About the process of tumor metastasis

Abstract

In the treatment of cancer patients, the most difficult problem is not so much the impact on the primary tumor, which can be removed by the surgeon or successfully subjected to radiation therapy, as the fight against metastases, which usually lead to the death of patients. Therefore, the study of the process of metastasis and the possibility of influencing it is one of the most important sections of modern oncology.

Full Text

При лечении раковых больных самой трудной проблемой является не столько воздействие на первичную опухоль, которая может быть уда­лена хирургом или с успехом подвергнута лучевой терапии, сколько борьба с метастазами, обычно ведущими к гибели больных. Поэтому- то изучение процесса метастазирования и возможности влияния на не­го и составляет один из наиболее важных разделов современной онко­логии.

Воздействие на метастазирование чаще всего отождествляют с воз­действием на метастазы, например, применением рентгеновых лучей или введениями в организм антибластомных средств, в первую очередь алкилирующих веществ. Однако прямое воздейстие на метастазирую­щие клетки — не единственный способ вмешательства в процесс мета­стазирования.

Известно>, что процесс метастазирования подвержен многим воздей­ствиям. Впервые в 1897 г. Гольдман высказал мысль, что проникание опухолевых клеток в кровяное русло не обязательно ведет к мета­стазам.

В настоящее время не вызывает никакого сомнения то, что огром­ная часть попавших в кровь раковых клеток погибает до того, как из них образуются метастатические узлы (Ивасаки, 1916 — цит. по Кинси и др., 1960; Уоррен и Гейтс, 1936; Виллис, 1952; Вуд, 1958; Кинси и др., 1960; Мур и др., 1957, 1960; Робертс и др., 1957; Энгель, 1959).

Известно также, что у животных, спонтанно больных раком, введен­ные в виде взвеси подкожно или внутривенно опухолевые клетки поги­бают (Хакман, 1950).

Давно известны и врачебные наблюдения, показывающие, что рако­вая болезнь не распространяется по всему организму по типу сепсиса, не ведет обычно к очень большому числу метастазов в самых различ­ных органах и что чаще всего процесс ограничивается очень немногими метастатическими узлами. Картина генерализации опухолевого процесса должна была бы выглядеть совсем иначе, если бы все или очень зна­чительная часть бластомных клеток, попавших в кровь, выживали и яв­лялись бы зачатками метастазов в тканях. Видимо, отделившаяся от первичной опухоли бластомная клетка на пути до места, где она будет в состоянии дать начало метастазу, подвергается каким-то неблаго­приятным для нее воздействиям. Изучение этих воздействий представ­ляет не только академический, но и чисто практический интерес. По­этому целесообразно рассмотреть имеющиеся данные об этапах про­цесса метастазирования и влияющих на него факторах.

Первым шагом к метастазированию опухоли является отделение бластомных клеток (или их группок) от первичного тумора и их инва­зия в окружающие ткани. Виллис (1958) указывает на следующие пути этой инвазии: 1) по тканевым щелям; 2) по протоплазме клеток (до­вольно часто раковые клетки проникают в мышечные волокна и рас­пространяются по ним); 3) в лимфатические сосуды; 4) в вены и ка­пилляры; 5) в артерии; 6) в серозные полости; 7) в полости спинного и головного мозга; 8) в эпителиальные полости.

По вопросу о механизмах, благодаря которым раковые клетки обла­дают инвазивностью, еще нет полного единства во взглядах различных исследователей. Коман полагает, что важной особенностью раковых клеток является их слабая взаимосвязь, вследствие чего они легко от­деляются друг от друга. Этот факт показан прямыми опытами с при­менением микроманипулятора. С другой стороны, инвазивность тесно связана со способностью бластомных клеток к амебоидному движению, которую Коман пытался объяснить бедностью этих клеток кальцием. Приводились даже цифры, характеризующие скорость передвижения клеток различных опухолей. Было найдено, что клетки рака молочной железы человека движутся в среднем со скоростью 0,7 микрона в мин, причем максимальная скорость их движения доходит до 2,4 микрона в мин. Передвигаться в тканях могут как единое целое и «глыбки» из 3—5 клеток (карцинома кролика).

Фоулдс (1958) считает, что уменьшенная взаимная «сцепленность» раковых клеток не имеет значения для инвазивности, а Виллис полагает доказательства амёбоидной подвижности опухолевых клеток неубеди­тельными.

Высказывались предположения, что для инвазивности важно выде­ление раковыми клетками в окружающую среду гиалуронидазы. Но в некоторых опухолевых клетках гиалуронидазы нет. Клифтон и Гросси (1955) нашли, что человеческие опухоли обладают фибринолитической активностью.

Следующим этапом метастазирования нужно! считать распростране­ние опухолевых клеток с током лимфы или (и) крови. Воздействия, ко­торым подвергаются эти клетки при их следовании по лимфатическому пути, еще очень мало известны. Есть указания, что лимфатические узлы не только представляют собою механическую «ловушку» для раковых клеток, но что здесь разыгрываются какие-то процессы активной про­тивоопухолевой защиты (ср. Гарди, 1958, глава 4). Больше внимания уделено изучению судьбы бластомных клеток после их попадания в кро­вяное русло.

Как уже указывалось выше, летальность клеток, составляющих ра­ковые эмболы, огромна. Именно поэтому многие авторы подчеркивают значение для возникновения метастатических узлов прежде всего числа раковых клеток, попадающих в кровь: чем больше таких клеток, тем больше шансов на то, что хотя бы некоторые из них выживут до того момента, пока они проникнут в ткани и «приживутся» там (см. в част­ности у Комана, 1953; ср. Саффиотти, 1955 и др.).

Исключительный и, прежде всего, практический интерес представ­ляет решение вопроса о причинах гибели мигрирующих с кровью рако­вых клеток. Весьма правдоподобно, что при этом важную роль играют какие-то вещества, циркулирующие в крови и губительно действующие на опухолевые клетки. Таковыми могут быть вещества, имеющие зна­чение в неспецифической устойчивости организма и по отношению к инфекции. После открытия Пиллемером и его соавторами системы про­пердина (1954) разные авторы, и в первую очередь сам Пиллемер, склонны были видеть именно в этой системе агент, ответственный за большую или меньшую сопротивляемость организма к инфекциям и к распространению метастазов опухолей. Однако против этого взгляда имеются серьезные возражения (ср. А. А. Багдасаров, И. Л. Чертков и М. О. Раушенбах, 1961). Возможно, что здесь играют роль высокомоле­кулярные полисахаридные комплексы (см., например, Фрице^ 1958).

Для образования метастаза необходим выход опухолевых клеток из кровяного русла в ткани, для чего, в свою очередь, нужно, чтобы эти клетки задержались в мелких сосудах. Известно, что метастазы легче образуются из отдельных клеток или мелких их групп, так как такого рода раковые эмболы проникают в капилляры, а не застревают в ар­териолах (Коман, 1953).

Многие авторы занимались вопросом о факторах, влияющих на за­держку этих эмболов в капиллярах. Так, Зейдман (1961) инъецировал, в art. mesenterica кроликов взвеси клеток карциномы V2 или Броун — Пирса и производил микрокиносъемку области перехода артерий бры­жейки в капилляры. Оказалось, что большая часть клеток обеих опу­холей проходит из капилляров в вены. На этом пути клетки карци­номы V2 задерживаются чаще, чем клетки опухоли Броун — Пирса. Ранее Зейдман и Бас (1952) пришли к такому же заключению, иссле­дуя способность клеток тех же двух опухолей миновать капиллярную сеть легких. Интересно, что клетки карциномы Броун — Пирса крупнее клеток карциномы V2. Парадоксальное явление свободного про­хождения крупных клеток через капилляры объясняется, по Зейд- ману, тем, что эти более крупные клетки опухоли Броун — Пирса способны растягиваться, деформироваться в узких капиллярах. Вооб- ще, по мнению Зейдмана, эластичность метастазирующих клеток — более важный фактор для их способности без задержки проходить ка­пилляры, чем их величина.

Весьма вероятно, что на образование раковых тромбоэмболов и на успешность эмиграции раковых клеток в ткань влияют еще очень мно­гие факторы. Это видно, например, из систематических исследований Фишеров (1959, 1960, 1961; ср. еще Фишер, Фишер и Ли, 1961). Кроме числа инъецированных в кровяное русло бластомных клеток (в боль­шей части исследований Фишеров взвесь клеток карциносаркомы Уоке­ра вводилась крысам интрапортально), на число образующихся мета­стазов влияют частичная гепатэктомия, травма печени, ее регенерация при циррозе, вызванном четыреххлористым углеродом; вопреки перво­начальным ожиданиям авторов, в этих условиях число метастатических узлов резко возрастает, что даже побудило Фишеров высказать гипо­тезу об образовании в регенерирующей печени какого-то фактора, сти­мулирующего приживление метастазов и рост опухоли. Влияют на раз­витие метастазов и изменения кровообращения в печени (в результате перевязки воротной вены), как и блокада ретикуло-эндотелиальной системы.

Новый этап в процессе метастазирования начинается с выхода бластомных клеток в ткани из кровяного русла и начала их пролифе­рации на новом «месте жительства». Некоторые исследователи пола­гают, что часто причиной гибели раковых клеток в тканях является на­рушение процесса «стромизации», то есть врастания в опухолевый зачаток соединительной ткани и капилляров. Часто думают, что и в условиях существования опухолевых клеток в тканях их судьба в высо­кой мере зависит от активности ретикуло-эндотелия, играющего защит­ную роль (см., например, у Фоулдса, 1958, который является с 1932 г. одним из пионеров исследований роли ретикуло-эндотелия при раковой болезни).

Уже давно на основе клинических наблюдений начало складываться мнение, что удаление первичной опухоли стимулирует процесс метаста­зирования (см., например, сопоставление данных по этому вопросу у И. И. Майского, М. С. Ломакина и П. П. Филатова, 1959). Вопреки естественному предположению о роли здесь самой травмы и эндокрин­ных сдвигов при «стресс», стимуляция метастазирования наблюдается у мышей только после удаления лапки с опухолью (меланома S-91 или саркома ДВА-49), но не симметричной здоровой конечности (см. Скэт- тен, 1958). Усиление процесса метастазирования после удаления пер­вичной опухоли к настоящему моменту установлено уже целым рядом авторов и на различных моделях (Льюис и Коул, 1958; Грин и Гарвей, 1960; Ю. Н. Мольков, 1960; последние данные полностью подтвердились и в опытах Л. Л. Малюгиной в нашей лаборатории).

Наиболее логичным кажется предположение, что из первичной опу­холи выделяется какой-то агент, угнетающий метастазирование (именно метастазирование, а не рост метастатических узлов, ибо при позднем удалении тумора метастазы развиваются у всех животных; авторы это­го наблюдения Грин и Гарвей склонны думать об угнетении «чем-то», образующимся в первичной опухоли, специально «стромизации» мета­статического опухолевого зачатка).

Как уже указывалось, процесс метастазирования опухолей весьма зависит от очень многих влияний на него со стороны нервных и гумо­ральных агентов (см. Виллис, 1952, глава 13). Это подтверждается многочисленными клиническими наблюдениями и экспериментами. Хорошо известно, в частности, усиление процесса метастазирования кортизоном (ср. Агонии и др., 1952; Помрой, 1954; Базерга и Шубик, 1955; Голди и др., 1955; Дюран— Рейналс, 1956; Газик и др., 1960; ср. Фишер и Фишер, 1960). Многие лекарства могут то усиливать, то ослаб­лять метастазирование (так различно, в зависимости от дозы, воздей­ствует на этот процесс новокаин, ср. И. П. Терещенко, 1956), причем их прямое угнетающее действие на метастазирующие клетки исключено или очень мало вероятно.

Наличие в до сих пор изученных случаях различных воздействий, преимущественно усиливающих процесс метастазирования опухолей, представляет естественный исходный пункт для поисков средств, кото­рые, напротив, ослабляли бы этот процесс, стимулируя те защитные механизмы, какие являются причиной того, что лишь очень малая часть раковых эмболов дает начало метастатическому опухолевому узлу.

При поисках такого рода средств наше внимание привлек факт, что с помощью некоторых лекарств в организме можно вызвать особое со­стояние, названное нами «состоянием неспецифически повышенной сопротивляемости» (СНПС)., Для СНПС характерно, что повышается сопротивляемость организма не только к различным физическим аген­там и ядам, но, в отличие от АКТГ или глюкокортикоидов, и к инфек­ции (см., например, Н. В. Лазарев и др., 1959; Н. В. Лазарев и М. А. Ро­зин, 1960).

Таким образом, лекарственные средства, которые являются причи­ной СНПС (дибазол, витамин Bi2, препараты из корня женьшеня, рас­тения элеутерококка колючего), вызывают в организме изменения в со­противляемости к инфекции, которые как раз противоположны вызы­ваемым такими агентами, как кортизон и ему подобные.

Поскольку кортизон способствует не только генерализации инфек­ции, но и метастазированию опухолей, законна была мысль выяснить, не окажутся ли средства, вызывающие СНПС, антагонистами корти­зона также и по влиянию на метастазирование бластом.

Хотя ведущиеся в нашей лаборатории исследования в этом направ­лении еще далеко не закончены, видимо, эта мысль оказалась плодо­творной. Л. Л. Малюгиной, главным образом путем опытов на крысах с прививкой в хвост опухоли ССК и в значительной части случаев при последующем удалении хвоста, а вместе с ним и первичной опухоли, удалось показать, что введениями дибазола можно значительно умень­шить число животных, у которых к определенному сроку после иноку­ляции бластомы имеются макроскопически видимые метастазы. По це­лому ряду соображений нет оснований приписывать этот эффект пря­мому ингибирующему действию на опухолевые клетки. Такой меха­низм действия, в частности, мало вероятен и потому, что при увеличе­нии дозы дибазола за пределы 1 —10 мг/кг антиметастатический эффект не только не нарастает, но даже почти исчезает. При прямом подавле­нии жизнедеятельности клеток какими-либо агентами, как правило, это действие с возрастанием дозы усиливается. Интересно, что, как и в опытах, в которых изучалось влияние дибазола на сопротивляемость к инфекциям, антиметастатический эффект наблюдался преимущественно при профилактическом применении данного средства.

Можно высказать надежду, что дальнейшее развитие этих исследо­ваний принесет и практически ощутимые результаты.