DIC Syndrome in the theory of continuous blood clotting

Full Text

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС) является наиболее частым нарушением гемокоагуляции в клинической практике. Оно выявляется при многих заболеваниях, так как причины его развития неодинаковы. Однако все этиологические факторы (физические, химические, микробные и вирусные воздействия и злокачественный рост) патогенетически опосредованы через повреждение клеток и их мембран. В результате такого повреждения происходят (обычно в комплексе) высвобождение в кровоток тканевого тромбопластина и внутриклеточных протеиназ, а также обнажение субэндотелия кровеносных сосудов. Эти три последствия повреждения клеток выполняют роль первичных специфических инициаторов свертывания крови как по внешнему, так и внутреннему механизмам.

В противоположность тромбозу, который является результатом в основном местного повреждения сосудистой стенки и преимущественно локального свертывания крови, при ДВС микросгустки образуются в периферическом кровотоке, хотя отложения фибрина и обусловленные ими нарушения микроциркуляции, как правило, негомогенны. Интенсивность выпадения фибрина и тромбоцитарных агрегатов вариирует от органа к органу и даже в пределах одного органа в зависимости от органотропности этиологического фактора и направления оттока тромбогенных веществ.

Диссеминирование фибриновых эмболов и растворимых комплексов фибрин-мономера происходит в результате распространения по циркуляции не только активных форм ферментов гемокоагуляционного каскада и прежде всего генерализованной тромбинемии, но и продуктов самого клеточного распада. Наши исследования [10] показали, что, во-первых, не весь тромбопластин элиминируется из кровотока при первом же пассаже через капиллярную сеть (в частности легкого и печени), проникая практически во все органы. Во-вторых, в отличие от результатов других авторов [16], мы обнаружили, что в кровеносном русле тромбопластин сохраняет свою форму осколков клеточных мембран не считанные секунды и минуты, а более длительно (часы), хотя постепенно теряет свою биологическую гемокоагуляционную активность (в печени примерно за 1 ч).

Продолжительность ДВС зависит не только от скорости биологической инактивации индукторов коагуляции, но и от характера патологического процесса, который вызывает инициирование свертывания крови. По течению ДВС может быть острым, например при эмболии околоплодными водами, подострым или даже хроническим, как при атеросклеротическом кардиосклерозе или гестозах беременных. Например, при инфаркте миокарда ДВС длится с момента ишемии до месяца, а наибольшего развития достигает через 5—7 дней [7, 11].

Многие этиологические факторы физической, химической и микробной природы, которые способны вызывать ДВС, воздействуют и на здорового человека. Это и механические толчки, и изменения концентрации молочной кислоты, адреналина, и гиперхолестеринемия, ведущие к гиперкоагулемии, сущность которой состоит в усилении перманентной активации и потребления компонентов системы гемокоагуляции. Выдвинутая нами в 1961 г. концепция непрерывного физиологического свертывания крови в организме получила экспериментальное и клиническое подтверждение [5, 6, 8]. Об этом свидетельствует, в частности, короткое время физиологической полужизни факторов свертывания крови. Флюктуации следовой специфической протеолитической активности крови (основные ферменты, участвующие в свертывании крови,— протеазы) предопределяют физиологически высокую готовность организма к гемостазу. Малейшее местное повреждение сосудистой стенки, приводящее к обнажению тромбогенных клеточных и внеклеточных структур, мгновенно вызывает резкое локальное усиление деятельности ферментативного каскада, которое реализуется повышением выработки тромбина и образованием фибрина в области повреждения. К числу таких причин относятся и эндотоксины ряда микроорганизмов, постоянные естественные (кишечник) агенты, вызывающие пертурбации в мембранах клеток и экспрессию тканевого тромбопластина моноцитами [9].

Другими словами, необходимость в отложении фибрина внутри сосудов может возникнуть даже без сквозного нарушения целости сосудистой стенки. Временное закрытие дефекта осуществляется за счет распластывания тромбоцитов и отложения фибрина. Микроповреждения у здорового человека, не проявляющиеся клинически, следует считать нормальными.

Через образование конечных продуктов физиологической микроактивации системы гемостаза — растворимых комплексов фибрин-мономера и фибрина, по нашим данным, происходит катаболизм приблизительно 1/2 интраваскулярного пула фибриногена. О том же свидетельствуют и позднее полученные данные других авторов о наличии в крови здоровых людей низких концентраций фибринопептидов А и В. В распаде фибрина, который образовался на месте физиологического повреждения эндотелия, ведущая роль, вероятно, принадлежит ферменту плазмину, что подтверждается присутствием в нормальной сыворотке крови продуктов деградации фибрина в концентрации 0—10 мкг/мл [19]. Кроме того, высокое сродство лейкоцитов к фибрину [17] позволяет предполагать участие клеточных элементов крови в утилизации фибрина. В нашей лаборатории Ф. Б. Субханкулова и Г. Б. Эвранова установили появление флуоресценции в макрофагах при взаимодействии этих клеток с меченным ФИТЦ фибрином.

Итак, физиологическая внутрисосудистая микроактивация системы гемостаза протекает с участием различных гуморальных и клеточных факторов, которые находятся в сложном взаимодействии, обеспечивающем местный гемостаз при сохранении жидкого состояния крови в общем кровотоке.

Клинически выявляемое острое или хроническое диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, обозначаемое термином «синдром ДВС», при диалектическом подходе представляет собой результат увеличения интенсивности процесса непрерывного физиологического свертывания крови в организме, которое в ряде случаев может переходить из адаптивной фазы в ноцицептивную.

Адаптивная функция ДВС заключается в репарации постоянных микроповреждений сосудистой стенки, которая необходима для сохранения замкнутой циркуляции крови. При злокачественном росте взаимодействие тромбоцитов и фибрина с опухолевыми клетками отражается на метастазировании [14]. Нарушение адаптивной функции проявляется геморрагическими диатезами при недостаточности тромбоцитов и гипокоагулемии.

Какую опасность таит ДВС в ноцицептивной фазе? Во-первых, это очевидное нарушение микроциркуляции, которое было выявлено в результате многочисленных патологоанатомических исследований и биомикроскопических наблюдений за больными [2]. Во-вторых, это повреждение сосудов через активацию протеолиза. Молекула тромбина, помимо превращения фибриногена в фибрин и активации фактора XIII, обладает высоким сродством к находящемуся на эндотелии белку тромбомодулину. В таком виде он индуцирует антикоагуляционное действие путем активации протеина С, обеспечивающего инактивацию факторов Va и Villa. Кроме того, тромбин прямо ведет к освобождению тканевого активатора плазминогена из эндотелиальных клеток и тем самым к активации плазминогена и плазмин-зависимого фибринолиза. Наконец, специфический участок на молекуле тромбина отвечает за хемотаксис лейкоцитов и агрегацию тромбоцитов. Детальные исследования [18] показали, что отложения фибрина, нейтрофилов и тромбоцитов в микроциркуляторном русле легкого вызывают повреждения сосудов (набухание и дегенерацию эндотелия) и отек тканей (рис. 1). Вызванное фибрином образование плазмина прямо активирует систему комплемента и сопровождается появлением нейтрофил-активирующих пептидов (СЗа и С5а), которые обусловливают секвестрацию нейтрофилов и выделение из них протеолитических ферментов. В-третьих, потребление факторов свертывающей системы крови, тромбоцитов и образование продуктов деградации фибрина, обладающих антиполимеризационным действием, грозят полной несвертываемостью крови и развитием опаснейшего геморрагического синдрома, течение которого может усугубиться повреждением сосудов, характерным для первичного патологического процесса, вызвавшего ДВС, или вторичного поражения под действием тромбина.

Рис. 1. Гипотетический механизм повреждения сосудов легкого и отека вследствие ДВС [18].

Следовательно, следует различать физиологическое непрерывное свертывание крови в организме и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, который нередко с полным основанием обозначают термином «тромбогеморрагический синдром». Синдром ДВС как патофизиологическое понятие сопровождается следующими клиническими проявлениями: гипотонией, склонностью к кровоточивости, Олигурией или анурией, конвульсиями и «комой, тошнотой и рвотой, диареей, болью в животе, одышкой и цианозом [3].

Биохимическая диагностика может ограничиваться выявлением растворимых комплексов фибрин-мономера (этаноловым тестом или тестом на фибриноген Б), продуктов деградации фибрина в сыворотке крови (протамин-сульфатным тестом или с помощью диагностической сыворотки, выпускаемой Каунасским предприятием по производству бактерийных препаратов), концентрации фибриногена и антитромбина III. Хорошим дополнительным методом является определение тромбопластинемии по маркерному ферменту 5'-нуклеотидазе.

В. П. Скипетров (13] различает две фазы тромбогеморрагического синдрома: гиперкоагулемическую и гипокоагулемическую. М. С. Мачабели [12] выделяет 4 стадии: 1) гиперкоагуляцию; 2) нарастающую коагулопатию потребления и повышенную фибринолитическую активность; 3) афибриногенемическую; 4) восстановительную, или стадию остаточных тромбозов и блокад.

Как и всякая схематизация, подразделение синдрома ДВС на фазы или стадии идеализирует явление. В основе смены проявлений ДВС лежит интенсивность повреждающего действия этиологического фактора, а не обязательная последовательность событий. При легком течении ДВС, которое характерно для многих терапевтических заболеваний, афибриногенемия никогда не возникает.

Предлагаемое воззрение на синдром ДВС как на качественно новый патологический процесс, развивающийся путем количественного увеличения имеющего место и в физиологических условиях непрерывного свертывания крови, позволяет видеть в нем и адаптивную, и ноцицептивную стороны. Поэтому терапия синдрома ДВС должна быть направлена на сохранение адаптационных и подавление ноцицептивных механизмов (рис. 2). Устранение этиологического фактора, вызывающего ДВС, следует считать главной задачей лечебных мероприятий. Важное значение в ряде случаев имеют и патогенетические средства, особенно, когда этиотропное лечение почему-либо невозможно. Подробный анализ противоречивых эффектов различных наиболее широко апробированных средств, включая кровезаменители гемодинамического действия, представлен в нашей монографии [9]. Поэтому здесь мы упомянем лишь гепарин, пиявки, антитробмин III и стероиды. Гепарин в небольших дозах и пиявки довольно широко применяются для ограничения масштабов ДВС в терапевтической, неврологической и других клиниках. Е. М. Евсеев [4] по нашей рекомендации с успехом использовал гепарин по 3000 ЕД 6 раз в сутки подкожно в течение 8—10 дней для профилактики тромбогеморрагических осложнений у больных с тяжелыми ушибами головного мозга. Однако гепарин неэффективен и, вероятно, даже опасен при тромбогеморрагиях во время септического шока, в частности при менингококковой инфекции.

Рис. 2. Сокращенная схема причинно-следственных отношений при синдроме ДВС.

Винаццер [20] проводил лечение 51 больного с шоком, осложненным ДВС, препаратом антитромбина III, гепарином или комбинацией обоих веществ. Терапию продолжали до самостоятельного подъема активности антитромбина III и исчезновения признаков синдрома ДВС. В двух группах, в которых применяли антитромбин III, концентрация этого белка в крови пациентов возрастала значительно больше, чем его активность, что означает присутствие больших количеств неактивного комплексированного антитромбина III. У больных, леченных гепарином, было отмечено резкое уменьшение числа тромбоцитов. У больных травматическим шоком кровопотеря была наибольшей при одновременном назначении обоих препаратов. Потребление концентратов антитромбина у них также было больше, чем при монотерапии. Продолжительность сохранения симптомов ДВС была самой короткой в группе пациентов, леченных концентратом антитромбина III, несколько большей при комбинированной терапии и в 2 раза большей при гепаринотерапии. На основании этих наблюдений автор заключил, что заместительная терапия антитромбином III существенно сокращает продолжительность ДВС, а одновременное введение гепарина не дает дополнительного эффекта, но приводит к таким неблагоприятным побочным эффектам, как усиление кровопотери, уменьшение числа тромбоцитов и увеличение потребления концентратов антитромбина III. Ввиду отсутствия пока в нашей стране собственного препарата антитромбина III З. С. Баркаган [1] рекомендует использовать по 200—300 мл нативной или замороженной плазмы крови, которая содержит этот белок. Назначение свежезамороженной плазмы пока можно считать одним из основных методов терапии тяжелого синдрома ДВС.

У больных с токсикоинфекционным шоком, в частности при менингококковой инфекции [9], а также при травматическом шоке [15] показано применение фармакологических доз (30 мг/кг) стероидов (преднизолона, метилпреднизолона). Стероиды стабилизируют мембраны, в частности лизосомальные, увеличивают доставку кислорода тканям, ограничивают масштабы ДВС, что связано, по всей вероятности, с восстановлением гемодинамики в микроциркуляторном русле.

Принимая во внимание неблагоприятные исходы тяжелых форм тромбогеморрагического синдрома, причем нередко у пациентов цветущего возраста, следует считать актуальным поиск средств, улучшающих барьерную функцию эндотелия сосудов и кишечника, и способов дезинтоксикации, которые должны быть направлены на устранение не только низкомолекулярных веществ (гемодиализ), но и высокомолекулярных, прежде всего эндотоксинов.

About the authors

D. M. Zubairov

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Kazan

References

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Fig. 1. Hypothetical mechanism of pulmonary vascular damage and edema due to DIC [18].

Download (949KB)

Indexing metadata

3. Fig. 2. Abbreviated scheme of causal relationships in DIC syndrome.

Download (2MB)

Indexing metadata