Патофизиологические аспекты трубной беременности
Павлова Полина Вадимовна, Рахимова Алсу Фирдусовна
Казанский государственный медицинский университет, 3 курс
rahimova.alsu2012@yandex.ru
Реферат
Цель. Изучить механизмы развития трубной беременности.
Материалы и методы. В ходе исследования был использован библиосемантический метод. Был проведен литературный обзор доступных русско- и англоязычных источников в научных базах MEDLINE, PubMed, Wiley в период с 2010 по 2017 г.
Результаты. В развитии эктопической беременности играют роль следующие факторы: 1. Снижение экспрессии лигандов к L-селектину в эндометрии, что затрудняет адгезию бластоцисты; 2. Повышенная экспрессия трофининов в трубах, являющихся лигандами к L-селектину; 3. Повышенная экспрессия В1-интегрина как результат хронического воспаления при хламидиозе.
Вывод. В результате своего цикла воспроизведения C.trachomatis, используя систему секреции 3 типа, повышает экспрессию В1интегрина на поверхности эпителиальных клеток фаллопиевых труб, что способствует имплантации плодного яйца в эктопическом месте. Поэтому у женщин, перенесших мочеполовой хламидиоз, риск возникновения трубной беременности возрастает в несколько десятков раз.
Ключевые слова: хламидиоз, рецепторы клеточной адгезии, В1-интегрин, трубная беременность.
Pathophysiological aspects of tubal pregnancy
Pavlova P.V., Rakhimova A.F.
Kazan State Medical University, Kazan, Russia
Внематочная (эктопическая) беременность — осложнение беременности, при которой имплантация и развитие плодного яйца происходит за пределами маточной полости.
Трубная беременность — вид эктопической беременности, при которой имплантация и развитие оплодотворенной яйцеклетки происходит в полости фаллопиевых труб.
Может развиваться в разных отделах маточной трубы, и согласно этому она делится на:
- ампулярную (80%),
- истмическую (13%),
- интерстициальную (2%),
- фимбриальную (5%).
Прерывание трубной беременности происходит чаще всего на 4-6-й нед, редко - на 8-й нед. В зависимости от локализации плодного яйца процесс прерывания идет по-разному, сопровождается большим или меньшим кровотечением.
Этиологические факторы риска развития внематочной беременности
Анатомические, связанные с нарушением транспортной функции маточных труб:
- воспаление маточных труб вследствие абортов,
- внутриматочных вмешательств (диагностических и лечебных), предшествующих гинекологических и хирургических оперативных вмешательств в области малого таза,
- инфекций, передающихся половым путем (мочеполовой хламидиоз),
- использования внутриматочной контрацепции,
- опухолей матки, придатков, эндометриоза.
Гормональные:
- ЭКО,
- половой инфантилизм (наблюдаются извитые удлиненные маточные трубы)
- трансмиграция яйцеклетки,
- врожденные аномалии матки.
Имплантация плодного яйца и миграция лейкоцитов: разные процессы с аналогичным механизмом
Параллель может быть проведена между феноменом «скатывания» (rolling cell adhesion) лейкоцитов и нидацией эмбриона в эндометрий, так как в обоих случаях имеет место быть хемотаксис. В эндометрии, так же, как и в сосудистой стенке, находятся молекулы адгезии: интегрины, селектины, кадгерины и муцины.
L-селектин экспрессируется на лимфоцитах и играет существенную роль в диапедезе лимфоцитов. Первый этап — роллинг (качение) нейтрофилов по поверхности клеток эндотелия — происходит при участии селектинов. В норме клетки эндотелия сосудов не несут молекул адгезии. При активации в очаге воспаления клетки начинают экспрессировать Е-селектины и рецепторы для селектинов.L-селектины нейтрофилов взаимодействуют с сиаломуцином (CD34), расположенным на эндотелии. Активированные эндотелиальные клетки секретируют ИЛ-8, индуцирующий смену селектинов на поверхности нейтрофилов и стимулирующий экспрессию р2-интегринов, которые обеспечивают более прочную связь лейкоцита с эндотелием.
Взаимодействие жизнеспособного эмбриона с эндометрием — первый и необходимый этап нидации и впоследствии — плацентации.
Чтобы понять, какие молекулы участвуют в начальной стадии имплантации эмбрионов, ученые шанхайского университета применили принципы сосудистой биологии. (Eutopic or Ectopic Pregnancy: A Competition between Signals Derived from the Endometrium and the Fallopian Tube for Blastocyst Implantation, Z. Jia-rong a, L. Shuang-di a, W. Xiao-ping, 31.07.2009) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19700192
Они продемонстрировали, что L-селектин экспрессирутся бластоцистой для того, чтобы активизировать взаимодействие с эндометрием матки. Углеводные лиганды, которые связывают L-селектин, локализуются в просветном эпителии во время имплантации, и экспрессия L-селектина в бластоцисте значительно увеличивается после имплантации. Авторами было исследовано физиологическое значение взаимодействия между L-селектинами и их олигосахаридными лигандами. Они покрывали полистерол-латекстные шарики олигосахаридом, который связывается с L-селектином и наблюдали, что связанные гранулы тропны к клеткам трофобласта в ворсинах плаценты.
Было достоверно установлено, что во время «окна имплантации» со стороны матери экспрессируется олигосахаридный лиганд к L-Sel поверхностными эпителиальными клетками, а на эмбриональной стороне трофобластом L-sel. Инициирующая роль L-Sel в адгезии эмбриона к эндометрию доказана. L-Sel экспрессируется трофобластом, а олигосахаридный лиганд в эндометрии.
Эмбриональная адгезия – критический момент в имплантации.
Бластоциста может свободно находиться в фаллопиевой трубе во время эктопической беременности
В предыдущем исследовании было указано, что первоначальное прикрепление эмбриона к эндометрию зависит от связывания L-селектина, экспрессируемогобластоцистой, с олигосахаридным лигандом, синтезируемым эндометрием.
Альтерация эндометрия во время овуляции может отрицательно влиять на восприимчивость эндометрия. Это можно объяснить тем, что высокий уровень эстрадиола отрицательно влияют на экспрессию лигандовL-селектина эндометрия во время «имплантационного окна». Фактически, эти факторы предотвращают роллинг, бластоцисты вдоль стенки трубы и позволяют ей свободно находиться в ее просвете благодаря просветной жидкости во время овуляции. Это может в дальнейшем объяснить, почему трубная беременность чаще наблюдается у женщин, которые забеременели с помощью вспомогательных репродуктивных технологий.
Трофинины – аномальные взаимодействия до адгезии бластоцисты при трубной беременности.
Доказано, что бластоциста и материнские эпителиальные клетки взаимодействуют друг с другом до адгезии бластоцисты. Контроль за процессом адгезии между трофэктодермой и эпителиальный клеткой осуществляется молекулами, отличными от L-селектина. Трофинины – это молекулы клеточной адгезии, расположенные на апикальной поверхности эпителиальных клеток и работающие по гомофильному механизму (то есть связываются с молекулами того же типа соседних клеток). Они опосредуют начальную стадию адгезии бластоцисты к эндометрию, являясь лигандами к селектину.
В матке экспрессия трофининов повышается во время секреторной фазы «имплантационного окна». Однако общая экспрессия трофинина в матке низкая. Иммуногистохимический анализ биопсийного материала из ткани эндометрия лишь в редких случаях выявляет очень высокий уровень экспрессии эндометрием трофининов, причем, в очень ограниченной области, около 100 µm. Более того, трофинины едва обнаруживаются в неповрежденных фаллопиевых трубах у женщин с маточной беременностью или не беременных. При анализе эктопических беременностей было выявлено, что и клетки эмбриона, и материнские клетки экспрессируют трофинины в местах будущей внематочной беременности. Напротив, эпителий маточных труб, удаленный от места имплантации, трофинины не экспрессирует.
Можно предположить, что эмбриональный фактор, действующий локально на материнский эпителий, может запускать экспрессию трофинина. Было доказано, что, когда эксплантат фаллопиевой трубы инкубировали вместе с хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ), уровни мРНК трофинина повышались. Таким образом, вероятно, что ХГЧ, секретируемый бластоцистами, индуцирует экспрессию гена трофинина в соседних клетках. Хотя не было сообщений о различиях в шаблонах экспрессии трофинина в эндометрии и эпителии маточных труб при трубной беременности, вышеупомянутые результаты дают основания предполагать, что последний может усиленно экспрессироваться в трубном эпителии. Таким образом, трофинин и ХГЧ в совокупности играют уникальную роль в патогенезе внематочной беременности.
Уникальное хемокин-цитокиновое микроокружение при трубной беременности
Имплантация бластоцисты является интегрин-зависимым процессом, который происходит в микроокружении, богатом хемокинами и цитокинами, формируемым эпителием и децидуальной оболочкой. Хорошо известно, что трубная беременность часто встречается у женщин с хроническим сальпингитом, вызванным хламидийной инфекцией, то есть трубная беременность напрямую связана с хроническим воспалением. Вполне вероятно, что поврежденный эпителий трубы выделяет многие воспалительные цитокины и хемокины, которые могут содействовать и направлять бластоцисту к неправильной миграции и месту имплантации.
Недавние исследования показали, что элементарные тельца хламидии продуцируют молекулы адгезии и инвазии Ctad1 (2016). Они специфически связывают В1 интегрин на поверхности эпителиальных клеток и возбуждают кластеризацию В1 интигрена на поверхности клеточных мембран эпителиальных клеток, для того чтобы элементарное тельце имело возможность проникнуть в клетку. С. Trachomatis использует III тип системы секреции (У грам-отрицательных бактерий 2 мембраны, поэтому секреция топологически более сложна. Так что у грамм-отрицательных бактерий существует по меньшей мере 6 специализированных секреторных систем.). Характерной особенностью её является доставка субстратов (вирулентных протеинов и их активаторов) непосредственно в клетку эукариотического хозяина. Посредством системы секреции III типа экспортируются многие факторы вирулентности патогенов человека и животных, факторы вирулентности фитопатогенных бактерий. С ее помощью эффектор протеина OspE проникает непосредственно в клетку, и тот взаимодействует с интегрин-связанной киназой клетки-хозяина, которая увеличивает экспрессию В1 интегрина, что необходимо для дополнительного проникновения элементарных телец. Химические ингибирование T3SS резко снижает вирулентность хламидии. Это может быть эффективной превентивной терапией внематочной беременности для женщин, ранее инфицированных C. trachomatis.
Таким образом, С. trachomatis усиливает экспрессию В1 интегрина в клетках фаллопиевых труб, что предрасполагает к эктопической имплантации эмбриона. Пути и механизмы, приводящие к длительной и избыточной экспресии В1 интегрина требуют дальнейшего изучения, но могут быть следствием бактериальных эффекторных белков, захватывающих клеточные пути для развития вирулентности, что и приводит к более сложным последствиям заболевания.
В развитии эктопической беременности играют роль следующие факторы:
- Снижение экспрессии лигандов к L-селектину в эндометрии, что затрудняет адгезию бластоцисты;
- Повышенная экспрессия трофининов в трубах, являющихся лигандами к L-селектину;
- Повышенная экспрессия В1-интегрина как результат хронического воспаления при хламидиозе.
При прохождении плодного яйца по маточным трубам, оно получает сигналы как от матки, так и от самих труб. Но при вышеназванных условиях сигналы, посылаемые трубами, становятся сильнее тех, что подает матка, поэтому имплантация происходит в эктопических очагах.
Список литературы
- Jia-rong, L. Shuang-di, W. Xiao-ping, Eutopic or Ectopic Pregnancy: A Competition between Signals Derived
from the Endometrium and the Fallopian Tube for Blastocyst Implantation, 2009. - Syed F. Ahmad, Jeremy K. Browna, Lisa L. Campbell, Magda Koscielniak, Catriona Oliver, Nick Wheelhouse, Gary Entrican, Stuart McFee, Gillian S.Wills, Myra O.McClure, Patrick J. Horner, Sevasti Gaikoumelou, Kai F. Lee, Hilary O.D. Critchley, W. Colin Duncana, Andrew W. Horne: Pelvic Chlamydial Infection Predisposes to Ectopic Pregnancy by Upregulating Integrin β1 to Promote Embryo-tubal Attachment, 2017.
- Внематочная беременность. Гриф УМО по медицинскому образованию. Сидорова И.С., Гуриев Т.Д. 2007 г. Издательство: Практическая медицина
- Гинекология. Национальное руководство. Кулаков В.И., Савельева Г.М., Манухин И.Б. 2009 г. Издательство: Гэотар-Медиа.
- Акушерство. Савельева Г.М., Шалина Р.И., Сичинава Л.Г., Панина О.Б., Курцер М.А. 2010.
Имплантация плодного яйца и миграция лейкоцитов: разные процессы с аналогичным механизмом
Трофинины – аномальные взаимодействия до адгезии бластоцисты при трубной беременности.
Цикл развития хламидии и работа сс 3 типа