяют местно (в виде инстилляций 0,8% раствора, 10% эмульсии или мази) и внутрь по 0,5 г 3—4 раза в сутки.

В последние годы пиримидиновые производные (оротат калия) широко применяются при заболеваниях сердечной мышцы. Включение пиримидинов в комплексное лечение при патологии миокарда оказывает благоприятное действие на процессы регенерации. Препараты ускоряют формирование рубца, улучшают состояние около- инфарктной зоны, положительно влияют на метаболизм сердечной мышцы в остром периоде инфаркта миокарда [4, 18].

По данным E. Е. Беленького (1974), при экспериментальном стенозе аорты длительное введение оротовой кислоты обеспечивает большую степень развития концентрической гипертрофии миокарда, снижает частоту развития эксцентрической гипертрофии сердца, а также предупреждает возникновение дистрофических и атрофических изменений в миокарде.

Оротовая кислота стимулирует развитие компенсаторной гипертрофии оставшегося легкого после односторонней пневмонэктомии [7, 8]. Стимулирующий эффект препарата заключается в более быстром и полном восстановлении массы и объема легочной ткани за счет паренхиматозных элементов и увеличении общей альвеолярной поверхности. Оротовая кислота значительно увеличивает митотическую активность клеток межальвеолярных перегородок правого легкого, сокращает генерационное время клеток второго типа, усиливает включение меченого Н³ тимидина в ядерную ДНК.

В связи с широким диапазоном действия на множество физиологических и патологических процессов возникает вопрос о механизме действия пиримидинов. Пиримидиновые производные активно вмешиваются в обмен нуклеиновых кислот и стимулируют синтез белка, причем они являются не инициаторами, а ускорителями процессов регенерации. По-видимому, механизм действия оротовой кислоты и метилурацила различен. Введение оротовой кислоты усиливает синтез урацила и цитозина [41]. Меченая оротовая кислота включается в большом количестве в ДИК и РНК; при этом она не подвергается изменениям [42]. Метилурацил угнетает активность уридинфосфорилазы, что предохраняет урацил от деградации его до |3-аланина и способствует использованию урацила для синтеза нуклеиновых кислот. Кроме того, метилурацил вызывает увеличение активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, которая направляет распад глюкозы по линии пентозного цикла. Это приводит к повышению продукции пентоз, используемых при синтезе нуклеиновых кислот. Урацил угнетает активность фермента много слабее, чем метилурацил [40].

Изучение свойств пиримидиновых производных позволило выявить ряд закономерностей течения регенераторных процессов, подойти к созданию теории стимуляции регенерации и наметить пути решения этого важного вопроса. Несомненно, что подход к разработке методов стимуляции регенераторных процессов должен быть комплексным и патогенетически обоснованным.