Изучение показателей иммунного статуса у ВИЧ-инфицированных пациентов с сочетанной аллергической патологией

Полный текст

Актуальность. Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), — причина иммунологических альтераций, однако может приводить к развитию аллергических и других иммунологических заболеваний. Обнаружена широкая распространённость аллергических ринитов и неинфекционных лёгочных осложнений среди ВИЧ-инфицированных [1]. Нередки случаи и лекарственной аллергии, возникающей у ВИЧ-пациентов, на самые разные группы лекарственных средств, в том числе и на антиретровирусные препараты [2, 3].

Важные аспекты патофизиологии ВИЧ-инфекции, связанные с клиникой, диагностикой и терапией, обязательно следует учитывать при лечении аллергических заболеваний. Понимание взаимодействия между ВИЧ и реакциями гиперчувствительности может поспособствовать формированию более эффективного и грамотного подхода к лечению ВИЧ-инфицированных пациентов.

ВИЧ — объединённое название группы РНК-содержащих1 вирусов семейства ретровирусов, по генетическим характеристикам подразделяющихся на два типа: ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Несмотря на то обстоятельство, что первый зарегистрированный случай инфицирования ВИЧ датируется 1981 г., данные эпидемиологического и филогенетического анализа свидетельствуют о том, что человеческая популяция стала подвержена ВИЧ ещё в 1920–1940 гг. [4]. В мире проживают более 38 млн ВИЧ-инфицированных, из которых более миллиона — граждане РФ. [5]

Мишенями ВИЧ становятся CD4⁺-лимфоциты (Т-хелперы) — одни из важнейших клеток иммунной системы человека. Поражённые Т-хелперы элиминируются из крови ВИЧ-инфицированного несколькими путями. При снижении числа клеток СD4+ <300/мкл иммунный ответ организма ослабевает настолько, что человек становится подвержен оппортунистическим инфекциям и неопластическим про­цессам [4].

Гипериммуноглобулинемия Е — повышение уровня иммуноглобулина Е (IgE) выше 2000 МЕ/мл. Она ассоциирована с такими состояниями, как аллергические заболевания, глистные инвазии, первичные иммунодефициты, а также синдром приобретённого иммунодефицита (СПИД) [6]. При ВИЧ-инфекции повышение количества IgE связывают с нарушением Т-клеточной регуляции, оппортунистическими заболеваниями, возрастанием аллергических манифестаций. Повышение уровня IgE не является постоянным диагностическим признаком на ранних стадиях ВИЧ-инфекции. Тем не менее, в исследовании [7] среди группы испытуемых обнаружено стойкое повышение уровня IgE на ранних стадиях инфекции, вызываемой ВИЧ-1. Нарушение синтеза IgE при ВИЧ-инфекции может быть обусловлено изменениями в цитокиновом профиле Т-хелперов 1-го типа и Т-хелперов 2-го типа (интерферон γ и интерлейкин-4 соответственно) по мере прогрессирования заболевания [8].

Среди людей, живущих с ВИЧ, известны случаи таких аллергических заболеваний, как ринит, астма, кожные высыпания, характерные для атопической экземы, лекарственная гиперчувствительность, дерматит. Существует мнение, что атопия при ВИЧ-инфекции бывает следствием генетической предрасположенности и действия факторов окружающей среды [9, 10]. Помимо этого, гиперреактивный ответ на экзоаллергены подвергается модификациям, ассоциированным с Тh2-опосредованным иммунным ответом. Обнаружена явная зависимость между числом CD8⁺-лимфоцитов и выраженностью симптомов аллергических заболеваний, в патофизиологии которых CD8⁺-клетки играют существенную роль, в том числе и в контексте ВИЧ-инфекции [8].

Лекарственная гиперчувствительность у ВИЧ-инфицированных встречается в 100 раз чаще, чем у ВИЧ-негативных. К препаратам, наиболее часто вызывающим реакции гиперчувствительности у ВИЧ-инфицированных, относятся β-лактамные антибиотики, противотуберкулёзные, антиретровирусные, нестероидные противовоспалительные средства и антиконвульсанты [3].

Вполне возможно, что причинами развития лекарственной аллергии при ВИЧ-инфекции становятся нарушение регуляции Т- и В-лимфоцитов иммунной системы, а также изменения в лекарственном метаболизме, окислительный стресс, цитокиновый профиль, гиперреактивация иммунной системы и генетические факторы. Существует мнение, что реакции лекарственной гиперчувствительности при ВИЧ-инфекции нельзя отнести ни к одному типу реакций по классификации Джелла и Кумбса [3].

Возможны несколько механизмов развития аллергических реакций при ВИЧ-инфекции. Во-первых, вирусные частицы ВИЧ могут быть специфическим триггером развития аллергии [9], во-вторых, известно, что предикторы развития аллергии у человека заложены в его генах [10–12], в-третьих, аллергозы могут быть следствием эозинофильного воспаления, вызванного гельминтами [13].

Авторы уже изучали вопрос коморбидности ВИЧ-инфекции и аллергии [14]. Кроме того, было показано, что среди ВИЧ-инфицированных лекарственная гиперчувствительность встречается чаще, чем в общей популяции [15].

Цель настоящего исследования — изучение показателей иммунного статуса и проявлений аллергических заболеваний у ВИЧ-инфицированных пациентов на территории Новгородской области за период с 2000 по 2021 г.

Для достижения заявленной цели были поставлены следующие задачи.

1. Определить распространённость аллергических заболеваний среди ВИЧ-инфицированных пациентов, проживающих на территории Великого Новгорода и Новгородской области.
2. Выявить статистически значимые различия между ВИЧ-инфицированными пациентами с лекарственной аллергией и ВИЧ-инфицированными пациентами без аллергических реакций по фактору наличия или отсутствия определяемой вирусной нагрузки.

Материал и методы исследования. Исследованы данные первичной документации пациентов (учётная форма №025-4/у), состоящих на учёте в ГОБУЗ «Новгородский центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями “Хелпер”» (далее Центр) за период с 2000 по 2021 г.

Проведён анализ данных пациентов Центра, проживающих на территории Новгородской области. Учтена информация об отягощённом аллергологическом анамнезе (наличие в прошлом аллергических заболеваний и аллергических реакций на лекарственные препараты), полученная со слов пациентов и по результатам осмотра врачом-аллергологом. Были изучены данные лабораторных исследований: молекулярно-биологического исследования плазмы крови на количественное содержание РНК ВИЧ-1 методом полимеразной цепной реакции; оценка иммунного статуса (показатели абсолютного и относительного содержания лимфоцитов, Т-хелперов с фенотипом CD3⁺CD4⁺, Т-цитотоксических клеток с фенотипом CD3⁺CD8⁺, иммунорегуляторный индекс CD4/CD8, содержание эозинофилов, базофилов).

Всего было рассмотрено 1020 случаев ВИЧ-инфицирования, из которых отобран 121 случай с выявленной аллергической патологией. В ходе исследования пациенты были поделены на группы в зависимости от показателя вирусной нагрузки. Так, первая группа (n=35) включала пациентов с определяемой (>250 копий/мл) вирусной нагрузкой, а во вторую группу (n=86) были включены ВИЧ-инфицированные пациенты с неопределяемой вирусной нагрузкой (<250 копий/мл). Разделение испытуемых по гендерным и возрастным критериям не осуществляли.

При статистической обработке полученных в ходе исследования данных применяли критерий Стьюдента (t) для оценки статистической значимости различий средних величин изучаемых показателей иммунного статуса. Также использовали критерий χ2 Пирсона для оценки статистической значимости различий аллергических проявлений у ВИЧ-инфицированных пациентов (для выявления статистически значимых различий между ВИЧ-инфицированными с лекарственной аллергией и без аллергических реакций по фактору наличия или отсутствия определяемой вирусной нагрузки).

Результаты и обсуждение. Для первичного отбора было рассмотрено 1020 зарегистрированных случаев ВИЧ-инфицирования среди жителей Великого Новгорода и Новгородской области. Учитывали данные первичной документации Центра за период с 2000 по 2021 г. Сведения об отягощённом аллергологическом анамнезе выявлены в 121 случае. Таким образом, можно сделать вывод о том, что аллергические заболевания среди ВИЧ-позитивных пациентов за изучаемый период встречались в Новгородской области в 12% случаев.

В дальнейшем анализе учитывали этиологию аллергического заболевания, вирусную нагрузку (количество копий РНК в 1 мл плазмы крови) и данные иммунного статуса пациентов (показатели уровней лимфоцитов CD3⁺, СD3⁺CD4⁺, СD3⁺СD8⁺, индекса СD4/CD8, общего числа лимфоцитов, эозинофилов и базофилов). В соответствии с показателем вирусной нагрузки были выделены две группы пациентов: со значением вирусной нагрузки >250 ­копий/мл (определяемая вирусная нагрузки) и <250 копий/мл (неопределяемая вирусная нагрузка).

Аллергические заболевания у испытуемых были представлены различной этиологией: пыльцевая (5,7%), бытовая (5,7%), пищевая (19%), химическая (1,9%), лекарственная (59%), неуточнённая (6,7%). Из клинических проявлений чаще всего зарегистрированы проявления дерматита, крапивницы, папулёзной сыпи, токсикодермии, ринита, атопической бронхиальной астмы. На некоторые лекарственные препараты (преимущественно на антибактериальные препараты, нестероидные противовоспалительные средства, препараты для местной анестезии) были зафиксированы тяжёлые аллергические реак­ции: ангионевротический отёк, приступы удушья, потеря сознания, о чём есть записи в первичной документации (форма №025-4/у).

Из числа ВИЧ-инфицированных пациентов с зафиксированными случаями аллергических реакций было сформировано две группы (табл. 1). К первой группе (n=35) были отнесены данные пациентов, имеющих аллергические проявления в анамнезе и высокую вирусную нагрузку по данным количественной полимеразной цепной реакции (>250 копий/мл). Ко второй группе (n=86) отнесены пациенты с аллергическими реакциями в анамнезе и неопределяемой вирусной нагрузкой (<250 копий/мл). Анализ данных выборок по критерию χ2 Пирсона по факту наличия у испытуемых в анамнезе аллергических реакций на лекарственные препараты (лекарственная аллергия) показал статистически значимую (p <0,012) разницу между группами.

 

Таблица 1. Распределение испытуемых в зависимости от уровня вирусной нагрузки и наличия лекарственной аллергии

Группа	Пациенты с лекарственной аллергией в анамнезе, n	Пациенты без лекарственной аллергии в анамнезе, n	Всего
Первая (вирусная нагрузка > 250 копий/мл)	14	21	35
Вторая (вирусная нагрузка <250 копий/мл)	56	30	86
Всего	51	70	121

 

Среди испытуемых с лекарственной аллергией зафиксированы аллергические реакции на следующие лекарственные препараты: антибиотики (45%), антигистаминные препараты (4,8%), местные анестетики (50%), препараты антиретровирусной терапии (8%). Среди препаратов антиретровирусной терапии реакции гиперчувствительности вызывали группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ламивудин, абакавир), ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (эфавиренз, невирапин), ингибиторов протеазы (лопинавир/ритонавир).

Также были изучены показатели иммунного статуса пациентов (табл. 2). В выделенных группах не было выявлено статистически значимых (t-критерий Стьюдента) изменений показателей иммунного статуса (p >0,05 во всех случаях). В связи с этим можно заключить, что у ВИЧ-инфицированных пациентов с лекарственной аллергией среди изучаемых показателей иммунного статуса нет специфических маркёров, позволяющих определить предрасположенность к развитию аллергических реакций на лекарственные препараты.

 

Таблица 2. Показатели иммунного статуса в исследуемых группах по признаку наличия лекарственной аллергии

Группа	M±m
	Вирусная нагрузка, копий/мл	CD3+, %	CD3+CD4+, %	CD3+CD8+, %	CD4/CD8, %	Эозинофилы, %	Базо филы, %	Лимфоциты, %
Первая (n=61)	70 885,36±44 031,83	78,3±1,1	27,5±1,4	47,2±2,1	2,2±1,5	5,3±1,9	0,5±0,1	34,3±1,3
Вторая (n=35)	6120,3±3335,1	78,1±2,4	26,8±2,1	51,6±2,6	0,7±0,1	2,9±0,4	0,5±0,2	32,4±1,9
р	0,15	0,96	0,78	0,18	0,31	0,21	0,98	0,4

Примечание: первая группа — пациенты с лекарственной аллергией; вторая группа — пациенты без лекарственной аллергии; CD3⁺ — количество CD3⁺-клеток (Т-лимфоцитов); CD3⁺CD4⁺ — количество Т-хелперов; CD3⁺CD8⁺ — количество T-цитотоксических лимфоцитов; CD4/CD8 — иммунорегуляторный индекс.

 

Дальнейший анализ данных пациентов с лекарственной аллергией и разным уровнем вирусной нагрузки (табл. 3) показал статистически значимые результаты. Так, уровень CD3+-клеток (Т-лимфоцитов) у пациентов с лекарственной аллергией и определяемой вирусной нагрузкой оказался значимо выше, чем у пациентов с лекарственной аллергией и неопределяемой вирусной нагрузкой (значения M±m 83,75±1,81 и 76,89±1,25% соответственно, p <0,003). Такое явление может быть связано с преобладанием клеточного звена иммунитета над гуморальным у пациентов с лекарственной аллергией. Данный аспект требует дальнейшего изучения с использованием молекулярно-­генетических и иммуногенетических методов.

 

Таблица 3. Показатели иммунного статуса в исследуемых группах по признаку наличия лекарственной аллергии и уровню вирусной нагрузки (ВН)

Группа	M±m
	CD3+, %	CD3+CD4+, %	CD3+CD8+, %	CD4/CD8, %	Эозинофилы, %	Базо филы, %	Лимфо­циты, %
Первая, ВН >250 копий/мл (n=12)	83,8±1,8	26,2±3,2	53,9±3,7	0,5±0,1	3,8±1,7	0,7±0,3	32,7±2,4
Вторая, ВН> 250 копий/мл (n=49)	76,9±1,3	27,8±1,5	45,5±2,4	2,6±1,8	5,7±2,3	0,5±0,1	34,7±1,5
р	0,003	0,64	0,06	0,26	0,48	0,48	0,48

Примечание: CD3⁺ — количество CD3⁺-клеток (Т-лимфоцитов); CD3⁺CD4⁺ — количество Т-хелперов; CD3⁺CD8⁺ — количество T-цитотоксических лимфоцитов; CD4/CD8 — иммунорегуляторный индекс.

 

Изучение аллергических реакций у ВИЧ-инфицированных имеет большое клиническое значение. Понимание механизмов развития аллергии в сочетании с ВИЧ-инфекцией поспособствует усовершенствованию диагностики лекарственной терапии и существующих лечебных методов. Эффективную терапию необходимо строить с учётом особенностей иммунологических показателей: снижения уровня СD4⁺-лимфоцитов, повышения CD8⁺-лимфоцитов, лимфоцитоза. Понимание перекрёстных реакций поможет избежать реакций гиперчувствительности при приёме антиретровирусных препаратов пациентом с ВИЧ.

Выводы

1. Наиболее распространённая форма аллергии у ВИЧ-инфицированных пациентов — лекарственная аллергия. С ней же связаны наиболее тяжёлые проявления аллергических реакций.
2. В ходе исследования у пациентов с отягощённым аллергологическим анамнезом не выявлено возможных маркёров иммунного статуса из числа изученных, позволяющих оценить риск развития лекарственной аллергии. В то же время у ВИЧ-инфицированных с лекарственной формой аллергии определено преобладание клеточного иммунитета по показателю содержания CD3⁺-клеток (p <0,003).
3. Необходимы дальнейшие исследования с использованием молекулярно-генетических, иммуногенетических и иных методов с целью выявления маркёров развития аллергических реакций у ВИЧ-инфицированных пациентов.

 

Участие авторов. С.А.Н. — анализ полученных данных, структурирование информации и набор текста; Г.С.А. — руководитель работы; Е.И.А. и Н.Н.Н. — сбор и обработка данных о пациентах; С.В.Б. — проведение статистического анализа, ­редактирование теста.
Источник финансирования. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.
Благодарности. Коллектив авторов выражает благодарность ГОБУЗ «Новгородский центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями “Хелпер”» за содействие и организационную поддержку в проведении настоящего исследования.

Об авторах

Сергей Андреевич Нора

Новгородский государственный университет им. Ярослава Мудрого

Автор, ответственный за переписку.
Email: sergey.nora@novsu.ru
Россия, г. Великий Новгород, Россия

Георгий Сергеевич Архипов

Новгородский государственный университет им. Ярослава Мудрого

Email: sergey.nora@novsu.ru
Россия, г. Великий Новгород, Россия

Екатерина Ивановна Архипова

Новгородский государственный университет им. Ярослава Мудрого

Email: sergey.nora@novsu.ru
Россия, г. Великий Новгород, Россия

Наталья Николаевна Никитина

Новгородский государственный университет им. Ярослава Мудрого

Email: sergey.nora@novsu.ru
Россия, г. Великий Новгород, Россия

Степан Вячеславович Буйкин

Новгородский государственный университет им. Ярослава Мудрого

Email: sergey.nora@novsu.ru
Россия, г. Великий Новгород, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы