Disorders in the system of nonspecific resistance in diabetic patients and their pharmacological correction

Abstract

Complications of infectious and inflammatory nature in patients with diabetes mellitus often determine the prognosis of the disease. In their development, along with disturbed metabolic processes, a known role is played by changes in nonspecific protection and immunological reactivity mechanisms of the body. The study of the state of humoral and cellular immunity in diabetes mellitus is due to the fact that the accompanying infectious-inflammatory process is characterized by a more severe course and difficult to treat.

Full Text

Осложнения инфекционно-воспалительного характера у больных сахарным диабетом нередко определяют прогноз заболевания. В их развитии наряду с нарушением обменных процессов известную роль играет изменение неспецифической защиты и механизмов иммунологической реактивности организма. Изучение состояния гуморального и клеточного иммунитета при сахарном диабете обусловлено тем, что сопутствующий инфекционно-воспалительный процесс характеризуется более тяжелым течением и трудно поддается терапии.

Факторы неспецифической защиты являются первым барьером для инфекции. Они представляют собой тот фон, на котором развиваются специфические иммунологические реакции. От состояния их активности, лабильности, адекватности изменения в ответ на антигенную стимуляцию зависят возникновение, течение и исход заболевания. К неспецифическим факторам защиты относятся непроницаемость нормальных кожных и слизистых покровов для большинства микроорганизмов, бактерицидные субстанции тканей, гидролитические ферменты, лизоцим, пропердин, интерферон, лимфокины. Фагоцитоз и система комплемента занимают особое положение, потому что они участвуют и в иммунологических реакциях, однако выработка комплемента и фагоцитоз не являются реакцией в ответ на введение антигена [19].

Лизоцим — это фермент, расщепляющий основное вещество бактериальной стенки,— мукополисахарид муреин, действует в основном на грамположительную микрофлору и широко распространен в организме. Образуется он в гранулоцитах и макрофагах. Повышение содержания лизоцима в тканях и крови связано с усилением секреторной активности макрофагов или с массивным разрушением гранулоцитов.

Сведения о содержании лизоцима в крови и тканях больных сахарным диабетом весьма противоречивы. Содержание лизоцима в сыворотке снижено у больных сахарным диабетом I типа, особенно при небольшом сроке заболевания, и не отличается от нормы при II типе. Оно не зависит от тяжести течения, дозы инсулина, степени компенсации, наличия сопутствующих заболеваний [9]. По данным других авторов, активность сывороточного лизоцима обусловлена тяжестью диабета: не отличается от нормы при тяжелой форме заболевания [5], значительно ниже нормы при среднетяжелом его течении [1], не определяется типом и длительностью диабета, а также методом терапии [1]. Уровень лизоцима значительно снижен при сопутствующей инфекции [18, 24].

Многие исследователи констатируют при диабете угнетение образования антител и нарушения в системе комплемента. Данные литературы о содержании комплемента в крови больных сахарным диабетом довольно противоречивы и немногочисленны. Результаты исследования титра комплемента у больных сахарным диабетом в сочетании с ишемической болезнью сердца свидетельствуют об изменении комплементарной активности крови в зависимости от тяжести клинического течения диабета. При компенсации углеводного обмена титр комплемента приближался к норме при легком течении, оставаясь пониженным при среднетяжелой и тяжелой формах заболевания [21]. Комплементарная активность сыворотки крови зависит от длительности заболевания: при продолжительности диабета более 10 лет она ниже, до 10 лет — значительно выше нормы [1]. Тип диабета, вид сахароснижающей терапии, уровень гликемии не влияют на содержание комплемента в сыворотке крови, однако снижение содержания комплемента идет параллельно с компенсацией углеводного обмена [3]. Противоречивы данные о содержании комплемента у больных с сопутствующей инфекцией. Одни авторы находят повышение его уровня [18], другие — снижение [23]. Увеличение содержания комплемента отмечается у больных с иммунным типом инсулинорезистентности [2]. Активность комплемента снижена у больных с диабетическими ангиопатиями [23], при поражении печени [10]. Некоторыми авторами [17] изменение титра комплемента отрицается.

Фагоцитоз выступает тем конечным звеном, на котором замыкаются реакции неспецифической защиты и иммуногенеза. Именно фагоциты наряду с комплементом ответственны за окончательную санацию организма. В докладах ВОЗ [13] указывается, что подверженность инфекции больных сахарным диабетом является результатом дисфункции нейтрофилов. Большее количество исследований посвящено состоянию функциональной активности полиморфно-ядерных лейкоцитов. Установлено угнетение фагоцитарной активности лейкоцитов на фоне высокой гипергликемии [И, 22], хотя корреляции между степенью нарушения функциональной активности лейкоцитов и выраженностью нарушений углеводного обмена не было обнаружено. Активность фагоцитоза и его интенсивность у больных сахарным диабетом более низкие, чем у здоровых [12, 16]. Некоторые исследователи не выявили изменений фагоцитарной активности при диабете [25], другие нашли даже ее повышение [14].

При декомпенсации диабета внутриклеточный лизис бактерий угнетается и приходит к норме у всех больных при достижении нормогликемии независимо от вида сахароснижающей терапии [26, 27]. Другие исследователи считают, что фагоцитарная активность лейкоцитов не приходит к норме в результате традиционной инсулинотерапии и лечения пероральными сахароснижающими препаратами [11]. Под влиянием развившейся инфекции у больных сахарным диабетом фагоцитарная активность нейтрофилов не снижается, интенсивность фагоцитоза возрастает [20]. У больных с очагами хронической инфекции обнаружена более выраженная неполноценность конечных этапов фагоцитоза при отсутствии изменений в числе активных лейкоцитов [21]. В процессе лечения нормализация бактерицидной и переваривающей функции лейкоцитов наблюдается лишь у больных инсулинонезависимым диабетом длительностью до 5 лет.

Для оценки функциональной активности лейкоцитов в последние годы используется тест восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест), принцип которого заключается в цитохимическом выявлении «метаболического взрыва», возникающего в нейтрофилах при их активации. У больных сахарным диабетом с очагами хронической инфекции по сравнению с больными без таких очагов отмечены более низкие показатели стимулированного теста, свидетельствующие о неспособности лейкоцитов к завершенному фагоцитозу в результате дефекта в кислородзависимых бактерицидных системах [6]. Выявленная при сахарном диабете гипоксия [7] приводит к понижению потребления кислорода, этим объясняется уменьшение восстановления нитросинего тетразолия нейтрофилами крови [6]. Показатели НСТ-теста коррелируют с уровнем гликемии и глюкозурии при обоих типах диабета. Кетоацидоз на показатели HCT-теста не влияет [6, 7].

При сахарном диабете в связи с поражением иммунной системы, в частности механизмов неспецифической защиты, течение инфекционновоспалительного процесса осложняется, а трудности терапии усугубляются. Применение обычных методов лечение у больных данной группы оказывается недостаточным.

Считают, что для адекватного лечения больных сахарным диабетом с сопутствующими инфекционно-воспалительными заболеваниями недостаточно идеальной компенсации углеводного обмена — необходимо повышение неспецифической резистентности организма. С этой целью предлагали различные способы и медикаментозные средства. Многие авторы для стимуляции иммунитета при сахарном диабете рекомендуют левамизол. Обнаружено, что сниженная фагоцитарная активность нейтрофилов крови под действием данного препарата возрастала в 2 раза, а у отдельных больных — в 3 и даже в 4 раза [20]. Стимуляция активности фагоцитоза сопровождалась повышением его интенсивности [20, 24], но в ответ на лечение левамизолом не обнаружено никаких сдвигов со стороны содержания иммуноглобулинов, лизоцима, комплемента. Сравнительное изучение действия левамизола и метилурацила, проведенное Т. В. Моруговой [15], позволило сделать вывод в пользу метилурацила, так как он менее токсичен, обладает антиоксидантными свойствами, благодаря чему улучшается метаболизм клеток крови, уменьшается окисление жирных кислот, усиливается синтез нуклеиновых кислот и белка.

Сравнительное изучение левамизола и антиретикулярной цитотоксической сыворотки выявило различия в их влиянии на показатели иммунного статуса больных сахарным диабетом [8]. Левамизол в большей степени стимулирует Т-систему иммунитета и фагоцитарную функцию лейкоцитов. АЦС, наряду с этим, оказывает выраженное влияние на В-систему иммунитета и неспецифические факторы защиты организма, повышая уровень нормальных (естественных) антител в сыворотке крови и усиливая бактерицидную активность кожи.

Для стимуляции неспецифической резистентности организма больных сахарным диабетом использовался липополисахарид продигиозан. Его применение способствовало повышению уровня комплемента, некоторому изменению среднего уровня сывороточных иммуноглобулинов, лизоцима, показателей HCT-теста, увеличению титра интерфероновой реакции лейкоцитов [4]. К сожалению, систематические исследования сравнительной активности иммуностимуляторов единичны и не дают возможности иметь окончательное аргументированное представление о преимуществах того или иного препарата.

Таким образом, поиск новых и изучение уже Известных медикаментозных средств, оказывающих влияние на факторы неспецифической резистентности организма больных сахарным диабетом, является весьма актуальным.