Morphofunctional features of the liver in shock

Full Text

Исходя из современных взглядов на шок как на процесс, патогенетические основы которого составляют расстройства регуляторных механизмов системные нарушения микроциркуляции клеточного метаболизма, представляется вполне закономерным развитие при шокогенных повреждениях полиорганной недостаточности. В ряду наиболее чувствительных к экстремальным воздействиям органов особое место занимает печень, ставшая классическим объектом для изучения структурно-метаболитических проявлений шока и его осложнений. В настоящее время не вызывает сомненой тот факт, что при тяжелых механических и термических повреждениях многие клинико-лабораторные критерии постагрессивных состояний в значительной мере могут быть обусловлены выраженностью морфофункциональных изменений клеточного состава и структурных компонентов печени [18, 47].

Опубликованные за последнее десятилетие в отечественной литературе монографии, обзоры и результаты диссертационных исследований дают достаточно развернутую картину морфологической, биохимической и функциональной перестройки печени при этиологически различных шока. Однако обилие и неоднозначность имеющихся в литературе сведений нередко приводят клиницистов и прозекторов либо к недостаточному учету хорошо известных-фактов, либо к чрезмерному акцентированию роли органопатологии в генезе и диагностике шока. В этой связи попытка систематизации и патогенетического обоснования полученных в клинике и эксперименте данных может помочь более аргументированному подходу к оценке различных проявлений экстремальных воздействий на организм. Не ставя перед собой задачи детального освещения причин и механизмов развития печеночной недостаточности при шоке, а также обсуждения роли последней в генезе постшоковых осложнений, мы попытались в данном обзоре выделить лишь основные признаки морфофункциональных нарушений в печени, используемые в клинической и патологоанатомической практике для констатации поражений этого органа в динамике постагрессивных состояний.

Анализ литературных данных свидетельствует о том, что наиболее часто результаты исследования «шоковой печени» сводятся к описанию комплекса циркуляторно-гипоксических изменений в органе. После долгого периода времени, в течение которого печень рассматривалась как резистентный к шоку орган, выяснилось, что уже на ранних сроках экстремальных состояний происходит уменьшение артериального и портального кровотока в печени до 30-40% от исходного уровня [18]. Это находит свое отражение в уменьшении числа функционирующих синусоидов, замедлении кровотока, в признаках венозного застоя и артерио-венозного шунтирования, что в совокупности влечет за собой уменьшение парциального напряжения кислорода в ткани, снижение синтеза АТФ и угнетение ферментов энергетического метаболизма [5, 8, 10, 16, 18, 43]. Эти данные находят подтверждение в клинических исследованиях при использовании реогепатографии, полярографии, оксигемографии, портоманометрии, радиоизотопного сканнирования и прочих методов. Комплекс нарушений кровообращения в органе убедительно подтверждается результатами морфологических исследований печеночной ткани [12, 30, 40, 47].

Установлено, что шокогенцые повреждения различной этиологии приводят к неравномерному кровенаполнению печени со спазмом сосудов портального тракта и резким расширением синусоидов, их полнокровием или наоборот относительным опустошением. Как правило, признаки нарушения гемоциркуляции сочетаются с различными проявлениями гемокоагуляционных расстройств, протекающих в условиях шока по типу синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС). Основными морфологическими критериями ДВС в печени, равно как и в других «шоковых» органах, принято считать агрегацию форменных элементов в периферическом русле с явлениями микротромбоза, сладж-феномен и сепарацию плазмы в сосудах среднего калибра, различные по выраженности экстравазаты и диапедезные кровоизлияния, а также появляющийся в стадии разрешения ДВС феномен выстилания фибрином стенок сосудов [7., 11, 15, 43, 44, 45].

Снижение уровня капиллярной перфузии с последующей гипоксией клеточных элементов, увеличение уровня циркулирующих в крови биологически активных веществ, а также прямое или опосредованное влияние возникающей при шоке токсемии обусловливают совокупность деструктивных изменений паренхиматозного и стромального компонентов органа. Особая роль при этом отводится активации перекисного окисления липидов и фосфолипаз [3, 17, 21], приводящей к прогрессирующей деструкции внутриклеточных мембран. В первую очередь это касается мембран лизосом, разрушение которых сопровождается выходом лизосомальных ферментов и гидролитическим расщеплением белков, нуклеиновых кислот, полисахаридов, липидов, фосфатидов, что обуславливает необратимые повреждения и гибель клеток [30, 32]. Достаточно убедительным подтверждением возникновения при шоке отмеченных процессов являются биохимические тесты, свидетельствующие о повышении уровня малонового диальдегида и увеличении активности в печени и сыворотке крови лизосомальных гидролаз [16, 21, 42]. Не меньшую значимость имеет деструкция митохондриальных мембран с последующим набуханием митохондрий и фрагментацией их крист. Этот процесс происходит при одновременном снижении интенсивности окислительного фосфорилирования и повышении активности анаэробного гликолиза, что влечет за собой увеличение в крови уровня митохондриальных энзимов, а также такое типичное проявление шока, как резкое снижение количества гликогена в гепатоцитах вплоть до полного их исчезновения [15, 42]. Усиление гликолиза в печени сопровождается повышением в крови концентрации глюкозы и лактата, в связи с чем выраженная гипергликемия и лактацидемия стали рассматриваться как постоянные и неблагоприятные признаки шокового периода [10, 21, 22, 36].

Нарушения метаболических процессов, в печени наиболее ярко проявляются в расстройствах обмена белка и нуклеиновых кислот. Имеется обширный материал, свидетельствующий о фазном характере и разнонаправленности сдвигов белкового обмена в динамике постагрессивных состояний. Одни авторы [30] утверждают, что ранняя реакция организма на шокогенные повреждения может сопровождаться усилением белоксинтетической функции печени, другие же [4, 9, 12] свидетельствуют о преобладании катаболических процессов с повышением уровня аминокислот в печени и крови. Однако в терминальной стадии шока регистрируется, как правило, генерализованный распад протеина, обусловливающий клиническое проявление белкового истощения [6, 14]. Снижение синтеза белка в печени с усилением его распада является одной из причин возникающей при шоке гипопротеинемии и метаболической азотемии. Считается, что содержание альбуминов снижается более значительно, чем глобулинов, а уровень некоторых белков глобулиновой фракции (белки острой фазы) и фибриногена имеют тенденцию к пролонгированному повышению [19, 21, 36].

О нарушении белковообразовательной функции печени при шоке может свидетельствовать тимоловая проба, показатели которой увеличиваются с первых часов с сохранением высоких цифр тимолового помутнения в течение нескольких суток, а также значение протромбинового времени, имеющегося тенденцию к снижению на высоте торпидной фазы шока [19, 23, 31]. Нередко с нарушением белоксцнтетического аппарата печени (фиксированных и свободных рибосом) связывают изменения при шоке уровня тканевой и сывороточной холинэстераз. Не останавливаясь на механизмах вовлечения холинергической системы в шоковый процесс, мы хотели бы отметить значительную частоту снижения концентрации холинэстераз при тяжелых механических повреждениях [2, 9, 22]. Подобные сдвиги холинэстеразной активности обычно соответствуют неблагоприятному прогнозу шока, что послужило основанием для достаточно успешного применения экзогенной холинэстеразы в комплексной терапии экстремальных состояний.

Особое внимание при диагностике повреждений печени обращено на изменение сывороточных аминотрансфераз, играющих важную роль в процессах синтеза и распада аминокислот. Активность аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) при развитии постагрессивных состояний резко увеличивается и в течение длительного времени может находиться на высоком уровне, коррелируя с тяжестью повреждения гепатоцидов и угнетением функциональной активности печени [21, 23, 34]. Наконец, весьма типичным показателем поражения печеночной ткани при шоке может служить факт нарушения секреции желчи, что обычно сочетается с обнаружением гипербилирубинемии, в том числе с появлением в крови прямого билирубина, а также с увеличением активностям щелочной фосфатазы [16, 22].

Несмотря на доступность и широкое использование отмеченных параметров в диагностике поражения печени при шоке, их информативность остается невысокой. Это обусловлено как отсутствием специфичности в сдвигах биохимических показателей, так и значительным запаздыванием функциональных изменений по отношению к стремительному развитию шока [41]. Большинство биохимических методов, применяемых в клинико-лабораторных исследованиях, основано на определении веществ, которые или образуются в печени, или претерпевают в ней определенные изменения. Вместе с тем хорошо известно, что в связи с огромными компенсаторными возможностями печени изменения биохимических показателей можно обнаружить только при поражении не менее ³/₄ ее паренхимы [14]. Вот почему большую ценность приобретают методы исследования, которые непосредственно отражают антитоксическую и экскреторно-поглотительную функции гепатоцитов, а также гоцитарную активность печеночных макрофагов? Многими исследователями при использовании пробы Квика или гексеналового теста установлено понижение антитоксической функции печени с самых ранних периодов травматической и ожоговой болезни, что могло быть связано с изменением активности микросомальной окислительной системы гепатоцидов, отведенной за процессы детоксикации [18, 24]. При тяжелой механической и термической травме снижается и экскреторно-поглотительная функция печени, определяемая с использованием вводимых в кровь различных красителей: бенгальского розового, бром-сульфалеина, вофавердина, уевиридина, индоцианина зеленого и др. Скорость элиминации красителей из кровотока снижается с первых часов после травматических воздействий, а в дальнейшем течении постагрессивных состояний возможны волнообразные изменения полупериода поглощения или полупериода выведения красителей, обусловленные как нарушением кровенаполнения внутрипеченочных сосудов, так и выраженностью деструктивных процессов в гепатоцитах [23, 31].

Важное значение в диагностике поражения печени при шоке имеют изменения функционального состояния РЭС, поскольку на долю фиксированных макрофагов печени (клеток Купфера или звездчатых ретикулоэндотелиоцитов) приходится свыше 70% всех моноцитарных фагоцитов [38]. Особым критерием тяжести экстремальных воздействий на организм является ранней нарушение фагоцитарной способности этих кл$|гок, наиболее часто определяемое с помощью методов коллоидного клиренса. Тяжелые механические и термические повреждения приводят к выраженному угнетению функциональной активности РЭС печени, что является наиболее значимым прогностическим признаком [13, 23, 25, 42, 46]. Депрессия РЭС печени при шоке может быть обусловлена различными причинами, из которых главная роль отводится уменьшению печеночного кровотока, насыщению фагоцитов поглощенными частицами, токсемии и истощению гуморальных факторов фагоцитоза (опсонинов), в том числе и снижению концентрации фибронектина плазмы крови [13, 23, 43].

В динамике травматического и ожогового шока нами установлены взаимосвязанные и взаимозависимые изменения ультраструктуры звездчатых ретикулоэндотелиоцитов, уровня /плазменного фибронектина и фагоцитарной способности РЭС, нередко коррелирующие с различными проявлениями синдрома ДВС и тяжестью постшоковых состояний [25, 27, 28].

Результаты морфологических исследований позволили выявить структурные основы недостаточности РЭС печени при шоке. Первоначальные признаки активации РЭС в виде возрастания количества звездчатых ретикулоэндотелиоцитов и их предшественников, увеличения размеров клеток Купфера и числа выростов цитолеммы, гиперплазии пиноцитозных везикул и лизосом сменяются при прогрессировании шока выраженной деструкцией клеточных элементов [17]. Отмечается нарушение гистоструктуры синусоидальной выстилки, увеличение размеров фенестр, расширение пространств Диссе с диапедезом эритроцитов, набухание эндотелиоцитов и клеток Купфера с редукцией на их поверхности микроворсин и просветлением цитоплазмы. Преимущественно в центральных отделах долек количество звездчатых ретикулоэндотелиоцитов уменьшается. В них выявляются признаки разрушения внутриклеточных органелл, снижение эндоцитоз- 4<ых структур; возрастает количество остаточных тел при уменьшении количества первичных лизосом; отчетливо прослеживаются непереваренные фрагменты эритроцитов и полиморфноядерных лейкоцитов. Совокупность отмеченных изменений в клетках Купфера достаточно определенно отражает тяжесть поражения РЭС печени вплоть до полного истощения ее функций, что может обусловливать необратимость шока [13, 17, 46].

Достаточно определенной представляется картина гистоструктуры паренхиматозного компонента печени после воздействия на организм шокогенных факторов. В начальном периоде шоковой реакции на фоне указанных нарушений гемоциркуляции и гемокоагуляции отмечается сохранность балочного строения печеночной дольки с заметной гетерогенностью и цолимор- физмом гепатоцитов. Выявляются сдвиги в соотношениях темных и светлых клеток, выполняющих различные функции, а также безофилия, набухание и глыбчатость цитоплазмы гепатоцитов с относительно неизменной структурой ядер [26]. В зависимости от тяжести и этиологических факторов шока выраженность возникающих в гепатоцитах дистрофически-некробиотических процессов может быть различной, но бесспорным является факт преимущественного поражения центральных отделов печеночной дольки. При тяжелом течении шока комплекс морфологических изменений включает в себя признаки зернистой, гидропической и жировой дистрофии, просветление и опустошение цитоплазмы гепатоцитов с маргинацией ядерного хроматина, де- комплексацию печеночных балок с нередким возникновением цептролобулярных некрозов [33, 37, 41]. Развитие некротических изменений в гепатоцитах практически не сопровождается .клеточной реакцией со стороны стромы и лейкоцитарной инфильтрацией, что позволило считать этот признак патогномоничным для «шоковой печени» [39, 40]. При пролонгировании постагрессивных состояний с присоединением травматического токсикоза или ожоговой токсемии в печени возникают типичные проявления токсического гепатита с выраженной мононуклеарной инфильтрацией стромального компонента и уменьшением объема функционирующей паренхимы [20, 26].

Результаты электронно-микроскопических исследований позволили детализировать процессы внутриклеточной дезорганизации гепатоцитов при различных видах шока [17, 20, 35, 39]. Как правило, авторы констатируют стереотипные изменения ультраструктур в виде полиморфизма митохондрий с фрагментацией крист и просветлением матрикса, дегрануляции и фрагментации зернистой цитоплазматической сети, вакуолизации органелл и появления аутофагических вакуолей, разрушения лизосомных мембран, уменьшения количества полисом, возникновения миелиноподобных структур и очагового хроматолиза ядер. Нередко отмечаются полное разрушение внутриклеточных органелл и деструкция цитолеммы, что наиболее отчетливо прослеживается на сосудистом полюсе гепатоцитов и сопровождается выбросом некротически измененных фрагментов клетки в пространство Диссе и в просвет синусоидов. Билиарный полюс выглядит при этом более сохраненным с участками полноценной структуры зернистой цитоплазматической сети и наличием признаков нарушения секреции желчи [20].

Несмотря на однотипность и неспецифичность деструктивных изменений клеточного состава печени при шоке, была сделана убедительная попытка объединения выявляемых морфологических изменений в 3 группе, отражающих тяжесть и интенсивность повреждения органа, а также выделения структурных особенностей, обусловленных различиями этиологических факторов и патогенетических механизмов [17]. В частности авторами показано, что нервно-болевой шок характеризуется возникновением в печени гидропической дистрофии, признаками недостаточности РЭС и прогрессирующим развитием некробиотических изменений. Для эндотоксинового шока наиболее типичны проявления ДВС с внутрисосудистым тромбообразованием, сочетание деструкции клеток Купфера с признаками их предшествующей активации, очаги гиперплазии гладкой цитоплазматической сети. При гиповолемическом шоке в морфологической картине печени преобладают признаки активации компенсаторных процессов.

Совокупность приведенных данных свидетельствует о казалось бы достаточной информативной ценности морфологических, метаболических и функциональных критериев поражения печени при различных видах шока. Вместе с тем оценка этих изменений нередко бывает затруднена из-за значительного расхождения между показателями структуры и функции печени, с одной стороны, и клиническими проявлениями постагрессивных состояний — с другой. Это в значительной степени, как уже отмечалось, объясняется большими потенциальными возможностями клеточного состава печени к адаптации и компенсации нарушенных функций. Компенсаторно-приспособительные процессы проявляются в печени в периоде ранних реакций организма на травму в виде усиления активности ферментов, участвующих в цикле Кребса, гликолитическом пути выработки энергии, пентозном цикле, а также в катализе окислительного дезаминирования моноаминов и катализе переноса электронов с цитохрома Ц на кислород [4, 26], что в совокупности может быть направлено на мобилизацию энергетических процессов в клетке. Приведенные сведения согласуются с результатами исследований, свидетельствующих о значительной устойчивости энергетического гомеостаза в органе и определенной стабилизации окислительного фосфорилирования в митохондриях печени на ранней стадии патологического процесса [8, 12]. Возможность мобилизации компенсаторных механизмов подтверждается данными об активации биосинтетических процессов в гепатоцитах [1, 30], отражающих чередование катаболической и анаболической фаз, составляющих ответную метаболическую реакцию организма на шокогенные повреждения [14]. Нередко наибольшую выраженность компенсаторно-приспособительные процессы приобретают при пролонгировании экстремальных состояний или при выходе организма из шокового периода.

Как показали результаты наших исследований, проведенных на крысах с экспериментальными моделями травматической и ожоговой болезни [26, 29], у долгоживущих животных, то есть относительно устойчивых к шоку, в исходе торпидной фазы по периферии печеночных долек возрастают количество двуядерных гепатоцитов и индекс меченных Н³-тимидином клеток. Одновременно имеют место увеличение размеров ядер и ядерно-плазматического коэффициента, рост плоидности клеточных элементов с накоплением ДНК, РНК и суммарного белка. Такие изменения наблюдаются даже при наличии выраженных дистрофически-некробиотических нарушений в центральных отделах долек, в то время как в периферически расположенных темных гепатоцитах отчетливо прослеживаются гипертрофия и гиперплазия митохондрий, полисом и зернистой цитоплазматической сети. Мобилизация пролиферативных (регенераторных) процессов коррелировала с увеличением числа звездчатых ретикулоэндотелиоцитов и их предшественников, в которых выявлялись признаки адаптивной перестройки внутриклеточных органелл, направленные на увеличение функциональной активности клеток Купфера. Это еще раз подтверждает положение [13] о наличии тесной взаимосвязи между стромальными и паренхиматозными элементами не только в процессе развития патологических изменений в печени, но и при восстановлении структуры и функции пораженного органа. Как правило, на фоне прослеженных компенсаторно-приспособительных проявлений шокового процесса показатели функционального состояния печени могут находиться в пределах физиологических колебаний. В подобных ситуациях тяжесть течения основного патологического процесса далеко не всегда коррелирует с выраженностью морфофункциональных изменений в печени, что во многом обусловлено особенностями индивидуальной реактивности и резистентности организма.

Представленный анализ некоторых литературных данных свидетельствует о развитии при различных видах шока комплекса структурных, метаболических и функциональных изменений печени, включающих в себя проявления как реакций повреждения, так и реакций защиты. Весша важен тот факт, что патологические измененная в печени, в свою очередь, могут явиться однойадаз причин тяжелых общих нарушений у потерпевших и оказывать существенное влияние на течение постагрессивных состояний. Детальная оценка морфофункциональных критериев «шоковой печени» позволяет достаточно обоснованно диагностировать тяжесть поражения органа при механической и термической травме, что способствует более объективному прогнозированию исходов шока. Как показывают результаты многочисленных исследований, полноценная диагностика недостаточности функции печени при шоке возможна при использовании в клинической практике комплекса показателей функционального состояния органа в совокупности с результатами прижизненного исследования метаболизма и гистоструктуры печеночной ткани в биопсийном материале. Такой подход может быть оправдан не только в целях констатации тяжести патологических изменений и прогнозирования возможных исходов органной недостаточностям но и в качестве контроля эффективности лечебных Мероприятий.

About the authors

G. M. Kharin

Kazan Order of the Red Banner of Labor Medical Institute named after S.V. Kurashov

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com

Department of Forensic Medicine

Russian Federation, Kazan

References

Supplementary files