Immunological and biochemical factors in the pathogenesis of salmonellosis

Abstract

Some questions of salmonellosis pathogenesis are stated. The promising directions of research of immunological and biochemical factors in the pathogenesis of this common disease are indicated.

Full Text

Изложены некоторые вопросы патогенеза сальмонеллезов. Указаны перспективные направления исследований иммунологических и биохимических факторов в патогенезе этого распространенного заболевания.

Сальмонеллезы относятся к числу наиболее распространенных острых кишечных инфекционных болезней. Это обстоятельство определяет необходимость разработки эффективных методов патогенетической терапии, что в свою очередь требует уточнения многих пока еще недостаточно ясных сторон патогенеза указанных заболеваний. Работы последнего десятилетия явились шагом вперед в этом направлении.

В клинике сальмонеллезов должны быть особо выделены следующие синдромы: 1) интоксикационный, сопровождающийся рядом значительных нарушений в различных органах и системах (особенно сердечно-сосудистой системе и почках); 2) диарейный, обусловленный поражением мембран клеток эпителия слизистой оболочки тонких кишок с усиленной секрецией кишечных соков, повышением проницаемости этих мембран и значительной потерей организмом минеральных солей, а также воды, уменьшением массы циркулирующей крови; 3) синдром метаболических нарушений и эндокринных расстройств, сопровождающийся развитием ацидоза, нарушением функций коры надпочечников вплоть до возникновения острой надпочечниковой недостаточности, симптомокомплекса Уотерхауза — Фридериксена.

Следует подчеркнуть участие клеточных мембран эпителия слизистой оболочки тонких кишок в развитии всех перечисленных синдромов, поскольку бактериальные эндотоксины, воздействующие на ферментные системы клеточных мембран, вызывают повышение активности аденил- циклазы, накопление в клетках циклического 3', 5'-аденозинмонофос- фата (3', 5'-АМФ) и сопряженную с этим повышенную проницаемость мембран для электролитов, особенно натрия и воды. Этот механизм влияния бактериальных токсинов хорошо изучен в отношении возбудителей ряда острых кишечных инфекционных болезней, в том числе сальмонеллеза и дизентерии [1]. На основных фактах участия циклических нуклеотидов, в частности 3', 5'-АМФ и его физиологического антагониста — циклического 3', 5'-гуанозинмонофосфата (3', 5'-ГМФ), мы остановимся далее с тем, чтобы рассмотреть в первую очередь значение этих биохимических факторов не только в развитии диарейного синдрома, но и в регуляции иммунных процессов, включая проявления мембранно-ферментного иммунитета, защищающего организм больного сальмонеллезом от чрезмерных потерь минеральных солей и воды через мембраны клеток эпителия слизистой оболочки тонких кишок.

На протяжении 1977—1978 гг. в нашей клинике были получены доказательства того, что антигены сальмонелл (S. typhi) оказывают регулирующее влияние на стимуляцию лимфоцитов человека и образование ими специфических антител при участии 3', 5'-АМФ. Эти и многие другие данные, главным образом экспериментальные, служат убедительным свидетельством роли циклических нуклеотидов в реализации антигенного стимула.

Как в условиях эксперимента, так и в клинике при различных патологических состояниях организма было изучено значение циклических нуклеотидов (3', 5'-АМФ и 3', 5'-ГМФ) в активации ферментов клеточных мембран эпителия тонких кишок, что в большой мере определяет развитие диарейного синдрома [3]. Некоторые авторы [2], занимающиеся специально вопросами патогенеза сальмонеллезов, приходят к выводу о необходимости разграничивать в проявлениях действия эндотоксинов сальмонелл два различных влияния: повышение экскреции клетками пищеварительных соков в результате усиления активности аденилциклазы в мембранах клеток и увеличение проницаемости клеточных мембран как особый механизм развития диарейного синдрома. В обоих этих процессах роль «второго посредника» играет 3', 5'-АМФ.

Бактериальные эндотоксины, образующиеся в процессе жизнедеятельности и отмирания возбудителей сальмонеллезов, проявляют исключительно высокую избирательность влияния на мембраны клеток эпителия слизистой оболочки тонких кишок, причем это влияние зависит не только от содержания в мембранах аденилциклазы и фосфодиэстеразы, но и от их фосфолипидного состава. Все эти биохимические факторы в условиях бактериальной интоксикации, свойственной больным сальмонеллезом, взаимодействуют между собою как синергетически, так и антагонистически. Необходимо учитывать, что помимо избирательного воздействия бактериальных токсинов на клетки эпителия тонких кишок у больных среднетяжелыми и тяжелыми формами сальмонеллезов отмечается токсическое повреждение почек, тоже характеризующееся высокой избирательностью: прежде всего поражаются отдельные структурные элементы почечных канальцев, активируются их ферментные системы и нарастает экскреция 3', 5'-АМФ по сравнению с нормой. Об этом убедительно свидетельствуют показатели суточной экскреции 3', 5'-АМФ с мочой у больных среднетяжелой формой сальмонеллеза. Содержание 3', 5'-АМФ в суточной моче больных сальмонеллезом мы определяли по методу конкурентного связывания меченого нуклеотида с белком. Тем же методом нами была установлена норма суточной экскреции 3', 5'-АМФ с мочой у взрослых практически здоровых людей; она оказалась равной 3,4 мкмоль/сут., что соответствует данным ряда других исследователей. При среднетяжелой форме сальмонеллеза на 1—2-й дни от начала заболевания содержание 3', 5'-АМФ в суточной моче составило 5,2±0,2 мкмолъ/сут. Повышенное количество 3', 5'-АМФ в суточной моче сохранялось на протяжении всего периода активных проявлений болезни, а также у части выздоравливающих. Особенно отчетливо нарастание суточной экскреции 3', 5'-АМФ с мочой обнаруживалось при пересчете на креатинин.

Повышение экскреции 3', 5'-АМФ с мочой следует рассматривать при сальмонеллезе не только в связи с диарейным синдромом, но и как следствие токсического поражения почек. Вместе с тем сопоставление этого показателя с содержанием в моче альдостерона, регулирующего реабсорбцию натрия и воды в почечных канальцах, а также антидиуретического гормона выявляет взаимосвязь гормонов и нарушения аденилатциклазной системы.

При ряде кишечных инфекционных болезней, сопровождающихся выраженным диарейным синдромом, наблюдается нарушение продукции секреторных антител клетками, расположенными в слизистой оболочке тонкой кишки. Преимущественные нарушения установлены в отношении секреторных антител, относящихся к иммуноглобулинам класса A (IgA). Это служит принципиальной основой для проведения иммунотерапии комплексными антигенами, включающими в себя специфические (в том числе групповые) антигены возбудителя, конъюгированные с 3', 5'-АМФ и высокоиммуногенным, чужеродным для человека белком. На этой принципиальной основе может осуществляться разработка рациональной иммунотерапии ряда кишечных инфекционных болезней, а в отношении некоторых из них — и проведение иммунопрофилактики, особенно в тех случаях, когда в качестве специфического антигена возможно использование анатоксинов.

Особенности патогенеза брюшного тифа, возможность развития при этом заболевании как рецидивов, так и бактерионосительства явились поводом к практическому применению антигенных препаратов, в том числе вакцины и Ви-антигена возбудителей, для проведения иммунотерапии, сочетаемой с назначением больным антибиотиков (левомицетина) на протяжении острого периода болезни. При изучении комплексной иммуно-антибиотикотерапии брюшного тифа уже накоплен положительный опыт, указывающий на возможность существенно снизить частоту рецидивов, а также до известной степени и частоту формирования бактерионосительства при использовании данного метода. Однако требуется дальнейшее усовершенствование иммунотерапии больных брюшным тифом с использованием высокоиммуногенных вакцин и протективного антигена. Обоснованием практического применения иммунотерапии при брюшном тифе служит ранее выдвинутое нами положение о том, что бактерионосительство является состоянием частичной иммунологической толерантности организма по отношению к отдельным (парциальным) антигенам возбудителя. Оно сопровождается длительной персистенцией антигена в клетках организма больного, имеющих с ним общие детерминантные группы (антигенная мимикрия), снижением фагоцитоза, ферментных функций лейкоцитов и своеобразием выработки гуморальных факторов иммунитета. Следует ожидать, что совершенствованию методов иммунотерапии больных брюшным тифом будет содействовать дальнейшее изучение роли циклических нуклеотидов в иммуногенезе сальмонеллезов и других кишечных инфекционных болезней.

Для правильного понимания патогенеза кишечных инфекционных болезней существенно важным является изучение роли иммунных комплексов, образующихся на основе взаимодействия антигенов возбудителя и образовавшихся в организме специфических антител. Этим факторам автоиммунитета принадлежит определенная роль в развитии рецидивов брюшного тифа, что выдвигает необходимость их дальнейшего углубленного изучения.

Накопленные к настоящему времени данные о тесной связи патогенеза ряда кишечных инфекционных болезней с показателями гуморального, а также клеточного иммунитета (включая мембранно-клеточный иммунитет) выдвигают перед современной наукой настоятельную необходимость углубленного исследования проблем патогенетической иммунологии как принципиально нового направленйя в клинике инфекционных болезней. Развитие этого научного направления создает возможность разработки методов рациональной патогенетической терапии ряда инфекционных болезней с учетом закономерностей формирования иммунитета, использования комплексных антигенов, стимулирующих иммуногенез. Для успешного решения указанных вопросов нужны точные знания об участии биохимических факторов, особенно циклических нуклеотидов, в патогенезе и развитии мембранно-ферментного иммунитета при данном инфекционном заболевании. На пути усовершенствования комплексного лечения больных различными инфекциями, в том числе сальмонеллезами, открываются большие перспективы для стимуляции антиферментных и антиметаболических процессов, чтобы усилить защиту организма от патогенных влияний возбудителей и продуктов их жизнедеятельности. Следует ожидать, что клиника обогатится новыми эффективными методами терапии инфекционных болезней.