TO DIAGNOSTICS AND TREATMENT OF ITSENKO-CUSHING SYNDROME

Abstract

The complexity of the pathogenesis of Itsenko-Cushing syndrome makes it difficult to uncover it, which is necessary for successful treatment.

Full Text

Сложность патогенеза синдрома Иценко — Кушинга затрудняет его раскрытие, необходимое для успешного лечения.

Типичные черты этого синдрома: своеобразный внешний вид больного в связи с полнотой и неравномерным распределением жира (туловище становится тучным), гипертония, остеопороз, нарушение углеводного обмена, аменоррея, часто мужской тип роста волос у женщин (гирсутизм). Кожа сухая, выраженные пурпурные стрии.

Сходство клинической картины побудило объединить ряд заболеваний под названием синдрома Иценко — Кушинга.

Многими авторами синдром Иценко — Кушинга объясняется поражением межуточно-гипофизарной области, однако, связать всю разнообразную симптоматику только с изменениями в межуточно-гипофизарной области не удается. Это заболевание может наблюдаться и при опухолях коры надпочечника, при, раке тимуса, при двусторонней гиперплазии коры надпочечников, и без базофильной аденомы гипофиза. С другой стороны, по данным Уилльямса, у 15% умерших больных была обнаружена безофильная аденома гипофиза, и без характерных признаков синдрома. Не имеет существенного значения в возникновении синдрома Иценко — Кушинга гиалинизация базофильных клеток передней доли гипофиза (Пристли).

В последнее время многие авторы (Ричардс, Уилльямс, Ле-Вин, Пристли) связывают возникновение синдрома Иценко — Кушинга с гиперфункцией коры надпочеч ников, которая может быть и вторичного характера, то есть вызываться повышенным выделением гипофизом АКТГ.

Первым убедительным доказательством этого является тот факт, что кортизон н АКТГ вызывают клиническую картину синдрома Иценко — Кушинга, если они вводятся в больших дозах и в течение длительного времени. Вторым свидетельством является то, что основные симптомы заболевания устраняются субтотальной двусторонней адреналэктомией.

Не всякая гиперфункция коры надпочечников приводит к синдрому Иценко — Кушинга.

В норме кора надпочечников продуцирует кортизон, гидрокортизон, кортикостерон, андрогены, эстрогены, альдостерон, прогестерон и многие неактивные в гормональном отношении стероиды.

В зависимости от характера поражения коры надпочечников указанные гормоны продуцируются в различных количествах, что приводит к разнообразной картине заболевания. По-видимому, имеет значение и чувствительность организма к этим гормонам.

Если при гиперфункции коры надпочечников или опухолях продуцируется большое количество гидрокортизона или кортизоно-подобных субстанций, развивается синдром Иценко — Кушинга. В случаях, когда преобладает выделение андрогенов., развивается андрогенный (вирильный) синдром. При чрезмерном выделении альдостерона возникает первичный альдостеронизм (синдром Кона) или вторичный альдостеронизм (гипертензивный синдром с отеками).

Встречаются, несомненно, и переходные формы заболевания со стертой клинической картиной.

Повышенное выделение гликокортикоидов при синдроме Иценко — Кушинга вполне объясняет клиническую картину заболевания: нарушения углеводного и жирового обмена, повышение кровяного давления, характерные изменения в периферической крови. При резко выраженной гиперфункции коры надпочечников могут выделяться в большом количестве и андрогены. При этом у женщин с типичной клинической картиной заболевания наблюдают вирильные признаки: гипертрихоз, атрофию молочных желез, увеличение клитора.

В тех случаях, когда надпочечниковые симптомы выражены слабо: нет типичного ожирения, гипертрихоза, увеличенного клитора, но имеются ожирение, повышение кровяного давления, полосы растяжения на бедрах и животе— следует думать о патологическом процессе в диэнцефальной области.

При резко выраженной клинической картине синдрома Иценко — Кушинга появляются, обычно, надпочечниковые синдромы, даже при имеющейся базофильной аденоме гипофиза.

Таким образом, выраженность синдрома Иценко — Кушинга зависит от вовлечения в процесс коры надпочечников и степени их гиперфункции.

Надпочечниковые явления особенно выражены при синдроме Иценко — Кушинга при опухолях надпочечника. Это подтверждается и патологоанатомическими данными. При синдроме Иценко — Кушинга чаще обнаруживается гипертрофия пучковой зоны при атрофии или уменьшении сетчатой зоны. В тех случаях, когда не обнаруживается гиперплазия коры надпочечников, возможна только ее гиперфункция, легко обнаруживаемая биохимическими методами обследования больных.

Под нашим наблюдением находилось 32 больных с синдромом Иценко — Кушинга. Возраст больных — от 10 до 60 лет, наибольшее число больных в возрасте 30—40 лет.

Появление синдрома Иценко — Кушинга в детском возрасте, по литературным данным, обусловлено опухолями коры надпочечников. Однако, мы наблюдали 2 больных с выраженной картиной синдрома Иценко — Кушинга (девочка 14 лет и мальчик 10 лет), причем у них не было опухолей надпочечников, а были лишь резкая гиперплазия надпочечников и изменения в межуточно-гипофизарной области.

У двух больных, находящихся под нашим наблюдением, синдром Иценко — Кушинга возник непосредственно после родов. У этих больных надпочечниковые симптомы были, по-видимому, вторичного характера.

У некоторых больных наблюдались только диэнцефальные расстройства, без вовлечения в процесс надпочечников, так как при клиническом обследовании не были обнаружены надпочечниковые нарушения. В этих случаях заболевание развивалось постепенно: появилось ожирение, беспокоящее больных в течение нескольких лет, затем была диагносцирована гипертония, нарушился углеводный и жировой обмен, менструации стали нерегулярными. Причиной данного заболевания, по-видимому, часто является инфекция (энцефалиты).

В более тяжелых случаях нарушений в диэнцефальной области и гипофизе, как правило, у больных появляется гипертрихоз, кровяное давление значительно повышается, что указывает на значительное вовлечение в процесс надпочечников. В тех случаях, когда с начала заболевания появляются надпочечниковые явления и они быстро прогрессируют, необходимо подозревать опухоль коры надпочечников.

Мы обнаружили опухоль надпочечника среди наших больных у четырех, причем у всех больных была типичная картина синдрома Иценко — Кушинга: ожирение, гипертония, нарушение углеводного и жирового обмена, остеопороз, гипертрихоз. Диагноз у больных был подтвержден оперативным лечением.

Для практической работы, по-видимому, важна диагностика не самого синдрома Иценко — Кушинга (ввиду выраженности его клинической картины)— важно выяснить причину его возникновения в данном случае на основе ведущих симптомов заболевания, что необходимо для выбора методов лечения. Для этого полезна следующая классификация синдрома Иценко — Кушинга по преобладанию симптомов:

1. Синдром Иценко—Кушинга диэнцефального генеза, то есть болезнь Иценко — Кушинга (базофильная аденома передней доли гипофиза, диэнцефальные расстройства).
2. Синдром Иценко — Кушинга с выраженными надпочечниковыми симптомами (опухоль коры надпочечника, гиперфункция коры надпочечников—первичная и вторичная);

а) с выраженными нарушениями обмена (без явлений гирсутизма у женщин)

б) с проявлением гирсутизма (у женщин).

3. Синдром Иценко — Кушинга неясного патогенеза.

Важнейшими методами при диагностике синдрома Иценко — Кушинга являются рентгенологическое обследование и определение гормональных сдвигов в моче и крови больного.

Рентгенологическое обследование помогает диагносцировать опухоль коры надпочечников. Для этого необходимо проводить супра-ренорентгенографию с введением для контраста кислорода в околопочечную клетчатку. У больных с выраженными симптомами синдрома Иценко — Кушинга в тех случаях, когда не обнаруживается опухоль коры надпочечника, часто отмечается двусторонняя гиперплазия обоих надпочечников.

Необходимо проводить и рентгенографию позвоночника, так как у больных с синдромом Иценко—Кушинга характерно развитие остеопороза (рыбьи позвонки). Это может служить диагностическим тестом.

Из гормональных анализов заслуживает внимание определение 17-гидроксикортикостероидов в крови и в моче. Мокснам и Набарро считают за норму выделение за сутки с мочой 17-гидроксикортикостероидов у здоровых людей в количестве 4,1—13,8 мг/24 часа—у мужчин и 2,8—10,0 мг/24 часа — у женщин. Повышение выделения 17-гидроксикортикостероидов характерно для синдрома Иценко — Кушинга.

Имело бы, несомненно, большое значение определение в крови АКТГ, но существующие биологические методы этого исследования трудны для практической работы.

Суммарное определение нейтральных 17-кетостероидов в моче при синдроме Иценко — Кушинга отражает функциональное состояние коры надпочечников в меньшей степени, чем при андрогенном синдроме, вызванном гиперфункцией коры надпочечников, или опухолью ее. При этом выделяемые корой надпочечников андрогены резко повышают количество выделяемых 17-кетостероидов, чего нет при синдроме Иценко— Кушинга, где основная масса выделяемых гормонов—гликокортикоиды, только часть которых переходит в 17-кетостероиды. При резкой гиперплазии коры надпочечников 17-кетостероиды в моче, несомненно, будут повышены. Большое значение для диагностики синдрома Иценко — Кушинга имеет фракционирование 17-кетостероидов, то есть получение отдельных фракций: дегидроизоандростерона, андростерона, этиохоланолина, 11-оксикортикостероидов. Баулейн отмечает при синдроме Иценко — Кушинга увеличение отношения 11-окси-17-кетостероидов к 11-дезокси-17- кетостероидам.

Наиболее широкое распространение получило фракционирование 17-кетостероидов по способу Л. Дингеманзе (1952) на алюминиевой колонке, хотя этот метод очень трудоемок.

В нашей клинике применяется модификация фракционирования 17-кетостероидов по Дингеманзе с сокращением объема колонки, количества окиси алюминия и объема элюата.

Методика: проводятся гидролиз мочи, экстракция стероидов четыреххлористым углеродом. Окись алюминия готовится по методу Хингерти. В качестве элюата используется раствор этанола в бензоле. Хромогены мочи обесцвечиваются. 17-кетостероиды определяются реакцией Циммермана. Колонка проверяется по стандартам.

При исследовании мочи больных с синдромом Иценко — Кушинга мы отметили увеличение VI фракции (11-оксистероидов), что совпадает с литературными данными (Kovacic N., Devis R). В тех случаях, когда у женщин были выражены явления гирсутизма, значительно увеличивалась и III фракция (дегидроизоандростерон).

Ковачич Н. придает большое значение фракции III при синдроме Иценко—Кушинга. Уменьшение III фракции, по мнению этого автора, характерно для аденомы коры надпочечника. Это ставится в зависимость от подавления опухолью коры надпочечника выделения АКТГ и последующего снижения III фракции.

Фракционное определение 17-кетостероидов имеет, несомненно, большое практическое значение и позволяет в более ранние сроки заболевания диагносцировать имеющиеся гормональные сдвиги.

Для диагностики надпочечниковых синдромов применяются функциональные пробы: проба с введением АКТГ, проба с введением внутримышечно кортизона или других стероидных гормонов.

Исследование функции надпочечников у больных с синдромом Иценко—Кушинга, при проведении вышеописанных проб, лучше проводить по определению в крови или в моче 17-гидроксикортикостероидов или по исследованию фракционно 17-кетостерсидов, так как суммарные нейтральные 17-кетостероиды могут неполно отражать функциональные сдвиги.

При адреногенитальном синдроме вполне достаточно для проведения проб определять только суммарные, нейтральные 17-кетостероиды.

Большое значение для выявления патогенеза синдрома Иценко — Кушинга придается функциональной пробе с АКТГ. Для гиперплазии коры надпочечников при введении АКТГ характерно значительное повышение в крови и в моче 17-гидроксикортикостероидов, тогда как при опухолях эта реакция отсутствует (Christy N., Soffer L., Hinman F.).

Лечение синдрома Иценко — Кушинга проводится в зависимости от патогенеза заболевания.

В тех случаях, когда выражены диэнцефальные изменения и нет симптомов надпочечникового синдрома, целесообразно провести рентгенотерапию межуточно-гипофизарной области и одновременно назначать симптоматическое лечение. При повышенном кровяном давлении хороший гипотензивный эффект получен от введения новокаина внутривенно и от назначения резерпина. При нарушении углеводного обмена необходимо перевести больного на ограничивающую углеводы диету, а при значительной гликозурии назначать инсулин. Очень часто больные со стероидным диабетом резистентны к инсулину, вследствие чего целесообразно у них применять сульфаниламидные препараты: надизан, растинон, инвенол и т. д., которые, по наблюдениям нашей клиники, дают в таких случаях хорошие результаты. Сульфаниламидные препараты полностью заменяют инсулин и уменьшают жажду при синдроме Иценко — Кушинга, поэтому перевод на сульфаниламидные препараты целесообразен, конечно, с учетом противопоказаний (наличия ацетона в моче, что, впрочем, у больных синдромом Иценко — Кушинга встречается редко, полиневрита, катарракты и изменения лейкоцитарной формулы крови).

Этой группе больных при имеющемся подозрении на интеркуррентную инфекцию необходимо введение антибиотиков и сулфаниламидных препаратов. С этого следует, по-видимому, начинать курс лечения диэнцефальных больных.

Рентгенотерапия больных с диэнцефально-гипофизарными нарушениями должна проводиться большими дозами, что дает лучший терапевтический эффект, как указывается многими авторами. Суммарная доза одного курса должна быть 3000—5000 г за период 30—50 дней (Doharr F.).

Иногда достаточно 1—2 курсов лечения рентгенизацией межуточногипофизарной области, чтобы добиться ремиссии. В качестве примера можно привести следующее наблюдение:

Б-ная К-ва, 17 лет, поступила в эндокринологическую клинику 4 ноября 1955 г. с жалобами на типичное для синдрома Иценко — Кушинга ожирение, головные боли, боль в позвоночнике, отсутствие менструаций. Больной себя считала с 14 лет, до поступления в клинику не лечилась, Рост—155 см, вес — 81 кг. Объективно: лицо круглое, гиперемировано, с большим количеством угрей, без явлений гипертрихоза, конечности относительно худые. Со стороны внутренних органов отклонений от нормы нет. Кровяное давление — 150/100. Выраженный остеопороз позвоночника. Турецкое седло в размере не увеличено. Супраренорентгенография: данных об увеличении надпочечников не обнаружено. 17-кетостероиды мочи — 30—40 мг/24 часа. Диагнеснирован синдром Иценко — Кушинга диэнцефально-гипофизарного генеза. Проведен курс рентгенотерапии на межуточно-гипофизарную область. Общая доза — 3000 г. После проведенного курса лечения состояние больной улучшилось: уменьшились головные боли, в январе и феврале 1956 г. впервые пришла менструации. В дальнейшем менструации вновь прекратились, явления остеопороза не уменьшались, вес больной уменьшился незначительно (77 кг). В ноябре 1956 г., через год после первого курса, проведен второй курс рентгенотерапии в той же дозе. С февраля 1957 г. больная считает себя здоровой (вес — 55 кг, кровяное давление нормальное, менструации приходят регулярно).

Больным с выраженными надпочечниковыми симптомами, кроме вышеуказанных методов лечения, в том числе и рентгенотерапии, последние годы широко рекомендуются зарубежными авторами двухсторонняя тотальная или субтотальная адреналэктомия, то есть удаление одного надпочечника и 9/10 — другого. На это указывают Пристли, Путас, Хернберг, Скане. Сообщено даже о полном исчезновении остеопороза при синдроме Иценко—Кушинга у девочки 10 лет после тотальной адреналэктомии (Skeels R.).

Несомненно, что если главной причиной синдрома Иценко — Кушинга является гиперфункция коры надпочечников и избыточное выделение гликокортикоидов, то удаление надпочечников или большей их части должно дать хороший терапевтический эффект. Разумеется, в тех случаях, когда у больного имеется базофильная аденома гипофиза или диэнцефальные расстройства, удаление надпочечников не будет патогенетическим методом лечения, так как изменения в межуточно-гипофизарной области останутся, но точки приложения выделяемого в большом количестве АКТГ не будет, поэтому и исчезнет весь комплекс симптомов.

В нашей клинике с терапевтической целью проведено одностороннее удаление надпочечника у трех больных.

Б-ной Ф-в, 28 лет, поступил в эндокринологическую клинику 20 апреля 1956 г. с жалобами на головные боли, боли в пояснице, ожирение, половую слабость. Больным себя считает с октября 1955 г. Объективна: типичное для синдрома Иценко— Кушинга ожирение, ожирение лица (вес—62 кг, рост—169 см), кровяное давление — 180/90, нарушение углеводного обмена. На супраренорентгенограмме обнаружено умеренное увеличение обоих надпочечников, больше правого. 17-кетостероиды — 61 — 65 мг/24 часа. Дегидроизоандростерон — 2,4 мг/24 часа (при норме 0,6—0,8 мг/24 часа). Диагноз — синдром Иценко — Кушинга с выраженными надпочечниковыми симптомами. 7 августа 1956 г. больному произведено удаление правого надпочечника (оперировал проф. А. Н. Шабанов). Вес удаленного надпочечника — 9,1 г. Данные гистологического обследования: гиперплазия коры надпочечника с образованием мелких аденом. После оперативного вмешательства выделение 17-кетостероидов снизилось до 8,1 мг, дегидроизоандростерон мочи — 0,5 мг/24 часа. Операция прошла без осложнений. Больной был выписан в удовлетворительном состоянии в ноябре 1956 г. Кровяное давление — 140/80.

Повторно больной осмотрен летом 1957 г. Общее состояние больного хорошее. Симптомы заболевания исчезли. Больной практически здоров.

Удаление одного надпочечника у этого больного дало хороший результат, чего мы, к сожалению, не наблюдали у больной. Т-е, 30 лет„ с подобной же клинической картиной. После удаления надпочечника у этой больной снижения экскреции 17-кетостероидов не наступило, и мы не наблюдали уменьшения ведущих клинических симптомов. В таких случаях при отсутствии эффекта от односторонней адреналэктомии необходимо удаление ⁹/10 части второго надпочечника. Односторонняя адреналэктомия, по данным зарубежных авторов, менее эффективна» чем двусторонняя.

Таким образом, субтотальная адреналэктомия должна проводиться у больных с синдромом Иценко — Кушинга при выраженности гиперфункции коры надпочечников: типичной клинической картине, нарушении углеводного обмена, остеопорозе и явлениях гирсутизма у женщин, а особенно при повышенном выделении 17-кетостероидов и дегидроизоандростерона, указывающем на резкую гиперплазию коры надпочечников.

При опухолях коры надпочечников показано только оперативное лечение, при этом необходимо готовить больных к операции введением АКТГ, а в день операции и после нее вводить большое количество стероидных гормонов коры надпочечников (кортизон).

В тех случаях, когда имеются выраженные надпочечниковые симптомы при синдроме Иценко — Кушинга, прогноз обычно плохой. Больные нуждаются в оперативном лечении, однако, недостаток кортизона ограничивает возможности применения этого метода.

При аденомах коры надпочечников, даже после оперативного лечения и полного удаления опухоли, возможны рецидивы.

ВЫВОДЫ:

1. Причиной проявления синдрома Иценко — Кушинга является гиперфункция коры надпочечников с выделением большого количества гликокортикоидов. Имеется определенная зависимость выраженности клинической картины синдрома от степени гиперфункции коры надпочечников.
2. Для синдрома Иценко — Кушинга характерны, кроме типичной клинической картины, повышение в крови и в моче 17-гидроксикорти- костероидов, увеличение VI и III фракций 17-кетостероидов в моче. Нейтральные 17-кетостероиды, определяемые суммарно, могут быть в пределах нормы или повышены, в зависимости от степени вовлечения в процесс коры надпочечников.
3. Кроме симптоматического лечения, больным с диэнцефальными нарушениями рекомендуется рентгенотерапия на межуточно-гипофизарную область, а больным с выраженными надпочечниковыми симптомами — субтотальная адреналэктомия.
4. При опухолях коры надпочечников показано только оперативное лечение.