Principles of rational selection and use of drug combinations

Full Text

Достижения фармации, фармакологии последних лет и бурное развитие химикофармацевтической промышленности значительно расширили арсенал применяемых лекарственных средств, число которых продолжает увеличиваться. С внедрением в практику новых лекарственных препаратов возросли возможности этиотропной и патогенетической терапии. Однако одновременно с увеличением эффективности лекарственной терапии она стала менее безопасной. В последние годы участились случаи побочных эффектов, вызванных лекарственными средствами, которые по тяжести нередко превосходят основное заболевание. Часть ятрогенных осложнений вызвана стремлением врача к комплексному воздействию на причину и основные звенья патогенеза болезни путем комбинированного применения лекарственных препаратов.

Как показали наблюдения, в современной клинике больной получает в среднем одновременно 4—8 лекарств, а иногда их число доходит до 10—12 [4, 7, 12]. Не акцентируя внимания на положительных сторонах комбинированной фармакотерапии, остановимся на ее трудностях и недостатках.

Одной из особенностей комбинированной фармакотерапии является взаимодействие применяемых лекарств, которое подчас имеет нежелательные и непредвиденные последствия и служит причиной более 20% осложнений [4, 7, 12]. Иными словами, существует проблема несовместимости лекарственных средств.

Реакция организма на вводимое лекарственное вещество или комбинацию представляет собой интегральный результат взаимодействия веществ с организмом, при этом процесс взаимодействия лекарственных веществ с клетками, тканями, органами, физиологическими системами целого организма включает длинную цепь причинно- следственных переходов, при которых индивидуальные врожденные или приобретенные свойства организма оказывают определенное, иногда решающее влияние как на судьбу введенных лекарственных средств, так и на их фармакодинамику [2]. Поступление препарата в кровь и его терапевтический эффект зависят от физических, химических, биохимических и физиологических процессов, которые обеспечивают всасывание химических соединений, их взаимодействие с белками и форменными элементами крови, распределение по органам и тканям, биотрансформацию и выведение из организма [1]. Чем больше веществ входит в комбинированный препарат или смесь, назначаемую врачом, тем сложнее между ними взаимоотношения, возникающие в организме. Все многообразие типов взаимодействия сводится в конечном счете либо к синергизму, либо к антагонизму лекарственных препаратов.

Синергизм — это однонаправленное действие двух и более лекарственных веществ, которое может проявляться в двух вариантах: в виде суммирования или потенцирования фармакологических эффектов. Если конечный эффект двух сочетаемых препаратов складывается из их индивидуального воздействия, то такое явление носит название аддитивного действия, или суммирования. При потенцировании общий эффект от действия комбинации превышает сумму эффектов индивидуальных компонентов смеси.

Различают прямой синергизм, когда вещества действуют на одни и те же структурно-функциональные образования клеток и тканей, и косвенный синергизм при воздействии препаратов на разные органы или их отдельные участки. Усиление диуреза при совместном применении сердечных гликозидов и диуретиков может быть примером косвенного синергизма. Явление синергизма представляет большой практический интерес. При желании получить лечебный эффект определенной силы врач может достичь его назначением малых доз нескольких препаратов, действующих в одном направлении. В таких случаях уменьшается токсическое влияние применяемых соединений с одновременным возрастанием лечебного эффекта комбинации.

Антагонизм — это устранение или ослабление всех или некоторых фармакологических эффектов сочетаемых препаратов. Если лекарственные вещества проявляют разнонаправленное действие на одни и те же структуры и функции организма, то развивается прямой функциональный, или, как его еще называют, физиологический антагонизм. Наглядным примером служит влияние пилокарпина и атропина на круговую мышцу радужки глаза.

Но аналогии с синергизмом различают прямой и косвенный функциональный антагонизм в зависимости от того, действуют ли применяемые препараты на одни и те же или на различные «мишени». На физиологическом антагонизме основано применение лекарств в качестве антидотов при острых отравлениях [8, 10].

Синергизм и антагонизм лекарственных средств лежат в основе фармакологической несовместимости лекарственных препаратов, которая возникает в результате реакции организма на одновременное воздействие нескольких веществ, изменяющих функции многих физиологических систем в одинаковом или противоположном направлениях. В основе фармакологической несовместимости лежат чаще всего явления антагонизма лекарственных средств, в частности так называемая метаболическая несовместимость. Установлено, что ряд препаратов, таких как производные барбитуровой кислоты (особенно фенобарбитал), тестостерон, эстрадиол, амидопирин, бутадион, имизин, хлорированные инсектициды и некоторые пищевые добавки стимулируют образование микросомальных ферментов, ответственных за метаболизм лекарственных веществ. Эти препараты получили название индукторов ферментов. При назначении индукторов микросомальных ферментов совместно с другими ксенобиотиками может уменьшиться их фармакотерапевтическая активность. Метаболическая несовместимость может иметь в своей основе и противоположный эффект — угнетение активности микросомальных ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества. Ингибиторы микросомальных ферментов усиливают эффекты лекарственных средств, применяемых одновременно с ингибиторами. К ингибиторам, или репрессорам, микросомальных ферментов относятся вещества, угнетающие синтез ДНК и РНК, например актиномицин Д, антибиотики группы тетрациклина, ингибиторы моноаминооксидазы и некоторые другие. Ингибиторы моноаминооксидазы, тормозящие разрушение катехоламинов, тирамина и серотонина, нельзя применять совместно с трициклическими антидепрессантами и одновременно употреблять в пищу сыры, пиво, печень птиц и другие продукты, содержащие биогенные амины, так как это может вызвать развитие тяжелых гипертонических кризов вплоть до смертельного исхода [6, 9, 11].

Метаболическая несовместимость лекарств обычно приводит к количественному ослаблению или усилению действия веществ, что проявляется в опасном изменении скорости развития фармакотерапевтического эффекта.

Наряду с фармакологической несовместимостью существует физическая, химическая и физико-химическая несовместимость лекарств. Физическая несовместимость связана с недостаточной растворимостью веществ, летучестью, взаимной абсорбцией или коагуляцией ингредиентов, их взаиморасплавлением или отсыреванием смеси. В результате физической несовместимости избранных ингредиентов теряется терапевтическая ценность всей комбинации, нарушается точность дозировки, затрудняется прием лекарств или изменяются физические свойства и внешний вид лекарственной формы [5].

При химической несовместимости наиболее часты реакции окисления или восстановления лекарственных веществ, их взаимной нейтрализации, распада или гидролиза, а также двойного обмена. В конечном счете результатом химической несовместимости оказывается либо терапевтическое обесценивание лекарственной композиции, либо извращение ее действия, либо даже приобретение токсичности за счет новообразованных соединений [5]. В вопросах химической несовместимости фармацевты ориентируются лучше клиницистов, и на них лежит большая ответственность за предупреждение случаев химической несовместимости при поступлении в аптеку рецепта с химически несовместимыми компонентами.

Иначе обстоит дело при экстемпоральном сочетании нескольких лекарственных веществ в одном шприце. В этом случае контроль со стороны фармацевта отсутствует, и больному может быть введено токсическое, химически несовместимое сочетание или получено резкое ослабление эффекта. Большую опасность представляет, например, сочетание в одном шприце растворов папаверина гидрохлорида, магния сульфата и дибазола, поскольку под влиянием щелочной среды образуется ядовитый осадок основания папаверина. Поэтому папаверина гидрохлорид должен применяться только в виде самостоятельной инъекции. Строго противопоказано введение в одном шприце витаминов B1, В6 и В12, так как содержащийся в молекуле витамина B12 атом кобальта разрушает другие витамины и усиливает аллергические реакции, вызываемые витамином B1 [5].

Физико-химическая, или фармакокинетическая, несовместимость лекарств при прямом их контакте в смеси может в ряде случаев остаться незамеченной, но затем бурно проявиться после введения в организм. Фармакокинетическая несовместимость одного .лекарства с другим может быть связана с изменением процессов всасывания, соотношения связанной и свободной форм лекарственного вещества, распределением в клетках, тканях, а также с процессами элиминации.

Приводим некоторые примеры взаимодействия .наиболее широко применяемых групп лекарственных препаратов.

Салицилаты увеличивают токсические эффекты трициклических антидепрессантов, кортикостероидов, сульфаниламидов. Они усиливают действие антикоагулянтов, поэтому при совместном или последовательном применении этих препаратов целесообразно уменьшать их дозы. Салицилаты потенцируют действие снотворных, фенотиазинов.

Противогистаминные средства являются антагонистами трициклических антидепрессантов, холиномиметиков. Они снижают эффективность непрямых антикоагулянтов, кортикостероидов, сердечных гликозидов, потенцируют действие снотворных, нейролептиков, увеличивают эффективность местных анестетиков, наркотических анальгетиков, симпатолитиков.

Холиноблокаторы выступают антагонистами холиномиметиков, антихолинэстеразных препаратов. Они ослабляют действие наркотических анальгетиков и снотворных, увеличивают эффективность седативных средств, транквилизаторов.

Ганглиоблокаторы — антагонисты антихолинэстеразных средств и стимуляторов ганглиев. Они синергичны с наркозными средствами, антипаркинсоническими, местными анестетиками, нейролептиками и другими средствами, потенцируют действие симпатолитиков, сс-адреноблокаторов.

Симпатолитики служат антагонистами психостимуляторов, холиноблокаторов (типа атропина), гормонов коры надпочечников, а- и ß-адреномиметиков. Эффект потенпирования возникает при их сочетании с нейролептиками, снотворными, сосудорасширяющими, ганглиоблокаторами. Они синергичны с седативными, противосудорожными и другими средствами.

ß-адреноблокаторы, широко применяемые в кардиологии, несовместимы со стимуляторами ß-адренорецепторов, бронхорасширяющими средствами. На их фоне возникает бронхосуживающее действие адреналина, и они потенцируют эффекты бронхоспастических веществ. Кроме того, они потенцируют эффекты наркотических, снотворных, антихолинэстеразных и гипогликемических средств. Кортикостероидные препараты находятся в антагонизме с ß-адреноблокаторами.

Кардиотонические средства из группы сердечных гликозидов нерационально сочетать с антиаритмическими средствами (типа хинидина), антигистаминными, антикоагулянтами, местными и общими анестетиками, снотворными и некоторыми другими средствами. Их эффекты суммируются с действием антихолинэстеразных веществ. Увеличивается их эффективность на фоне холиномиметиков. С осторожностью нужно назначать диуретики (производные бензотиадиазина), так как они увеличивают токсичность сердечных гликозидов за счет усиленного выведения калия и торможения выведения гликозидов с мочой.

Сосудорасширяющие средства находятся в антагонизме со стимуляторами а-адренорецепторов, кортикостероидами, стимуляторами центральной нервной системы и

Взаимодействие групп лекарственных препаратов (А. Н. Кудрин, Н. Г. Преферанский, 1981) вегетативных ганглиев, блокаторами М-холинорецептсроз. Действие сосудорасширяющих средств потенцируют диуретики, ганглиоблокаторы. Они синергичны со снотворными, нейролептиками и другими средствами. Все сосудорасширяющие средства усиливают действие друг друга, являясь синергистами, поэтому их рационально назначать в уменьшенных дозах.

Даже этот неполный перечень комбинаций лекарственных средств показывает, что различные виды взаимодействия возникают между очень многими широко применяемыми, успешно апробированными препаратами. В целях облегчения выбора оптимальных комбинаций разработаны таблицы взаимодействий лекарственных средств, одна из которых, рекомендованная Минздравом СССР, приводится в статье. Она выполнена H. I . Преферанским под руководством А. Н. Кудрина [3] с учетом экспериментального и клинического опыта и на основе известных механизмов действия лекарственных препаратов по группам. В таблице приведены данные о возможном химическом, физическом, фармакодинамическом и фармакокинетическом взаимодействии препаратов. Для того чтобы узнать, как будут сочетаться две группы лекарственных препаратов, необходимо найти место пересечения вертикального столбца и горизонтальной строки, на котором имеется условный знак, обозначающий ожидаемый результат применения комбинации этих препаратов.

В таблице учтены возможности полной несовместимости препаратов, увеличения или уменьшения всасывания, усиления или ослабления эффекта, включая суммирование и потенцирование действия, снижения или увеличения токсичности, антагонистических взаимоотношений, предусмотрена возможность парадоксальной реакции. Особое внимание следует обратить на потенциально опасные комбинации, а также на возможность изменения фармакодинамики или фармакокинетики препаратов в результате комбинированного применения. Знание теории и общих принципов взаимодействия лекарственных препаратов в сочетании с практическим применением в повседневной практике существующих таблиц совместимости лекарственных средств поможет не только избежать осложнений комбинированной фармакотерапии, но и существенно повысить ее эффективность.

About the authors

Sh. B. Faizullin

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

M. S. Musin

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

References

Supplementary files