ABOUT THE MECHANISM OF ALLERGIC PHENOMENA IN THE APPLICATION OF MEDICINAL SUBSTANCES

Cover Page


Cite item

Abstract

For a long time, cases of complications with the use of various medicinal substances have been described in the medical literature. Complications were noted with the action of iodine drugs, pyramidone, quinine, salvarsan, barbiturates, hormones, etc. In recent years, sulfa drugs and antibiotics have found widespread use among drugs. Suffice it to say that, according to the literature, more than half of all recent prescriptions in the United States were antibiotic prescriptions. At the same time, if at the dawn of the use of these drugs complications were quite rare, then as clinical observations accumulated, the facts of certain side effects began to emerge - from skin rashes to severe general reactions resembling anaphylactic shock. Such reactions do not make up a large percentage of all cases of using these drugs, but the fact that they can sometimes be severe and worsen the course of the underlying disease attracts the attention of doctors.

Full Text

С давних пор в медицинской литературе описывались случаи осложнений при применении различных лекарственных веществ. Отмечались осложнения при действии йодистых препаратов, пирамидона, хинина, сальварсана, барбитуратов, гормонов и др. За последние годы широкое применение среди лекарственных средств нашли сульфаниламидные препараты и антибиотики. Достаточно сказать, что, по литературным данным, более половины всех рецептов, выписанных в США в последнее время, составили рецепты на антибиотики. Вместе с тем, если на заре применения этих лекарств осложнения были довольно редкими, то по мере накопления клинических наблюдений стали выявляться и факты тех или иных побочных явлений — от кожных высыпаний до тяжелых общих реакций, напоминающих анафилактический шок. Подобные реакции не составляют большою процента среди всех случаев применения этих лекарств, но тот факт, что они иногда могут носить тяжелый характер и ухудшать течение основного заболевания, привлекает внимание врачей.

Вопрос о побочном действии лекарственных веществ и о возможности аллергических явлений при их применении имеет довольно большую литературу (H. Н. Сиротинин, 1935; Ш. Д. Мошковский, 1947; Е. А. Северова, 1952; И. А. Кассирский, Г. Е. Вайсберг, У. А. Аскаров, 1955; Е. М. Тареев, 1955; А. Л. Либов, 1956; А. Д. Адо, 1958; Александер, 1958; и мн. др.).

Следует, однако, заметить, что, наряду с довольно обширной литературой о побочных явлениях при применении сульфаниламидов и антибиотиков, вопрос о механизме этих явлений еще мало освещен в литературе. По этому поводу имеются лишь отдельные экспериментальные исследования (Р. В. Петров и Л. И. Ильина, 1957; Ведум, 1942; Чейз, 1947; Фишер и Кук, 1957; и др.).

Говоря об осложнениях при лекарственной терапии сульфаниламидами и антибиотиками, как, впрочем, й при действии других лекарственных веществ, следует различать два вида осложнений, существенно отличающихся по своему патогенезу (П. Г. Мишустина, 1958; X. X. Планельс, 1958 г.) Во-первых, осложнения могут быть результатом прямого токсического действия препарата, связанного с применением его в больших дозах или длительным употреблением. Токсическое действие препарата возможно как при первичном, так и при повторном его воздействии на организм. Характер изменений при этом весьма различен и часто представляет собой усиление до патологической степени тех явлений, которые наблюдаются при его терапевтическом действии.

С другой стороны, при употреблении лекарств наблюдаются и осложнения с совершенно иным патогенезом. Это — случаи, когда патологические изменения возникают в результате повышенной чувствительности (аллергической реактивности) организма больного к тому или иному лекарственному веществу. Такие осложнения имеют целый ряд отличий от проявлений токсического действия лекарств. Прежде всего, общепризнано, что доза вещества не имеет определенного значения в патогенезе аллергических проявлений. Имеются данные о том, что аллергические реакции развивались при употреблении минимальных доз пенициллина, в то же время есть сведения и о том, что иногда они возникали при применении больших доз антибиотиков. Это лишний раз доказывает, что в аллергических осложнениях при лекарственной терапии, в отличие от проявлений токсического действия лекарств, важно состояние реактивности организма и в меньшей степени — доза применяемого вещества. Многие авторы, изучавшие этот вопрос ["Лайонс и Бэлбейер, 1941; Александер и др."], отмечают, что, как правило, аллергические реакции возникают при повторном применении пенициллина и других лекарственных веществ, что свидетельствует о значении предшествующей сенсибилизации организма.

Характер аллергических реакций при применении лекарственных веществ отличается большим разнообразием. При действии сульфаниламидных препаратов описаны побочные явления аллергической природы в виде различных сыпей, дерматитов, лихорадки, агранулоцитоза, гемоглобинурии, полиневритов и др. При введении пенициллина так же наблюдаются чрезвычайно разнообразные осложнения от незначительных проявлений до тяжелых реакций, как-то: крапивница, ангионевротический отек, эритродермия, различные цитопении (анемия, агранулоцитоз), отмечены и симптомы, напоминающие классическую сывороточную болезнь и даже анафилактический шок. По данным У. А. Аскарова (1958), полученным на большом клиническом материале, аллергические реакции при употреблении отечественного пенициллина наблюдались у 1%, стрептомицина — у 2% леченных этим препаратом. Осложнения типа анафилактического шока, по данным отечественных авторов, являются уникальными, в то время как зарубежные исследователи сообщают о значительно большей частоте тяжелых осложнений.

В качестве иллюстрации подобного рода аллергических реакций при лекарственной терапии мы можем привести несколько случаев, наблюдавшихся при лечении больных сульфаниламидами и пенициллином по разным поводам1.2

  1. Б-ной М., 52 лет, с 19/XI по 22/ХІ-57 г. лечился по поводу катара верхних дыхательных путей норсульфазолом. В связи с тем, что состояние не улучшалось, температура не снижалась, были назначены еще инъекции пенициллина по 150 000 каждые 8 часов. На следующий день после начала пенициллинотерапии появилась сыпь на коже стоп, живота и рук. Беспокоил зуд. Отмечены язвочки на языке и слизистой щек. Температура — 38,3°. 24/ХІ сыпь стала ярче; на слизистой щек—мелкие эрозии. Диагносцирована аллергическая реакция, в связи с чем отменены пенициллин и норсульфазол. Назначены димедрол и хлористый кальций. 26/ХІ температура — 37,9°. Со стороны сердца и легких особых изменений нет. Слизистая полости рта гиперемирована, особенно ярко в области щек. Отечность языка. На губах, на нёбе имеются отдельные высыпания размером до 0,5 см серовато-опалесцирующего характера. Подчелюстные железы увеличены. С 27/ХІ общее состояние начало улучшаться, сыпь и изменения со стороны слизистой рта заметно уменьшились. Продолжал принимать димедрол и хлористый кальций. С 28/ХІ началось шелушение, температура — 36,8[3]. Грибки не обнаружены.

В приведенном случае аллергические явления развились при назначении терапевтической дозы пенициллина и исчезли лишь после соответствующего лечения.

  1. Б-ному X., 50 лет, во время дуоденального зондирования, в связи с имеющимся холециститом, было введено через зонд 200 000 пенициллина. Через 15 мин после этого появилась выраженная гиперемия кожи рук, ног и живота, больного беспокоил зуд. В связи с аллергической реакцией больному были введены внутривенно — хлористый кальций и перорально — димедрол. К вечеру температура повысилась до 38,2. На следующее утро общее состояние улучшилось, температура снизилась до нормы. Незначительные следы бывшей гиперемии. Зуд беспокоит меньше. Через день все явления аллергической реакции исчезли. Следует отметить, что этот больной в прошлом подвергался пенициллинотерапии и никакой аллергической реакции не наблюдалось.

Второй случай представляет интерес с нескольких точек зрения. Во-первых, аллергические явления у больного проявились после однократного введения небольшой дозы пенициллина, которой ни в коей мере нельзя приписать какое-либо токсическое влияние; во-вторых, известно, что пенициллин применялся ранее без каких бы то ни было осложнений. Это наводит на мысль о том, что, очевидно, при первичном введении пенициллина организм сенсибилизировался, приобрел повышенную чувствительность к этому веществу, и на этом фоне последующее введение терапевтической дозы пенициллина вызвало ряд аллергических симптомов. Интересно то, что аллергические явления наступили чрезвычайно быстро — всего через 15 мин после введения пенициллина.

Иногда несвоевременное распознавание лекарственной непереносимости может привести к постановке неправильного диагноза. Так, Н. В. Беляева и T. С. Каневская (1955) приводят данные о том, что появление у ребенка гемоглобинурии вследствие непереносимости стрептоцида было расценено лечащим врачом как обострение хронического нефрита.

Следует указать еще на одну сторону аллергических реакций при лекарственной терапии, которая может иметь значение в патологии. В ряде случаев лекарственная аллергия может проявляться в преимущественном поражении какого-либо одного органа (нефрит, гепатит, энцефалит и др.), причем обычно такая форма процесса развивается в исходе многосимптомной вначале лекарственной болезни (Е. М. Тареев). Описан диффузный миокардит как результат непереносимости стрептомицина и пенициллина. В таких случаях не всегда легко распознать роль аллергического фактора. Эозинофилия, характерная для многих аллергических заболеваний, не является обязательным признаком лекарственной аллергии (В. Г. Кукес и Н. Ю. Вольфсдорф, 1958; Александер). Тщательное собирание анамнеза и правильная оценка начальных симптомов болезни могут облегчить своевременную постановку диагноза.

Каков же механизм аллергических проявлений при лекарственной терапии, как они объясняются? Эти вопросы должны быть знакомы врачу, что позволит дифференцировать эти реакции от основного заболевания и вовремя принять соответствующие меры.

Механизм аллергических реакций на некоторые лекарственные вещества, например, пенициллин, связывали с недостаточной очисткой препарата. Действительно, это наблюдалось при несовершенной технологии производства отдельных препаратов, но теперь выпускаются, как правило, хорошо очищенные препараты; кроме того, описаны реакции даже на кристаллический пенициллин.

Аллергические реакции возможны при любом методе применения лекарственных веществ — пероральном и парэнтеральном, а также при непосредственном контакте с кожными покровами и слизистыми.

Уже доказано, что многие лекарственные вещества сами по себе могут быть антигенами (аллергенами); с другой стороны, будучи часто химически активными соединениями, лекарственные вещества могут вступать в соединение с белками организма, превращаясь при этом в полноценные антигены (аутоаллергены), способные сенсибилизировать организм, вызывать образование антител и вступать с ними в реакцию. Возможность образования аутоаллергенов при соединении белков сыворотки с различными химическими группами (йод, диазогруппа и др.) была показана еще Ландштейнером, а затем и другими авторами (М. 3. Сигал, 1949, Б. 3. Сухоруков, 1954, и др.). Показано, что пенициллин может соединяться с сывороточным альбумином [Чоу и Мак Ки, 1945]; такие комплексы являются «чужеродными» для организма, и к ним образуются соответствующие антитела. Косвенным доказательством этого взгляда является и то, что кожные реакции на лекарственные вещества в ряде случаев проявляются через некоторый промежуток времени (до 48 часов), необходимый, очевидно, для соединения вещества с белками организма [Л. А. Зильбер, Пик, Сигал, Глэйк, Кэтин и Бергамини, 1948, и др.]. Некоторые исследователи предполагают, что антигенное действие может быть присуще не самим лекарственным веществам в том виде, как они поступают в организм, а продуктам их превращения в организме, которые при этом получают аллергенные свойства [Мейер, 1951; и др.].

Почему одни соединения вызывают аллергические реакции, а другие нет? Исследования показали, что аллергенные свойства того или иного вещества зависят не только от состава химических элементов в молекуле этого вещества, но и от пространственного расположения отдельных химических группировок в молекуле. Например, соединения, имеющие в своем составе свободные аминогруппы, находящиеся в параположении бензольного кольца, являются сильными антигенами; соединения того же самого состава, но имеющие аминогруппу в орто-положении, не эффективны в отношении антигенных свойств. В некоторых случаях повышенная чувствительность может проявляться то к одной, то к другой части одного и того же лекарственного препарата. Например, имеется вещество — арсфенамин, в состав которого входит мышьяк и органическая часть. Отмечено, что у одних лиц повышенная чувствительность проявляется к мышьяку, у других — к органической части арсфенамина и т. л.

В механизме аллергических явлений при повторных применениях лекарственных веществ играет роль реакция антиген — антитело; антиген (лекарственное вещество или продукт его соединения с белками организма) реагирует с антителами, образовавшимися при первичном воздействии его на организм. Воздействие продуктов реакции антиген — антитело или самого антигена на функционально измененную в процессе сенсибилизации нервную систему и другие ткани приводит к возникновению тех или иных аллергических проявлений. Как уже указывалось, клинические формы этих проявлений могут быть весьма разнообразны.

В отношении патогенеза контактного дерматита, возникающего при местном применении лекарственных препаратов, считают, что как простые химические соединения лекарственные вещества могут присоединяться к серосодержащим аминокислотам белка эпителия кожи и превращать их в «чужеродный» для организма белок, способный играть роль антигена [Эйзен, Оррис, Белман, 1952; и др.]. Имеются указания, что сенсибилизация к простым соединениям происходит легче, если воздействие наступает через поврежденную кожу, а аппликация лекарственных веществ как раз используется при различных поражениях кожи (ожог, воспаление и т. д.). В дальнейшем лекарственные вещества как гаптены присоединяются к белкам эпителия или других тканей, вызывая сенсибилизацию, и через определенные промежутки времени к этим антигенам вырабатываются соответствующие антитела.

В возникновении повышенной чувствительности кожи к пенициллину определенное значение придают перенесенным ранее грибковым заболеваниям (эпидермофитии и др.). Такая взаимосвязь объясняется, вероятно, тем, что патогенные грибки могут вызывать образование антибиотических веществ, имеющих сходство с пенициллином и способных вызывать сенсибилизацию кожи к пенициллину, по типу параллергических реакций [В. Н. Шамов и В. И. Самохвалов; Пик, Сигал, Глэйк, Кэтин и Берга- мини; Рост, Финдэйзен и Ниманд-Андерсен, 1958; и др.].

Различают несколько типов аллерических антител: реагины, или атопены, блокирующие антитела, преципитины, клеточные антитела и др.

Считают, что основная группа лекарственных антител — это реагины. Реагины имеют ряд отличий от антител, наблюдаемых при анафилаксии — повышенной чувствительности к белковым веществам. Они отличаются тем, что могут сенсибилизировать человеческую кожу, термолабильны; по данным электрофореза, они находятся в α2, ß1 и γ-глобулиновой фракциях, в то время как большинство других антител относится к у-глобулиновой фракции сыворотки [Розе, Файлс, Сехон, 1955; Шерман, 1957; и др.]. Нужно отметить, что аллергические антитела, в отличие от анафилактических, с большим трудом выявляются обычными пробирочными иммуннологическими реакциями. Есть отдельные сведения о том, что антитела к лекарственным веществам могут относиться и к клеточным антителам, то есть к антителам, прочно связанным с клетками, в частности, с лейкоцитами.

Наличие реагинов можно выявить биологическим методом. Пассивная передача антител вызывает повышение кожной чувствительности к соответствующему антигену (Праустниц и Кюстнер, 1921). Кровь исследуемого больного, согласно этой реакции, в количестве 0,1 мл вводится в кожу здорового человека. По истечении 1—2 суток в это же место вводится исследуемый антиген (0,02 мл). В случае положительной реакции на месте введения наблюдаются покраснение, зуд, отек. Эта реакция связана со специфической способностью реагинов в малых дозах пассивно сенсибилизировать кожу. Эти антитела при внутрикожном введении не распространяются дальше 1 см от места их введения. Недостатком этой реакции является то, что она должна ставиться на человеке. Разработка способов постановки аналогичной реакции на животных позволила бы значительно расширить рамки ее практического использования.

Выявлению имеющейся повышенной чувствительности организма к сульфаниламидам и антибиотикам могли бы способствовать диагностические реакции — кожные аллергические пробы типа туберкулиновой или маллеиновой. Однако, практическое применение этих проб при лекарственной аллергии встречает известные затруднения. Во-первых, по данным ряда авторов, кожные пробы к сульфаниламидам и антибиотикам не являются вполне достоверными (Александер; Рост, Финдэйзен и Ниманд-Андерсен; и др.), не всегда бывая положительными у больных, заведомо имеющих повышенную чувствительность к этим веществам; с другой стороны, реакции могут дать положительный результат у лиц, не леченных сульфаниламидами и антибиотиками. Имеются данные и о том, что внутрикожные пробы не являются безопасными для больного.

Наряду с аллергическими осложнениями при повторных воздействиях лекарственных веществ, как это полагают многие авторы, нельзя все же полностью отрицать возможность аллергических явлений и при первичном воздействии того или иного препарата (В. Г. Кукес и Н. Ю. Вольфсдорф; и др.), подобно тому как Явления повышенной чувствительности могут возникать у некоторых индивидуумов при первичном употреблении пищевых веществ (раки, земляника и др.). Крупнейший исследователь в области аллергии H. Н. Сиротинин указывает (1934), что в механизме чувствительности к различным веществам большую роль играет состояние реактивности организма, которое может обусловить различные эффекты действия этих веществ — от нечувствительности до развития идиосинкразии. Очевидно, следует рассматривать вопрос таким образом, что, наряду с наиболее частым развитием аллергических реакций, при повторно проводимой лекарственной терапии теми или иными веществами у отдельных лиц с повышенной исходной возбудимостью подобные реакции могут встречаться и при первичном их воздействии. В таких случаях не исключена и роль параллергических реакций. Пока еще в литературе нет достаточных данных, чтобы исчерпывающе ответить на этот вопрос.

Отмечено, что аллергия к сульфаниламидам и антибиотикам появляется часто у лиц, имеющих в анамнезе другие аллергические заболевания (пищевая аллергия, бронхиальная астма и др.). Иногда аллергическая реактивность может быть выражена не только к одному какому-либо лекарственному средству, но одновременно к нескольким. Так, В. В. Сура, В. П. Соколова и П. Ф. Калитеевский (1956) наблюдали у одной больной одновременно непереносимость к норсульфазолу и пенициллину. Интересно отметить, что у детей тяжелые аллергические реакции при применении антибиотиков обнаруживаются реже, чем у взрослых (Мейлер; Рост, Финдэйзен, Ниманд-Андерсен; и др.). Это объясняют тем, что детский организм менее сенсибилизирован перенесенными инфекциями, чем взрослый.

Приведенные факты убеждают нас в том, что повышенная чувствительность к сульфаниламидам и антибиотикам может быть проявлением общей аллергической реактивности больного и свидетельствуют о важной роли реактивности организма в явлениях лекарственной аллергии.

Какими же мероприятиями можно предотвратить аллергические реакции при терапии сульфаниламидами и антибиотиками?

Большая роль принадлежит тщательно собранному анамнезу. Следует выяснить, не было ли у больного в прошлом непереносимости к каким-либо лекарственным веществам или аллергических заболеваний (бронхиальная астма, сенная лихорадка, крапивница, пищевая идиосинкразия и др.). Следует, по возможности, установить— первично или вторично применяется данное лекарство, и, в случаях повторного применения, быть особенно внимательным: лучше начинать лечение с малых доз препарата, и только при отсутствии побочных явлений перейти к большим дозам. Если аллергическая реакция развилась, необходимо тотчас же отменить препарат, вызвавший реакцию, и назначить соответствующее противоаллергическое лечение: хороший эффект получается от применения антигистаминных и десенсибилизирующих средств — димедрола, адреналина, эуфиллина, кортизона, хлористого кальция и др. Иногда, когда основное заболевание находится еще в выраженной стадии, отмена препарата вызывает большие затруднения в лечении болезни. Тогда возможно последующее применение сульфаниламидов и антибиотиков, одновременно с применением антиаллергических средств в том случае, если при этом не возникает обострения. В отдельных случаях возможна замена одного препарата другим с аналогичным действием (пенициллина — синтомицином, левомицетином и др.).

Возможные осложнения при лечении антибиотиками и сульфаниламидами не умаляют громадного значения этих лекарственных средств в лечении целого ряда тяжелых заболеваний. В данной работе мы хотели лишь обратитъ внимание на то, что врач должен проявлять большую внимательность и целесообразную осторожность при использовании этих препаратов, применять их строго по показаниям, чтобы избежать даже и немногих аллергических осложнений при лекарственной терапии.

 

1 В нашем сообщении мы не касаемся такого осложнения при антибиотической терапии, как различные дисбактериозы (кандидозы и др.), ввиду того, что они имеют иной механизм, и по этому вопросу имеется специальная литература (П. Н. Каш- кин, 1958, и др..).

2 Приносим нашу глубокую благодарность доценту Ш. И. Лифшиц за любезно предоставленную возможность изучения клинических случаев лекарственной непереносимости.

 

 

×

About the authors

I. M. Rakhmatullin

Department of Pathological Physiology (Head - Doctor of Medical Sciences M.A.Yerzin) Kazan Medical Institute

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

T. B. Tolpegina

Department of Pathological Physiology (Head - Doctor of Medical Sciences M.A.Yerzin) Kazan Medical Institute

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

References

  1. Адо А. Д. Патологическая физиология и экспериментальная терапия, 1958, 5
  2. Аскаров У. А. Антибиотики, 1958, 3.
  3. Беляева Н. В. и Каневская Т. С. Сов. мед., 1955, 9.
  4. Зильбер Л. А. Основы иммунологии. М., 1958
  5. Змызгова А. В. Сов. мед., 1958, 2.
  6. Кассирский И. А., Вайсберг Г. Е., Аскаров У. А., Клин, мед., 1955, 7.
  7. Кашкин П. Н. Кандидозы. 1958.
  8. Кукес В. Г. и Вольфсдорф Н. Ю. Клин, мед., 1958, 11
  9. Либов А. Л. Критическая оценка современной антибиотикотерапии. Лекция 2. 1956
  10. Мишустина П. Г. Вест, офтальмол., 1958, 5.
  11. Мошковский Ш. Д. Аллергия и иммунитет. М., 1947.
  12. Петров Р. В. и Ильина Л. И. Антибиотики, 1957, 4.
  13. Планельс X. X. Антибиотики, 1958, 3
  14. Ростапшов М. Ф. Сов. мед., 1958, 10.
  15. Северова Е. А. Сов. мед., 1952, 5.
  16. Сигал М. 3. Материалы к вопросу об аутоаллергии. Канд, дисс., Казань, 1949—
  17. Сиротинин H. Н. Каз. мед. журнал, 1934, 9
  18. Сиротинин H. Н. В кн.: Руководство по патологической физиологии, 1935, т. I, под ред. А. А. Богомольца
  19. Сура В. В., Соколова В. П., Калитеевский П. Ф. Сов. мед., 1956, 5
  20. Сухоруков Б. 3. К вопросу об антигенных свойствах аутобелков. Канд, дисс., Казань, 1954.
  21. Тареев Е. М. Сов. мед., 1955, 3.
  22. Шамов В. Н. и Самохвалов В. И. Воен. мед. журн., 1959, 1
  23. Александер, Осложнения при лекарственной терапии. М., 1958.
  24. Бойд. Основы иммунологии. М. 1949
  25. Bruynoghe R. L., Immunité et ses applications, 1936
  26. Chase M. J. Exper. Med., 1947, v. 86.
  27. Chow B. F., McKee C. M. Science, 1945, v. 101
  28. Eisen H. N., Orris L., Belman S. J. Exper. Med., 1952, v. 95.
  29. Fisher I. P., Cooke R. A. J. Allergy, 1957, v. 28.
  30. Flemming A. Penicillin, Its practical application. L., 1948.
  31. Kasselberg L. A. J. Am. Med. Ass., 1943, v. 123
  32. Lyоns C. J. Am. Med. Ass., 1943, v. 123.
  33. Lyons R. H., Balberer M. N. J. Am. Med. Ass., 1941, v. 118.
  34. Mayr J. Die Nebenwirkungen der Arzneimittel auf die Haut. Jena, 1950.
  35. Meyler L. Schädliche Nebenwirkungen von Arzneimittel. 1956.
  36. Mооre R. H., McMillan G. C. a. Duff G. L. Am. J. Path., 1946, v. 22.
  37. Parк R. L. Brit. Med. J., 1944, 4381.
  38. Peck S., Siegal Sh., Glicк A. W., Curtin A., Bergamini R. J. Am. Med. Ass., 1948, v. 138.
  39. Prausnitz C. u. Kustner H. Zentralbl. f. Bact., 1921, v. 86.
  40. Rоse B., Fyles T. W. Sehоn A. J. Allergy, 1955, v. 26
  41. Rоst G. A., Findeisen D. R., Neiman d-A nderssen. Prakticum der allergischen Krankheiten, Leipzig, 1958.
  42. Sherman W. J. Allergy, 1957, v. 28.
  43. Spink W., Brande A. L, Castaneda M. R., Gоytia R. S. J. Am. Med. Ass., 1948, v. 138.
  44. Wedum A. G. J. Infect. Dis., 1942, v. 70.

© 1959 Rakhmatullin I.M., Tolpegina T.B.

Creative Commons License

This work is licensed
under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.





This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies