The gemato-encephalic barrier and its importance for the penetration of various substances into the central nervous system

Full Text

В 1921 году Штерн и Готье¹) установили, что между кровью с одной стороны и цереброспинальной жидкостью и нервными элементами головного и спинного мозга—с другой существует барьер, который они назвали гэмато-энцефалическим. В чем состоит его сущность, каков механизм его работы и даже где он располагается,—в точности неизвестно; но факт его существования несомненен, так как многие вещества, циркулирующие в крови, даже в значительном количестве, никогда не появляются в области центральной нервной системы и в цереброспинальной жидкости. Их действие не проявляется в мозгу не потому, что они этим действием не обладают, а потому, что существует преграда для их проникновения в мозговую ткань, и в обычных условиях они задерживаются на границе между кровью и средою мозга.

Однако не все вещества, введенные в общий круг кровообращения, задерживаются ГЭБ²),—бромистый натр, напр., будучи впрыснут в кровь животному, производит уменьшение живости и возбуждения его, а иногда даже—оцепенение и неподвижность. При этом бром обнаруживается в цереброспинальной жидкости и в веществе мозга. Напротив, иодистый натр при внутривенном, внутрибрюшинном и подкожном введении не вызывает нервных симптомов у животных и не обнаруживается ни в цереброспинальной жидкости, ни в мозговой ткани. Действием, одинаковым с бромистым Na, обладают также серноцианистый Na, салициловый Na, пикриновокислый Na, морфий, стрихнин, кураре, атропин, сантонин, желчь и желчные соли, некоторые красящие вещества; веществами, не проходящими через ГЭБ, кроме йодистого Na, являются железоцианистый Na и различные антитела.

Было, далее, установлено, что действие какого-либо вещества обнаруживается клиническими симптомами лишь в том случае, когда это вещество находится в цереброспинальной жидкости и в мозговой ткани; если же животное после впрыскивания данного вещества остается нормальным, то ни в цереброспинальной жидкости ³), ни в нервной ткани вещества этого не обнаруживается.

Существует при этом тесный параллелизм между проникновением какого- либо вещества из крови в цереброспинальную жидкость и его присутствием в нервной ткани. Такой же параллелизм обнаруживается между эффектом, производимым на нервную ткань впрыскиванием токсической субстанции в общий круг кровообращения, и между проникновением этой субстанции в цереброспинальную жидкость.

Каждое вещество, введенное непосредственно в цереброспинальную жидкость, или проникшее в нее через кровь, отыскивается в нервной ткани. Присутствие его в цереброспинальной жидкости служит, повидимому, необходимым условием его действия на нервные элементы цереброспинальной дуги. Разница в чувствительности различных животных по отношению к некоторым веществам может ныть об’яснена различной сопротивляемостью ГЭБ к проникновению этих веществ из крови в цереброспинальную жидкость.

Таким образом ГЭБ защищает нервные элементы от некоторых веществ, циркулирующих в крови в данный момент, но не защищает от других веществ, находящихся или непосредственно введенных в цереброспинальную жидкость. Последняя составляет как бы питательную среду нервных элементов цереброспинальной дуги.

Теми же авторами⁴ изучалась диффузия различных веществ при помощи проявления первичных нервных симптомов, а также скорость проникновения в кровь веществ, введенных в желудочки мозга и в подпаутинное пространство. Опыты производились с железоцианистым Na, пикриновокислым Na, лимоннокислым Na, хлористым железом (FeCl₃) и др. Из этих опытов авторы могли сделать следующие выводы: 1) Каждое вещество, находящееся в данный момент или введенное в цереброспинальную жидкость желудочков мозга, переходит в цереброспинальную жидкость подпаутинного пространства. 2) Проникновение какого-либо вещества, находящегося в субарахноидальной жидкости, в жидкость желудочков мозга непостоянно и происходит только тогда, когда давление в подпаутинном пространстве превосходит известную степень. 3) Вещества, введенные в жидкость желудочков, обнаруживаются в глубине нервной ткани. 4) Вещества, введенные в подпаутинное пространство, обнаруживаются в нервной ткани тогда, когда их можно открыть также в жидкости желудочков, и в этих случаях проникновение их в мозговую ткань представляет ту же картину, как и при введении их в желудочки мозга. 5) Диффузия или ток цереброспинальной жидкости происходит, повидимому, в следующем направлении: желудочки -> подпаутинное пространство -> кровь. 6) По отношению к нервной ткани жидкость желудочков представляет жидкость вносящую, жидкость подпаутинного пространства—выносящую. 7) Самый верный способ достигнуть нервных элементов—это непосредственное введение данного вещества в систему желудочков.

Целым рядом опытов, опубликованных в 1927г., Штерн и Рапопорт⁵) показали, что элективное действие ГЭБ не об’ясняется просто химической или физико-химической природой вводимых в кровь веществ. Ни попытки Mestrezat, Lehmann’a и Meesmann’a⁶ применить для об’яснения этого феномена принципы равновесия Donnan’a, ни исследования Krebs’a и Wittgemstein'a⁷), якобы показывающие, что прохождение различных веществ через ГЭЬ регулируется электрическим зарядом этих веществ (поэтому, по мнению указанных авторов, при всех других одинаковых условиях только анионы проходят из крови в цереброспинальную жидкость, тогда как ни один катион не попадает туда) не были подтверждены опытами Штерн и Рапопорта. Опыты этих авторов заставили их придти к заключению, что некоторые щелочные красящие вещества так же, как другие катионы (напр., алколоиды), переходят барьер, некоторые же кислые красящие вещества так же, как другие анионы, задерживаются им. Избирательное действие барьера при этом обнаруживается только в направлении из крови в цереброспинальную жидкость и совершенно отсутствует в обратном направлении.

Но ГЭБ не является абсолютно непроходимым даже для тех веществ, которые при обычных условиях не проходят через него. Под влиянием некоторых физических манипуляций или при введении в кровь некоторых лекарственных веществ он может сделаться проходимым для них. Fevre de Arrie и Millet⁸ показали, что легкий удар по голове кролика может вызвать травму, достаточную для того, чтобы сделать возможным прохождение в мозг введенного в кровь герпетического вируса, который при обычных условиях не может преодолеть сопротивления ГЭБ. Тот же результат можно получить впрыскиванием в спинномозговой: канал дестиллированной воды, гипертонических растворов или чужеродного белка, напр., сыворотки лошади (Heyden, Silberstein и др. ⁹

Подобными же агентами - модификаторами могут быть некоторые лекарственные вещества. Fevre dе Аrric и Millet проделали целую серию опытов с уротропином и др. лекарственными веществами. Так, 1) они вводили кролику внутривенно 1,0 уротропина, а через час внутривенно ate ему вводился герпетический вирус,—получалось герпетическое воспаление мозга и смерть животного на. 13-й день: 2) кролику делалась подкожная ин’екция 0,8 салициловокислого натра, а через 1 Уз часа внутривенно вводился герпетический вирус,—получался также энцефалит и смерть на 12-й день; 3) кролику вводился подкожно 1,0 йодистого калия, а через час внутривенно герпетический вирус,—этот кролик выживал.

На основании этих и подобных опытов авторы пришли к заключению, что- все изучаемые лекарственные вещества можно разделить на 2 группы: препараты первой группы действуют так, что у опытных животных всегда развивается герпетический энцефалит, при введении препаратов второй группы болезни этой никогда) не получается. К первой группе относятся уротропин, желчные кислоты и соли,  мочевина, салициловокислый Na, бромистый К, ко второй—иодистый К, солянокислый хинин, неосальварсан. Такое различие вполне соответствует тому делению, которое можно установить между теми же препаратами по отношению к их способности проникать или не проникать через ГЭБ. Следовательно, те вещества, которые способны диффундировать из крови в цереброспинальную жидкость, позволяют и яду переходить из крови в мозг, т. е. делают ГЭБ проходимым; вещества же, не переходящие за ГЭБ, не способствуют переходу и яда.

Подобные же опыты были проделаны Fevre de Arric и Millet¹⁰ на: кроликах с ядом тетануса, причем у контрольного животного, не получившего предварительно уротропина, при впрыскивании в вену 0,5 тетанического яда развился легкий парез задних конечностей, тогда как у атропинизированного наблюдалась, полная картина тетануса, и животное погибло на 6-й день после вливания. Введение 0,1 яда непосредственно в цереброспинальную жидкость убивало кролика меньше, чем в 16 часов. Поэтому надо думать, что уротропин, действуя на эндотелий кровеносных сосудов, изменяет их проходимость для токсина и способствует: фиксации яда в нервных клетках. Цереброспинальная жидкость в этих случаях оказывалась неядовитой для мышей, так как яд в это время уже фиксировался на нервных элементах.

При помощи введения в организм животных различных красящих веществ: Fevre de Arric и Millet¹¹ удалось определить избирательное действие этих веществ на различные части нервной системы и попутно доказать, что некоторые краски, проходя через ГЭБ, тоже способны делать его проходимым для веществ,, которые обычно он не пропускает. Так, напр., метиленовая синька проходит в. цереброспинальную жидкость и фиксируется на нервной ткани, Neutralrotli окрашивает сплетения, а может быть и нервные клетки, но не обнаруживается в цереброспинальной жидкости; Trypanblau хорошо окрашивает мягкую мозговую оболочку, но не проходит в цереброспинальную жидкость, a Diazimegrun не проявляет никакого сродства ни к сплетениям, ни к мозговым оболочкам и не проникает в жидкость. Поэтому первые из названных красящих веществ производят благоприятное влияние на фиксацию на нервных клетках нейротропного яда, впрыснутого в вену, тогда как последнее красящее вещество не благоприятствует гэматогенной инфекции, т. к. не открывает дверей для нее.

Основываясь на способности некоторых лекарственных и красящих веществ делать ГЭБ проходимым для ядовитых веществ, исследователи (Muttermilch, Fevre de Arric и др.) в дальнейших изысканиях поставили себе задачей выяснить проходимость ГЭБ для антител. Muttermilch¹² опытами на кроликах доказал сначала, что, если этим животным ввести холерную вакцину перитонеальным путем, то цереброспинальная жидкость их не агглютинирует холерных вибрионов; если же этим кроликам ввести внутривенно 1,0—2,0 уротропина, то их цереброспинальная жидкость делается агглютинирующей по отношению к этим микро- зам. Следовательно, уротропин делает ГЭБ легко проходимым для микробных тел. Еще сильнее бывает выражена агглютинирующая способность цереброспинальной жидкости, если вместо впрыскивания уротропина вызвать у кроликов асептический менингит посредством впрыскивания в цереброспинальную полость 0,5 куб. с. мучной эмульсии в физиологическом растворе (10: 100). Агглютинирующая способность цереброспинальной жидкости животных, подготовленных таким способом, может достигать ¹/₁₀ агглютинирующей способности сыворотки крови. Следовательно, проходимость ГЭБ для антител значительно больше выражена под влиянием асептического менингита, чем под влиянием уротропина.

Fevre de Arric¹³ делали подобные же опыты с тетаническим антитоксином, т. е. с антитоксином яда, который проявляет сильное избирательное свойство по отношению к нервной ткани. Эти опыты так же, как и опыты Muttermilch’a, показали, что под влиянием впрыскивания уротропина ГЭБ делается более проходимым как для яда столбняка, так и для его антитоксина. На основании этого Fevre de Arric и Millet делают заключение, что внутривенное введение уротропина с лечебной целью во многих случаях является опасным, тогда как с другой впрыскиванием его можно увеличить силу действия антитоксического лечения.

Как показали, однако, исследования др, авторов (Muttermilch, Delavillе и Belin¹⁴, уротропин невсегда увеличивает проходимость ГЭБ. Их опытами доказано, что натронные и калийные соли виннокаменнокислого висмута, будучи вводимы в вену, никогда не обнаруживаются в цереброспинальной жидкости— даже, если одновременно вводится уротропин.

В виду важного значения висмута в терапии сифилиса, Штерн. Кассилю и Локшиной¹⁵ было интересно изучить некоторые факторы, которые могли бы изменить сопротивляемость ГЭБ по отношению к этому веществу. Для своих опытов они брали кроликов, которых отравляли СО (вдыханием светильного газа) и алкоголем (при остром отравлении он впрыскивался в вену, при хроническом— прибавлялся к пище). После отравления СО висмут обнаруживался в цереброспинальной жидкости и в нервной ткани как при остром, так при хроническом отравлении. После острого, подострого и хронического отравления алкоголем он также обнаруживался большею частию и там, и здесь и лишь в небольшом числе случаев его не оказывалось то в цереброспинальной жидкости, то в нервной ткани. Следовательно, отравление как СО, так и алкоголем ослабляло сопротивляемость ГЭБ по отношению к висмуту. Йодистый Na, данный одновременно с висмутом, никогда не обнаруживался ни в цереброспинальной жидкости, ни в нервной ткани. Эти результаты свидетельствуют, что сопротивление барьера по отношению к определенному веществу еще не определяет его сопротивляемости по отношению к другим веществам, даже более или менее близким к первому с точки зрения химической и физико-химической структуры.

А. Paulin и G. Desroches¹⁶ своими опытами старались выяснить делает-ли уротропин проходимым ГЭБ для неколлоидальных электролитов, и для этого выбрали азотнокислый натрий. Опыты производились на больных, страдающих слабоумием. Контрольные опыты показали, что у 4 из 5 испытуемых азотнокислый натрий был обнаружен в цереброспинальной жидкости в количестве 10 мгр. При одновременном введении уротропина, внутривенно или внутримышечно, увеличения содержания селитры в цереброспинальной жидкости не получалось. Имея еще недостаточное количество опытов, авторы не решаются высказаться определенно, предполагая, что, может быть, они брали недостаточную дозу уротропина (0,5).

Чтобы проверить свои предыдущие опыты и опыты других исследователей, Штерн и Цейтлин¹⁷ поставили опыты с уротропином по отношению к кристаллоидам (железоцианистый и иодистый N) и коллоидам (Tripanblau, Kongoroth) и получили следующие результаты: кристаллоиды, впрыснутые в кровь одновременно с уротропином, не были обнаружены ни в цереброспинальной жидкости, ни в нервной ткани, исключая двух случаев, когда были обнаружены слабые следы

их. Что касается коллоидных веществ, то при введении Tripanblau положительней результат получился в огромном большинстве случаев, хотя и невсегда, Kongoroth же никогда не был обнаружен. Это подтверждает прежние результаты Штерн.

В последнее время Штерн и ее сотрудниками изучалось еще действие некоторых факторов на функцию ГЭБ. Так, она и Локшина¹⁸ производили отравление кроликов и белых мышей окисью углерода, сероводородом и цианистои кислотой, действие которых, по их мнению, имеет не только теоретический, но и практический интерес. Для опытов брались кристаллоиды (иодистые и железоцианистые препараты) и коллоиды (Tripanblau и Kongoroth). Как при остром, так и при хроническом отравлении СО, последние, как правило, переходили через барьер и обнаруживались в цереброспинальной жидкости и мозговой ткани, железоцианистый Na никогда не обнаруживался в цереброспинальной жидкости, а присутствие иода не было констатировано в 3 случаях из 75. После отравления сероводородом было также подмечено прохождение Tripanblau и Kongoroth в цереброспинальную жидкость и в мозговую ткань. Железоцианистый и иодистый Na, впрыснутые отдельно или одновременно с красками в общий круг кровообращения, напротив, ни в одном случае в цереброспинальной жидкости не были обнаружены. Такие же результаты были авторами получены при отравлении цианистой кислотой. Стало быть, эти яды производят ослабление сопротивляемости ГЭБ по отношению к коллоидам, не уменьшая сопротивляемости его по отношению к кристаллоидам. При этом, невидимому, повреждаются сосудистые элементы, которым приписывается существенная роль в выборе коллоидов, циркулирующих в крови.

Те же авторы¹⁹ определяли сопротивляемость ГЭБ по отношению к коллоидам и кристаллоидам у новорожденных, отравленным алкоголем. Прежними исследованиями Штерн, Peyrot и Рапопорт²⁰ было установлено, что ГЭБ у новорожденных различных животных (кошек, собак, кроликов, крыс и мышей) представляет по отношению к коллоидам почти такое же сопротивление, как и у взрослых, тогда как по отношению к кристаллоидам сопротивление барьера значительно меньше или отсутствует совершенно. Авторам казалось интересным проследить, может-ли состояние матери во время беременности изменить активность ГЭБ у плода и отразиться на новорожденном. Произведенные в этом направлении опыты дали следующие результаты: у родившихся от отравленной алкоголем матери кроликов, которые исследовались через 1—2 дня после рождения, Kongoroth, впрыснутый под кожу, был найден в нервной ткани, в противоположность тому, что наблюдалось у нормальных новорожденных. Впрыснутый же под кожу иодистый Na, который у новорожденных, как правило, обнаруживается в цереброспинальной жидкости и в нервной ткани, не был обнаружен ни в одном случае ни там, ни здесь. Это изменение функции ГЭБ у новорожденных, как следствие отравления матери алкоголем, заслуживает особого внимания, так как проливает совершенно новый свет на вопрос о влиянии различных отравлений матери на развитие нервной системы ребенка.

Из желез внутренней секреции, которым можно приписывать важную роль в регулировании деятельности ГЭБ, щитовидная и половые железы представляют особенный интерес в том отношении, что изменение их функции отражается на состоянии нервных центров. Штерн, Рапопорт и Кремлев²¹ изучали действие, производимое на ГЭБ удалением этих желез, определяя попутно сопротивляемость барьера по отношению к коллоидам и кристаллоидам. Опыты производились на кошках и кроликах и показали, что удаление щитовидной железы и кастрация производят ослабление сопротивляемости ГЭБ по отношению к коллоидам, не изменяя видимой сопротивляемости его по отношению к кристаллоидам.

В своей работе о ретикуло-эндотелиальной системе во время беременности Бенда²² также коснулся вопроса о проходимости мозговых оболочек у беременных, рожениц и родильниц. Для опытов он пользовался уранином, бромом и реакцией с гэмолизинами. Всего им было исследовано 32 женщины в первую половину беременности и 110—во вторую, во время родов и в послеродовом периоде. Из 32 случаев первой группы лишь в 2 наблюдалось, в умеренной степени, ослабление проходимости мозговых оболочек; во всех остальных проходимость их была нормальной, поскольку дело не шло о токсикозах беременности,—при этих последних почти всегда проходимость оказывалась увеличенной. Что касается 110 случаев второй группы, среди которых в 9 имела место эклампсия, то оказалось, что в последние недели беременности, а особенно во время родов, проходимость мозговых оболочек в большом % случаев бывает значительно повышена. Это изменение, повидимому, встречаются чаще и бывает сильнее выражено у первородящих, чем у многородящих, особенно же сильно оно бывает выражено у экламптичек. На основании всех своих исследований автор предполагает, что это увеличение проходимости является типическим состоянием оболочек для эклампсии. «Во всяком случае,—говорит он,—гэмолитическая реакция могла бы приобрести значение для дифферециального диагноза эклампсии». Обратное развитие этих свойственных беременности изменений наступает постепенно,—нормальное состояние достигается, в среднем, лишь через 4—6 недель после родов, а часто и позднее. Кормление, повидимому, не оказывает влияния на проходимость оболочек. Какого-нибудь определенного соотношения между тяжестью болезней беременных и проходимостью мозговых оболочек не наблюдается, но известная связь здесь очевидна,—далеко идущий, хотя и не абсолютный параллелизм, несомненно, существует между проходимостью мозговых оболочек и напр., hydrops gravidarum, а также родственными ему заболеваниями.

Heilig и Haff²³ исследовали проходимость мозговых оболочек во время менструации при помощи метода с уранином и получили поразительные данные,— именно, что концентрация уранина в цереброспинальной жидкости в первые дни менструального периода в 10 раз сильнее, чем в межменструальный период. На 3--и день менструации концентрация почти приближается к норме. Benda своими опытами подтверждает это. «Здесь мы стали перед интересным явлением,—говорит он,—что барьер повреждается не только под. влиянием патологических изменений (менингит, прогрессивный паралич и др.), но и при физиологическом влиянии половых желез». Чтобы проверить это положение, Heilig и Haff делали впрыскивания животным экстрактов из яичника и щитовидной железы. Оказалось, что, если эти экстракты вводились порознь, то это не оказывало влияния на проходимость оболочек, при комбинации же их исследователи наблюдали усиление проходимости. На основании этих опытов можно думать, что функциональное состояние барьера находится под гормональным влиянием. Этим-то обстоятельством, вероятно, и обоняется тот факт, что начало беременности во многом похоже на менструальный период,—менструация во многих отношениях представляет как бы миниатюрную картину беременности, причем в том и другом случае, повидимому, играют большую роль гормоны желтого тела. Во вторую половину беременности, по исследованиям Benda, функцию желтого тела берет на себя плацента.

Изучая на кроликах влияние беременности на деятельность ГЭБ в разные сроки беременности,—с первых дней до времени наступления, родов,—Штерн и Локшина²⁴ не могли, однако, подтвердить опытов Вendа: ни коллоиды, ни кристаллоиды в нормальном состоянии животного не проходили через ГЭБ и не обнаруживались ни в цереброспинальной жидкости, ни в нервной ткани. Отравление СО и алкоголем производило у опытных (беременных) животных то же действие, как и V контрольных: иодистые и железоцианистые препараты не проходили через барьер, a Tripanblau и Kongoroth проходили через него. Равным образом опыты Woltеr’а, Jacobi и Коllе²⁵ не подтвердили опытов Heilig’a и Hoffa о проходимости ГЭБ в известной фазе менструаций.

Штерн, Локшина и Фальк²⁶ делали также опыты с сопротивляемостью плацентарного барьера—в виду того важного значения, которое имеет деятельность последнего для нормального развития и жизни зародыша. же ранее Штерн и Pasquier установили, что плацентарный барьер относится к некоторым веществам, циркулирующим в крови, так же, как и ГЭБ. Последние же опыты показали, что у животных (кроликов) в различных стадиях беременности, при впрыскивании в кровь матери Tripanblau, Kongoroth’a и железоцианистых препаратов, вещества эти никогда не обнаруживаются в крови зародыша, следы же йодистого Na могут быть обнаружены. Висмут также не проходил через плацентарный барьер (в одном только случае были найдены следы его). После отравления кроликов СО сопротивляемость плацентарного барьера по отношению к иоду и висмуту уменьшается. Железоцианистые препараты и Tripanblau не обнаруживались у зародышей и после отравления матери СО; также и Kongoroth никогда не был находим у зародыша, хотя обнаруживался в амниональной оболочке. В этом отношении замечается известная разница между ГЭБ и плацентарным барьером.

Проф. Сперанский²⁷ идет дальше в изучении этого замечательного феномена. Он придает значение тому, что ГЭБ в одних случаях является приспособлением защитного характера, обеспечивающим в известной мере постоянство состава мозговой среды, в других же, именно, в патологических случаях, существование его является источником опасностей для организма. Некоторые токсины, напр., тетанический, очень легко проникают через барьер и вступают в связь с нервными элементами, тогда как антитела барьером задерживаются. Токсины, вступая в связь с мозгом, задерживаются в нем и не выводятся за его пределы, тогда как антитоксины, если и проникают в мозговую ткань, то быстро выводятся из нее (Ransоn)²⁸. Введение специфических антител в субдуральное и субарахноидальное пространства не обеспечивает попадания их в мозг, так как, повидимому, пространства эти являются по отношению к мозгу пространствами, куда мозг выделяет, но откуда обычно не черпает²⁹.

Выше, из работ других исследователей, мы видели, что, дабы сделать ГЭБ проходимым для антитоксинов или некоторых химических веществ, можно вводить в кровяное русло уротропин, искусственно вызывать асептический менингит или производить отравление животных. Сперанский делает для этого попытки применить т. наз. «буксирование“³⁰. Во время своих опытов он заметил, что, если у собаки извлечь большое количество цереброспинальной жидкости (7—10 куб. с.), затем, не отнимая шприца, ввести жидкость обратно и снова извлечь ее, то она не будет уже бесцветной, а становится желтоватой. При повторении этого приема окраска жидкости делается все более и более желтой. Автор об’ясняет это тем, что сосуды, которые идут в самом веществе мозга, не выдерживают следующего друг за другом повышения и понижения давления и начинают пропускать то, чего обычно они не пропускают; поэтому в район центральной нервной системы получают доступ такие вещества, которые при обычных условиях не могут выдти за пределы кровеносных сосудов,—при описанных, искусственно созданных условиях, при которых временно получается «hyperaemia ex vacuo», сыворотка из сосудов начинает проникать в мозг.

Пользуясь приемом „буксирования“, автор и производил все свои последующие опыты, техника которых была почти всегда одинаковой. Двум кроликам, напр., вводилась в ушную вену антирабическая сыворотка, и у одного из них делался субокципитальный прокол, извлекалась цереброспинальная жидкость (1,0—1,6), тотчас же вводилась вновь и снова извлекалась, причем иногда этот прием повторялся 1—2 раза. После последнего извлечения жидкость уже не вводилась, чтобы оставить в мозгу пониженное давление. Приблизительно через 1—2 часа после этого кролики заражались интрацеребрально (путем трепанации). Обычно антирабическая сыворотка, введенная в цереброспинальную жидкость, проявляет свое действие слабо и неверно, потому что она не встречается с вирусом; прием же „буксирования“, разрушая ГЭБ механическим путем, обеспечивает проникновение ее в мозговую ткань. При опытах все контрольные кролики заболели и погибли так, как будто им сыворотка не вводилась совсем; из опытных же заболел только один, которому, благодаря закупорке иглы, не удалось проделать приема „буксирования“. Все остальные остались здоровыми. Насколько известно автору, это были первые опыты, когда антирабическая сыворотка, даже слабого титра, будучи введена в кровь, проявила свое специфическое действие в организме. Опыты на кроликах с антитоксической дифтерийной сывороткой при „буксировании“ после заражения их дифтерийным ядом дали автору также вполне благоприятные результаты. Напротив, опыты со столбняком на кроликах не дали практических результатов,—все животные погибли, хотя опытные кролики переживали контрольных.

Об'ясняется это, очевидно, той особо-прочной связью с мозговым веществом, которой отличается тетанический токсин.

На заболевших людях автор также имел ряд успехов от применения специфической сыворотки, вводимой в позвоночный канал после предварительного максимального извлечения цереброспинальной жидкости с образованием в субдуральном пространстве „гиперэмии ex vacuo“. Извлечение большого количества жидкости путем отсасывания ее шприцем оказалось безопасным, если производить его под наркозом. Антитоксическая сыворотка в случаях общего столбняка вводилась субдурально поясничным проколом, после медленного извлечения 40.0—100,0 куб. с. цереброспинальной жидкости, причем введение ее повторялось, с промежутками в 1—2 дня, всего до 4—5 раз, вплоть до ясных и более длительных признаков улучшения. Уже после первого введения припадки столбняка через 10—12 час. ослабевали, но затем снова усиливались, чтобы вновь уступить повторной операции. Из 5 больных, леченных таким образом, умерла лишь одна, у которой не удалось добыть цереброспинальной жидкости (punctio sicca).

Опыты с дизентерийным токсином, произведенные д-ром Пономаревым ИОД руководством проф. Сперанского, у здоровых кроликов дали такие же результаты, т. е. животные или не заболевали вовсе, или заболевали, но слабее, чем контрольные. Зато, когда антитоксическая сыворотка вводилась в кровь уже заболевшим кроликам (при кровавом поносе и особенно после появления параличных симптомов), то эффекта не получалось. Во многих случаях такого рода получались впрочем и хорошие результаты при одновременном введении сыворотки в кровь и в субдуральное пространство. 4 раза получилось выздоровление у кроликов, которые лежали „пластом“. При одном субдуральном введении эффект был слабее. Такое субдуральное введение сыворотки не требовало отсасывания большого количества цереброспинальной жидкости и разрежения пространства в мешке; автор об’ясняет это тем, что, повидимому, дизентерийный токсин связывается с мозговым веществом непрочно и легко уступает перед большей жадностью к нему антитоксина.

Из приведенных опытов видно, что не все токсины и не все антитоксины одинаково прочно связываются с мозговым веществом, напр., дифтерийный токсин связывается с мозгом настолько непрочно, что даже подкожное и внутримышечное введение сыворотки дает хорошие результаты. Наоборот, токсин столбняка настолько прочно связывается с мозговым веществом, что от введения противостолбнячной сыворотки обычным путем получается только относительный эффект, и лишь после значительного отсасывания цереброспинальной жидкости эффект бывает хороший. Есть сыворотки (поливалентная стрептококковая, стафилококковая, тифозная, холерная и др.), которые действуют настолько неверно, что от применения их совсем уже отказались.

Отчего же зависит такая инактивность этих сывороток в организме животного, тогда как in vitro они отчетливо проявляют свое действие? Возможно, говорит Сперанский, что перечисленные сыворотки не встречаются с своим вирусом, по крайней мере той частью его, которая проникла в мозговую ткань и более или менее прочно связалась с ней. Пример дифтерийной сыворотки, которая проявляет свое действие даже будучи введена в небольшом количестве под кожу, заставляет предполагать, что это зависит не от особых свойств самой сыворотки, .а от новых свойств ее токсина, который идет впереди и разрушает ГЭБ. Известно, что вслед за дифтерийным токсином в район центральной нервной системы могут проникать многие вещества, которые обычно проникнуть туда не в состоянии. Проникая в мозг, дифтерийный токсин, как образно выражается автор, „оставляет дверь за собой открытой“, другие же токсины проникают туда и „дверь за собой закрывают“.”

Проф. Сперанский придает большое значение специфическому поражению нервной системы при всех инфекционных заболеваниях, особенно при молниеносных формах последних, когда местные явления не успевают еще развиться. В обычных случаях, к сожалению, симптомами поражения нервной системы признаются лишь такие, нервный характер которых стоит вне сомнения (помрачение сознания, бред, боли, параличи и проч.; но ими далеко не исчерпываются растройства функций головного и спинного мозга. Наши сведения, напр., относительно трофической и вегетативной функции мозга еще недостаточны, и может быть, то, что иногда считается осложнением или местным поражением, есть ничто иное, как результат растройств этих функций центральной нервной системы.

Это побудило автора произвести испытание всех специфических сывороток яри тех или иных условиях проникновения их в район центральной нервной системы. Так как многие инфекционные заболевания не могут быть воспроизведены на животных, то он обратился к клиническому материалу, —исходя из того соображения, что эксперименты такого рода в худшем случае дали бы только отрицательный результат, не принеся никакого вреда больному. До сих пор им были произведены опыты на скарлатинозных, коревых больных и на больных с эпидемическим цереброспинальным менингитом.

Антискарлатинозная сыворотка обычно должна быть вводима в больших количествах (100—200 куб. с.),—очевидно потому, что вещества, не проникающие через ГЭБ, временно получают эту способность, если концентрация их в крови будет выше известного „порога проникновения". Лишь тогда они проникают в район центральной нервной системы, что является необходимым условие их действия. Если же антитоксин подвести к мозгу, то специфическая реакция проявится скорее и при меньшем количестве сыворотки. Опыты с этой сывороткой были произведены на 9 тяжелых больных. Предварительно у них выпускалось 15—20 к. с. цереброспинальной жидкости, затем интралюмбально вводилось 4—10 куб. с. сыворотки. Один больной умер от отека легких прежде, чем реакция могла еще проявиться. Полный эффект (падение t°, исчезновение сыпи, резкое улучшение общего- состояния) получился в 5 случаях из 8; в 2 остальных случаях эффект был неполный, а в одном его вовсе не получилось ни при люмбальном, ни при внутримышечном введении большого количества сыворотки. Лучше, по наблюдениям автора, вводить 8—10 куб. с. сыворотки, хотя и при небольших дозах (4—5 куб. с,) происходит понижение t°, исчезает сыпь и пр.

При заболевании корью детей проф. Сперанский применил с лечебною целью субдуральное введение сыворотки реконвалесцентов в 2 случаях. У контрольных больных, которым сыворотка вводилась в кровь, проявления болезни начались на следующий день, при введении же сыворотки субдурально, у первого больного, где сыворотка была введена в недостаточном количестве, сыпь и повышение появились только на пятый день, держались сутки, и затем все явления исчезли. Во втором случае сыворотка было введена вначале высыпания при существовании пневмонического фокуса; через 12 часов после того t° упала ниже нормы, пневмонический фокус исчез и уже через сутки не мог быть обнаружен. Таким образом, если и при наличии свободного токсина в организме (случай первый, когда сыворотки было введено недостаточно), блокирование одной только центральной нервной системы прерывает симптомы болезни, то надо предположить, что корь есть ничто- иное, как коревое заболевание мозга.

Эпидемический цереброспинальный менингит представляет интерес потому, что при нем антиген находится в мозгу. А так как выход из района мозга является беспрепятственным, и вещества, находящиеся в центральной нервной системе, могут попадать в кровь, то можно предположить, что при этом заболевании иммунизация начинается уже с момента самого заболевания и что к началу искусственной иммунизации в крови уже находится известное количество специфических антител; но оно мало, почему и не достигает „порога проникновения“ в район центральной нервной системы. Искусственная же иммунизация служит как бы толчком для начавшегося уже процесса активной иммунизации. Больной таким образом как бы „носит свою аптеку в кармане и не имеет только ключа, чтобы воспользоваться ею“. Метод буксирования дает возможность временно нарушить ГЭБ и помочь проникновению специфических антител в район центральной нервной системы. Лечение с применением буксирования обычно присоединяется, при менингите, к тем пункциям, которые при этой болезни приводится постоянно делать для извлечения цереброспинальной жидкости. Все 4 случая автора кончились выздоровлением, хотя все были тяжелыми. Начинать буксирование можно с конца 2-й или начала 3-й недели заболевания.

В дальнейшем проф. Сперанский поставил себе целью изучить действие и других специфических сывороток (стрепто-и стафилококковых, брюшинотифозной, холерной и пр.) и попытаться способом буксирования лечить сифилис в том периоде, когда начинают развиваться мозговые явления, так как надо предполагать, что в это время имеющийся в организме антиген не образует достаточного количества антител, которые могли бы проникнуть за „порог проникновения“, почему мозг является единственным неиммунным органом, тогда как остальной организм сохраняет иммунитет и противустоит реинфекции. Метод буксирования дает надежду на то, что ГЭБ будет нарушен во всю толщу мозга, и специфические вещества смогут подводиться к самому месту поражения.

Сперанский считает пока преждевременным переносить данные экспериментальных исследований в клинику, но думает, что уже теперь можно высказать ряд предположении:

1) Появление симптомов т. наз. общего заболевания указывает на то, что в болезненный процесс вовлечена центральная нервная система. Таким образом проникновение токсина или вируса в район этой системы и связь его с мозгом есть первое и необходимое условие общего заболевания.

2) Многие болезненные явления, которые рассматриваются, как местные симптомы, не суть таковые, по существу, а только указывают на поражение соответственного отдела центральной нервной системы. В связи с этим понятие о нервных (мозговых) симптомах должно быть расширено. Исчезновение некоторых местных симптомов после иммунизации только одной центральной нервной системы указывает на то, что т. наз. „местные реакции иммунитета“ являются в значительной мере функцией этой системы.

3) Специфическое свойство многих,—а, может быть, и всех,—лечебных сывороток проявляется только при условии проникновения их в район центральной нервной системы. Поэтому необходимым условием пассивной иммунизации является иммунизация этой системы.

4) Связь токсинов (вирусов) с мозговым веществом неодинаково прочна: в одних случаях она может быть расторгнута легко (дизентерия, корь и др.), в других—лишь с большим трудом (столбняк, бешенство); в связи с этим и приемы применения антитоксинов должны меняться.

5) Можно думать, что извлечение цереброспинальной жидкости с образованием „гиперэмии ex vacuo“ временно изменяет ток жидкости в мозгу, и доступ введенных в субарахноидальное пространство веществ к глубоким частям мозга увеличивается.

6) Прием „буксирования“ влечет за собой временное изменение проходимости сосудистой стенки в сосудах мозга (временное разрушение барьера); при этом увеличивается доступ к мозгу находящихся в крови антител.

7) Можно думать, что для тех процессов, при которых антиген находится в мозгу,-необходимым условием излечения является известная концентрация специфических антител в крови, достигающая „порога проникновения“ в район центральной нервной системы. Если этот порог не достигнут, то организм может погибнуть и при наличии специфических антител в крови. Таким образом в организме степень иммунитета неодинакова для всех органов,—в то время, как все органы оказываются защищенными со стороны крови, мозг может оказаться беззащитным.

8) В некоторых случаях введения специфических сывороток в район центральной нервной системы в организме остаются в силе условия развития активного иммунитета (корь).

9) Можно думать, что при субдуральном применении сыворотки реконвалесцентов (корь, сыпной тиф) нужно считаться с групповой реакцией крови. Во всяком случае реакция на введение одной и той же сыворотки в разных случаях бывает различна.

В заключение проф. Сперанский повторяет, что считает еще преждевременным перенесение имеющихся у него наблюдений в клинику, хотя его опыты на больных и не давали плохих побочных результатов и осложнений. Он советует оставлять буксирование для Тех процессов, когда антиген находится в мозгу. Сюда он относит также детские токсикозы, когда антиген, находящийся в крови, не достигает порога проникновения в мозг. Во всех других случаях рекомендуется делать субдуральные ин’екции, при которых, если и бывает раздражение, то оно быстро проходит от наркотических средств. В тяжелых случаях дифтерии и скарлатины буксирование опасно и бесцельно, так как обыкновенно цереброспинальной жидкости бывает мало. В самых тяжелых случаях, особенно в состоянии агонии, конечно, ничто уже помочь не может. Полезное действие сыворотки начинается через 8—12 часов, но токсические свойства ее могут проявиться и раньше, и тогда, как бы ни вводили ее, результат будет плохой.

Из всего изложенного видно, какие широкие перспективы открывает изучение гэмато-энцефалического барьера. Если это изучение укажет способ не только открывать, но и закрывать доступ к центральной нервной системе различным веществам, циркулирующим в крови, научит вовремя блокировать мозг и ограждать его от поступления ядовитых веществ, то, надо думать, течение многих инфекционных болезней примет другой характер и не будет иметь столь грозных последствий, какие оно имеет теперь, благодаря влиянию яда на мозговые центры. Этим же способом можно будет обрывать течение т. наз. „локализированных“ процессов, как показали опыты проф. Сперанского с коревой пневмонией, а также и профилактика болезней, может быть, даст более реальные результаты.

В заключение считаю долгом выразить благодарность д-ру Н. И. Благовещенскому за указания и предоставление литературы.

¹ Archives internationales de physiologie, 1922, vol. XVII, fasc. 4.

² ГЭБ—гэмато-энцефалический барьер (сокращение составительницы обзора).

³ Говоря о цереброспинальной жидкости, авторы имеют в виду все жидкости, наполняющие подпаутинное пространство и полости мозговых желудочков, а также околососудистые и околоклеточные пространства.

⁴ Штерн и Готье. Archives internationales de physiologie, 1923, vol. ХХ, fasс. 4.

⁵ Compies rendus des séances de la Société de Biologie, 1927, № 22.

⁶ Цит. по Штерн и Paпопopт.

⁷ То же.

⁸ Comptes rendus, 1926, t. 94, № 11.

⁹ Цит. по Fevre de Arric et Millet.

¹⁰ Comptes rendus, 1926, t. 95, № 36.

¹¹ Comptes rendus, 1927, t. 96, № 3.

¹² Ibid., 1927. t. 96, № 6.

¹³ Comptes rendus, 1927, t. 96, № 10.

¹⁴ Ibid., 96, 1927, t., № 13.

¹⁵ Ibid., 1927, № 25.

¹⁶ Comptes rendus, 1927, t. 96, № 13.

¹⁷ Ibid., 1927, t. 97, № 25.

¹⁸ Ibid.

¹⁹ Comptes rendus de Soc. de Biologie, 1927, t. 97, № 25.

²⁰ Цит. по Штерн и Локшиной.

²¹ Comp. r. de la Soc. de Biologie, 1927, t. 97, № 25.

²² Das reticulo-endotheliale System in der Schwangerschaft. 1927, Berlin.

²³ Цит. по Benda.

²⁴ Comptes rendus, 1925, № 25.

²⁵ Цит. по Штерн.

²⁶ Ibid.

²⁷ Гигиена и Эпидемиология, 1927, № 3.

²⁸ Цит. по Сперанскому.

²⁹ То же.

³⁰ Это название автор считает несовсем удачным.

About the authors

V. D. Chernoyarova

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

References

Supplementary files