Pathological manifestations of inflammatory microthrombosis in COVID-19

Cover Page


Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

Background. COVID-19 is a predominantly respiratory disease caused by the SARS-CoV-2 virus that has spread as a pandemic since 2020; characterized by high mortality and unexplored long-term outcomes.

Aim. To describe the morphological changes in the lungs and other organs in severe forms of COVID-19.

Material and methods. A macro- and microscopic examination of the lungs, kidneys, liver, brain and heart of 45 patients who died from complications of COVID-19 was carried out. Histological preparations were stained with hematoxylin and eosin, by the Picro-Mallory stain, as well as with fluorescent antibodies and dyes to visualize neutrophil extracellular traps.

Results. The leading pathomorphological manifestations of COVID-19 were inflammation and microthrombosis in the lungs. At the same time, diffuse alveolar damage often developed as a manifestation of acute respiratory distress syndrome in an adult. Diffuse leukocyte infiltration of the lungs was combined with the formation of neutrophil extracellular traps in the lumens of the blood vessels. Diffuse microthrombi were found in most lung tissue samples (87%), while macroscopic thrombi were much less common (16%). In single cases, the cause of death was thromboembolism of the branches of the pulmonary artery, originating from deep vein thrombi of the lower extremities or the right atrial appendage. In the tissues of the liver, heart, kidneys and brain, moderate alterative (degenerative and necrobiotic) microscopic changes were observed, as well as morphological signs of concomitant chronic diseases.

Conclusion. COVID-19 is characterized by pathogenically interrelated morphological manifestations of inflammation and primary pulmonary (micro)thrombosis in the form of accumulation of leukocytes both in blood clots and in the alveoli, while regional pulmonary immunothrombosis is associated with diffuse damage to the alveoli; in the heart, brain, liver and kidneys, predominantly dystrophic and necrobiotic changes occur, which are typical of secondary injuries and/or concomitant pathology.

Full Text

Restricted Access

About the authors

Rafael R. Khismatullin

Institute of Fundamental Medicine and Biology, Kazan (Volga Region) Federal University

Author for correspondence.
Email: rafael.khismatullin@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8597-811X
SPIN-code: 2802-2405
Scopus Author ID: 57201333953
ResearcherId: AAT-8662-2020

аспирант, каф. биохимии, биотехнологии и фармакологии; ст. препод., каф. морфологии и общей патологии, Институт фундаментальной медицины и биологии; врач-патологоанатом, Медсанчасть

Russian Federation, Kazan, Russia

Rozalina A. Ivaeva

Institute of Fundamental Medicine and Biology, Kazan (Volga Region) Federal University; Republican Clinical Hospital; Kazan State Medical University

Email: malina.93rozali@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8911-4818

M.D., pathologist, Depart. of Pathology; Depart. of Morphology and General Pathology, Institute of Fundamental Medicine and Biology; Depart. of General Pathology

Russian Federation, Kazan, Russia; Kazan, Russia; Kazan, Russia

Shahnoza Abdullayeva

Institute of Fundamental Medicine and Biology, Kazan (Volga Region) Federal University

Email: abdullayevashahnoza1599@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7647-2966
Scopus Author ID: 57223175877

student, Institute of Fundamental Medicine and Biology

Russian Federation, Kazan, Russia

Asia Z. Shakirova

Kazan State Medical University; RZD-Medicine Clinical Hospital

Email: asgm12@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-3366-5933
SPIN-code: 8856-5689
Scopus Author ID: 8967918500

M.D., Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof., Depart. of General Pathology; pathologist, Depart. of Pathology

Russian Federation, Kazan, Russia; Kazan, Russia

Felix F. Khuzin

Institute of Fundamental Medicine and Biology, Kazan (Volga Region) Federal University

Email: felixhusin@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9164-0614
SPIN-code: 6961-7883
Scopus Author ID: 57192931144

M.D., Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof., Depart. of Morphology and General Pathology, Institute of Fundamental Medicine and Biology

Russian Federation, Kazan, Russia

Andrei P. Kiassov

Institute of Fundamental Medicine and Biology, Kazan (Volga Region) Federal University

Email: kiassov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4460-4140
SPIN-code: 6000-3551
Scopus Author ID: 8053304900
ResearcherId: L-1976-2015

M.D., D. Sci. (Med.), Prof., Head of Depart., Depart. of Morphology and General Pathology, Institute of Fundamental Medicine and Biology

Russian Federation, Kazan, Russia

Rustem I. Litvinov

Institute of Fundamental Medicine and Biology, Kazan (Volga Region) Federal University

Email: litvinov@pennmedicine.upenn.edu
ORCID iD: 0000-0003-0643-1496
SPIN-code: 1327-1641
Scopus Author ID: 35565337800
ResearcherId: E-5291-2011

M.D., D. Sci. (Med.), Prof., Research Laboratory “Protein-Cellular Interactions”, Institute of Fundamental Medicine and Biology, Kazan (Volga Region) Federal University, Kazan, Russia; Senior Research Investigator, Department of Cell and Developmental Biology, School of Medicine, University of Pennsylvania, Phi­ladelphia, USA

Russian Federation, Kazan, Russia

References

  1. Zhou P, Yang XL, Wang XG, Hu B, Zhang L, Zhang W, Si HR, Zhu Y, Li B, Huang CL, Chen HD, Chen J, Luo Y, Guo H, Jiang RD, Liu MQ, Chen Y, Shen XR, Wang X, Zheng XS, Zhao K, Chen QJ, Deng F, Liu LL, Yan B, Zhan FX, Wang YY, Xiao GF, Shi ZL. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020;579:270–273. doi: 10.1038/s41586-020-2012-7.
  2. Zairatians OV, editor. Patologicheskaya anatomiya COVID-19. Atlas. (Pathalogical anatomy of COVID-19: Atlas.) M.: GBU “NIIOZMM DZM”; 2020. 140 p. (In Russ.)
  3. Tang N, Bai H, Chen X, Gong J, Li D, Sun Z. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost. 2020;18:1094–1099. doi: 10.1111/jth.14817.
  4. Thachil J, Srivastava A. SARS-2 coronavirus-associated hemostatic lung abnormality in COVID-19: is it pulmonary thrombosis or pulmonary embolism? Semin Thromb Hemost. 2020;46:777–780. doi: 10.1055/s-0040-1712155.
  5. Becker RC. COVID-19 update: COVID-19-associa¬ted coagulopathy. J Thromb Thrombolysis. 2020;50:54–67. doi: 10.1007/s11239-020-02134-3.
  6. Jayarangaiah A, Kariyanna PT, Chen X, Jayarangaiah A, Kumar A. COVID-19-associated coagulopathy: An exacerbated immunothrombosis response. Clin Appl Thromb Hemost. 2020;26:1076029620943293. doi: 10.1177/1076029620943293.
  7. Temporary guidelines “Prevention, diagnosis and treatment of the new coronavirus infection (COVID-19)”. Ministry of Health of the Russian Federation. Version 12 (21.09.2021). 232 р. https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/058/075/original/%D0%92%D0%9C%D0%A0_COVID-19_V12.pdf (access date: 21.10.2021). (In Russ.)
  8. Khismatullin RR, Shakirova AZ, Weisel JW, Litvi¬nov RI. Age-dependent differential staining of fibrin in blood clots and thrombi. BioNanoScience. 2020;10:370–374. doi: 10.1007/s12668-019-00701-4.
  9. Zinserling VA, Vashukova MA, Vasilyeva MV, Isakov AN, Lugovskaya NA, Narkevich TA, Sukhanova YuV, Semenova NYu, Gusev DA. Issues of pathology of a new coronavirus infection COVID-19. Journal Infectology. 2020;12(2):5–11. (In Russ.) doi: 10.22625/2072-6732-2020-12-2-5-11.
  10. Bonetti PO, Lerman LO, Lerman A. Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotic risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23:168–175. doi: 10.1161/01.atv.0000051384.43104.fc.
  11. Wichmann D, Sperhake JP, Lütgehetmann M, Steurer S, Edler C, Heinemann A, Heinrich F, Mushumba H, Kniep I, Schröder AS, Burdelski C, de Heer G, Nierhaus A, Frings D, Pfefferle S, Becker H, Bredereke-Wiedling H, de Weerth A, Paschen HR, Sheikhzadeh-Eggers S, Stang A, Schmiedel S, Bokemeyer C, Addo MM, Aepfelbacher M, Püschel K, Kluge S. Autopsy findings and venous thromboembolism in patients with COVID-19: a prospective cohort study. Ann Intern Med. 2020;173:268–277. doi: 10.7326/M20-2003.
  12. Zairat’yants OV, Kakturskiy LV. Formulirovka i sopostavleniye klinicheskogo i patologoanatomiches¬kogo diagnozov: Spravochnik. (Formulation and matching of clinical and pathoanatomical diagnosis. Handbook.) 2nd ed. M.: Me¬ditsinskoye informatsionnoye agentstvo; 2011. 576 p. (In Russ.)
  13. Páramo JA. Pulmonary embolism, pulmonary microvascular thrombosis, or both in COVID-19? Clin Appl Thromb Hemost. 2020;26:1076029620933953. doi: 10.1177/1076029620933953.
  14. Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, Arbous MS, Gommers DAMPJ, Kant KM, Kaptein FHJ, van Paassen J, Stals MAM, Huisman MV, Endeman H. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb Res. 2020;191:145–147. doi: 10.1016/j.thromres.2020.04.013.
  15. Cardinal-Fernández P, Lorente JA, Ballén-Barragán A, Matute-Bello G. Acute respiratory distress syndrome and diffuse alveolar damage. New insights on a complex relationship. Ann Am Thorac Soc. 2017;14:844–850. doi: 10.1513/AnnalsATS.201609-728PS.
  16. Middleton EA, He XY, Denorme F, Campbell RA, Ng D, Salvatore SP, Mostyka M, Baxter-Stoltzfus A, Borczuk AC, Loda M, Cody MJ, Manne BK, Portier I, Harris ES, Petrey AC, Beswick EJ, Caulin AF, Iovino A, Abegglen LM, Weyrich AS, Rondina MT, Egeblad M, Schiffman JD, Yost CC. Neutrophil extracellular traps contribute to immunothrombosis in COVID-19 acute respiratory distress syndrome. Blood. 2020;136:1169–1179. doi: 10.1182/blood.2020007008.
  17. Janiuk K, Jabłońska E, Garley M. Significance of NETs formation in COVID-19. Cells. 2021;10:151. doi: 10.3390/cells10010151.
  18. Grobler C, Maphumulo SC, Grobbelaar LM, Bredenkamp JC, Laubscher GJ, Lourens PJ, Steenkamp J, Kell DB, Pretorius E. COVID-19: the rollercoaster of fibrin(ogen), D-dimer, von Willebrand factor, P-selectin and their interactions with endothelial cells, platelets and erythrocytes. Int J Mol Sci. 2020;21:5168. doi: 10.3390/ijms21145168.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. Рис. 1. Гистологические изображения с дисциркуляторными изменениями в образцах тканей лёгких пациентов, умерших от COVID-19. А. Эритроцитарные микротромбы (М); очаговый фиброз (Ф); лейкоцитарная инфильтрация (Л). Окраска по методу пикро-Маллори, линейка 100 мкм. Б. Пристеночный тромб (Т), содержащий фибрин и лейкоциты. Окраска гематоксилином и эозином, линейка 100 мкм. В. Обтурирующий тромб (Т) с обилием лейкоцитов в мелкой ветви лёгочной артерии; периваскулярный фиброз (Ф). Окраска по методу пикро-Маллори, линейка 100 мкм. Г. Лёгочный тромбоэмбол с чередованием «старого» (синего цвета1) фибрина (Фб) и эритроцитов (Эр). Окраска по методу пикро-Маллори, линейка 100 мкм

Download (155KB)
Indexing metadata
2. Рис. 2. Гистологические изображения с воспалительными изменениями в образцах тканей лёгких пациентов, умерших от COVID-19. А. Гиалиновые мембраны (Г), эритроцитарные микротромбы (М) и диапедез отдельных эритроцитов (Эр). Окраска гематоксилином и эозином, линейка 50 мкм. Б. Гиалиновые мембраны (Г), интерстициальный отёк и лейкоцитарная инфильтрация; слущенные альвеолоциты и аутоцитофагия (клеточные фрагменты в цитоплазме альвеолярных макрофагов; АМ). Окраска гематоксилином и эозином, линейка 100 мкм. В. Диффузное альвеолярное повреждение, экссудативная фаза с выпадением фибрина (Фб) в просвет альвеол. Цитопатически изменённые и многоядерные альвеолоциты (А). Окраска гематоксилином и эозином, линейка 100 мкм. Г. Нейтрофильные лейкоциты (НЛ) в просвете и в стенке бронха (панбронхит) с лимфогистиоцитарной инфильтрацией и распространением на лёгочную паренхиму; интерстициальный отёк и эритроцитарные микротромбы (М). Окраска гематоксилином и эозином, линейка 100 мкм. Д. Просвет бронха (Б) и лёгочная паренхима с диффузным альвеолярным повреждением (Д) в экссудативной фазе. Окраска гематоксилином и эозином, линейка 100 мкм. Е. Кровеносные сосуды лёгких с микротромбами; окрашены на гистоны CitH3 (зелёный) и ДНК (синий) для визуализации нейтрофилов и нейтрофильных внеклеточных ловушек. Внесосудистые клетки DAPI-положительны (синий цвет) из-за присутствия ДНК. Флюоресценция, линейка 50 мкм

Download (250KB)
Indexing metadata
3. Рис. 3. Гистологические изображения аутопсийных образцов сердца (А, Б), головного мозга (В), почек (Г, Д) и печени (Е) пациентов, умерших от COVID-19. А. Полость сердца с тромбом из фибрина (Фб) и нейтрофильных лейкоцитов (НЛ). Окраска по методу пикро-Маллори, линейка 100 мкм. Б. Микротромбы (М) в просвете сосуда; крупноочаговый кардиосклероз (С), дистрофия кардиомиоцитов. Окраска гематоксилином и эозином, линейка 100 мкм. В. Микротромб (М), состоящий из эритроцитов; отёк головного мозга (О). Окраска гематоксилином и эозином, линейка 100 мкм. Г. Эритроцитарные микротромбы (М); некротический нефроз (Н); паренхиматозная очаговая дистрофия канальцевого эпителия (Д); минимальные признаки гломерулосклероза (С); фокальные отложения фибрина (Фб) в мочевом пространстве клубочка. Окраска гематоксилином и эозином, линейка 50 мкм. Д. Белковые «полулуния» (П) в мочевом пространстве клубочка на фоне острого тубулярного некроза (Н). Окраска гематоксилином и эозином, линейка 200 мкм. Е. Центролобулярные некрозы (Н) в печени. Окраска гематоксилином и эозином, линейка 200 мкм

Download (242KB)
Indexing metadata

© 2022 Eco-Vector




This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies