Some indicators of left ventricular dysfunction in hypertensive patients, depending on the level of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinase-1

Cover Page


Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

Aim. To study the level of matrix metalloproteinases-1 and -2, and tissue inhibitor of metalloproteinases-1, the indicator of left ventricular myocardial deformation in patients with stage 1–2 hypertension.

Methods. 114 patients (40 women and 74 men) with hypertension of 1–2 stages observed in the cardiology “Department of the Road clinical hospital Chita II” were examined. The median age was 42±8.3 years. Left ventriclular diastolic function was studied by using tissue Doppler imaging in apical four-chamber views. Serum matrix metalloproteinase-1, matrix metalloproteinase-2, and tissue inhibitor of metalloproteinases-1 levels were measured in all patients on automated immunoassay analyzers using ready-to-use ELISA kits.

Results. An increase in serum levels of matrix metalloproteinases-1 and -2 in the group of patients with hypertension and diastolic dysfunction by 46 and 47%, respectively, was found against increased levels of serum tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (р=0.049). In patients with diastole dysfunction, myocardial global longitudinal strain was decreased in was observed by 22.8% compared with patients without diastole dysfunction (p <0.05). The analysis revealed a moderate negative relationship between left ventricular global longitudinal strain and the serum levels of metalloproteinases-2 (r=0.64, p <0.05).

Conclusion. In patients with hypertension and left ventricular diastolic dysfunction, a decrease in left ventricular global longitudinal strain is associated with the serum level of matrix metalloproteinase-2; a tissue inhibitor of metalloproteinases-1 is unrelated to left ventricular global myocardial strain.

Full Text

Актуальность. Результаты исследования ­ЭПОХА, проведённого в 2003–2005 гг. в четырёх регионах европейской части Российской Федерации, показали, что лишь 9% пациентов имели сниженную фракцию выброса <40%, основной контингент (фракция выброса от 20 до 40%) составили 20% больных с хронической сердечной недостаточностью, а у 71% сократительная функция вообще не страдала [1]. Процессы увеличения накопления коллагена в экстрацеллюлярном матриксе и диастолическая дисфункция (ДД), наряду с нарушением нитроксид-продуцирующей функции эндотелия, дисбалансом системы предсердных пептидов, нарушением в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе — механизмы развития сердечной недостаточности у пациентов с гипертонической бо­лезнью [2].

Основной путь, реализующий профиброгенный эффект у данной категории больных, — воздействие ангиотензина II на систему металлопротеиназы-1 (ММР1) и её тканевого ингибитора [1]. Матриксные металлопротеиназы (ММР) — эндопетидазы, которые непосредственно участвуют в расщеплении коллагена. При этом активированные ММР могут быть полностью заблокированы тканевыми ингибиторами ММР [3].

Также известно, что уровень тканевого ингибитора ММР1 в крови влияет на развитие хронической сердечной недостаточности, будучи предиктором нарушения диастолического наполнения левого желудочка (ЛЖ) сердца. В связи с этим некоторые авторы рассматривают данный показатель как потенциальный маркёр неинвазивной диагностики фиброза [4–6].

В свете современных достижений в изучении сердечной недостаточности [5–7] можно предполагать взаимосвязь нарушений в системе ММР и деформации ЛЖ, а также их влияние на прогрессирование диастолической сердечной недостаточности у пациентов с гипертонической болезнью (ГБ). Однако в литературе нет данных о том, какие из перечисленных механизмов вносят свой вклад в систолическую дисфункцию у данной категории больных при нарушении расслабления миокарда без гипертрофии.

Цель исследования — изучить уровень ММР1 и ММР2, а также тканевого ингибитора ММР1 во взаимосвязи с показателем глобальной деформации миокарда ЛЖ у пациентов с ГБ 1–2-й стадии в зависимости от наличия ДД ЛЖ.

Материал и методы исследования. Обследованы 114 больных (40 женщин и 74 мужчины) с ГБ 1–2-й стадии, находившихся под наблюдением в кардиологическом отделении НУЗ «Дорожная клиническая больница ст. Чита II» с 2017 по 2020 г. Гипотензивную терапию пациенты не получали, так как были направлены с медицинского осмотра, и диагноз им был выставлен впервые. Всех больных обследовали перед назначением гипотензивной терапии.

Исследуемые пациенты с ГБ были разделены на две группы в зависимости от наличия ДД: первая группа — ГБ с нормальной диастолой (43 пациента, 58%), вторая группа — ГБ с нарушением ДД (31 больной, 42%).

В группе пациентов с ГБ без ДД средний возраст больных составил 42±8,3 года, женщины были старше мужчин (соответственно 44,84±1,13 и 40,03±1,15 года, p=0,67). Длительность заболевания в первой группе в среднем составила 9,2±0,6 года (у мужчин 8,33±0,75 года, у женщин 10,55±0,97 года, p=0,51).

У пациентов с ГБ в сочетании с ДД средний возраст больных составил 42±4,9 года, женщины были также старше мужчин (соответственно 44,7±4,3 и 43,5±3,2 года, p=0,74). Длительность заболевания во второй группе в среднем составила 10,3±2,1 года (у мужчин 10,4±0,8 года, у женщин 9,1±1,1 года, p=0,59).

Семейный анамнез, отягощённый сердечно-сосудистыми заболеваниями (ГБ, инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового крово­обращения у родственников первой степени родства), отмечен у 102 (92,9%) больных.

В контрольную группу вошли 35 здоровых человек по результатам медосмотра, без вредных привычек и признаков сердечно-сосудистых и других хронических заболеваний, добровольно согласившихся принять участие в исследовании. Средний возраст составил 40,1±1,49 года у мужчин (23 человека) и 42,8±4,3 года у женщин (12 человек), что было сопоставимо с пациентами первой и второй групп (p=0,62 и p=0,74 соответственно).

Диагноз верифицировали на основании анализа клинических данных, а также клинико-инструментальных исследований, включавших суточное мониторирование артериального давления, электрокардиографию по общепринятым методикам.

Критерий включения в исследование: наличие ГБ 1–2-й стадии, 1–2-й степени, риск 2–3. Критерии исключения: ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, симптоматические артериальные гипертензии.

Для выявления наиболее ранних изменений глобальной продольной деформации ЛЖ в исследование вошли больные ГБ с индексом массы миокарда ЛЖ (ММЛЖ) до 110 г/м2 и относительной толщиной стенок ЛЖ до 0,45 у пациентов с ГБ без ДД (первая группа) и в сочетании с ДД (вторая группа).

Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом 31 января 2017 г., протокол №83.

Выполняли допплеровскую эхокардиографию по стандартной методике в положении больного на левом боку на аппарате VIVIDЕ 95 с мультичастотным (1,5–4,6 МГц) матричным датчиком М5S в режиме второй гармоники. Определяли толщину межжелудочковой перегородки и задней стенки, ММЛЖ рассчитывали по формуле Cube, индекс ММЛЖ определяли как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела, рассчитывали относительную толщину стенок ЛЖ.

Объёмные показатели ЛЖ и предсердия получали в В-режиме при обведении границ эндокарда в апикальных 4- и 2-камерных позициях в систолу и диастолу (метод дисков), индекс объёма левого предсердия рассчитывали как отношение объёма левого предсердия к площади поверхности тела. ДД ЛЖ исследовали с помощью импульсноволнового режима допплеровской визуализации тканей из апикального доступа на уровне четырёх камер. Допплеровский спектр регистрировали от медиального и латерального отделов фиброзного кольца митрального клапана, оценивали скорость Еm, отношение Е/Еm. Для получения максимальных значений скоростей при допплеровской визуализации тканей угол между направлением луча и продольным движением структур старались сделать минимальным.

У всех пациентов оценивали диастолическую функцию ЛЖ в соответствии с рекомендациями Американского общества эхокардиографии/Европейской ассоциации сердечно-сосудистой визуализации (2016) [8]. В соответствии с данными рекомендациями о наличии ДД ЛЖ судили по следующим критериям: отношение Е/Еm >14, скорость медиальной части фиброзного кольца митрального клапана Еm <7 см/с, латеральной части — Еm <10 см/с, индекс объёма левого предсердия >34 мл/м2, максимальная скорость трикуспидальной регургитации >2,8 м/с. Выявление 3 критериев и более расценивали как наличие ДД ЛЖ, при наличии 1 признака устанавливали нормальную диастолу ЛЖ, обнаружение 2 из перечисленных критериев расценивали как неопределённый результат.

Всем обследуемым проводили количественное определение в сыворотке крови ММР1, ММР2 и тканевого ингибитора ММР1 на базе Научно-исследовательского института молекулярной медицины ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» на аппарате автоматического иммуноферментного анализатора с использованием готовых наборов AbFron-tiеrshuman MMP-1 ELISA, QuantikinеMMP-2 Immunoassay R&D Sistems (Minneapolis, USA). Изучали отношение МMP1 и МMP2 к тканевому ингибитору MМP1.

Глобальную продольную деформацию исследовали методом недопплеровского режима двухмерной серошкальной деформации. Исследование проводили из верхушечного доступа в позиции по длинной оси, регистрировали мио­кард ЛЖ с оптимальной визуализацией всех сегментов, с частотой кадров от 50 до 80 в секунду, при стабильной регистрации электрокардиографии. Чётко трассировали эндокард, эпикардиальная поверхность трассировалась автоматически. Программа автоматически рассчитывала от кадра к кадру смещение картины пятен в пределах зоны интереса на протяжении всего сердечного цикла. После оптимизации зоны интереса программным обеспечением генерировались кривые стрейна для каждого ­сегмента.

Статистическая обработка данных проведена с помощью программного обеспечения Statistica 6.0. Нормальность распределения выборок оценивали с помощью W-теста Шапирo–Уилка. Статистически значимыми различия считали при р <0,05. Для сравнения двух выборок непрерывных независимых данных применяли U-тест Маннa–Уитни c коррекцией полученных p-value с помощью теста Бенджамини–Хохбeрга ввиду проведения процедуры множественного сравнения. Анализ нескольких выборок данных непрерывного типа производили с помощью H-теста Краскела–Уoллиса. Корреляционный анализ осуществлён с помощью теста Спирмeна, учитывающего ненормальный характер распределения выборок. Данные в работе представлены в виде среднего арифметического значения и стандартного отклонения (Mean±SD).

Результаты и обсуждение. При изучении уровня ММР1 было выявлено увеличение значения данного показателя в группе пациентов с ГБ в сочетании с нарушением расслабления миокарда в фазу диастолы на 46% по сравнению с группой пациентов без нарушения диастолы. В то время как достоверных различий данного показателя между первой и контрольной группами наблюдения выявлено не было (~~~~~~~~табл. 1).

 

Таблица 1. Содержание металлопротеиназ и их тканевого ингибитора

Показатель

Пациенты с ГБ без ДД ЛЖ (n=43)

Пациенты с ГБ в сочетании с ДД ЛЖ (n=31)

Контрольная группа (n=35)

ММР1, нг/мл

47,7±13,2

101,1±10,4*

46,5±26,1

ММР2, нг/мл

1216,1±189,8

2519,0±233,9**

1186,9±64,0

Тканевой ингибитор ММР1, нг/мл

73,9±11,3

157,1±35,4***

71,9±7,5

Примечание: *р=0,047, **р=0,034, ***р=0,002 при сравнении пациентов с ДД ЛЖ и без таковой; ГБ — гипертоническая болезнь; ДД ЛЖ — диастолическая дисфункция левого желудочка; ММР1 и ММР2 — матриксные металлопротеиназы 1-го и 2-го типов.

 

Также обнаружены различия в группах обследованных по уровню ММР2. У пациентов второй группы зарегистрировано увеличение концентрации данного показателя на 47% по сравнению с больными первой группы и на 53% по сравнению с контрольной группой (см. табл. 1).

Согласно данным исследования C. Laviades и соавт., уровень ММР1 у здоровых людей и пациентов с ГБ 1-й стадии, так же как и в нашем исследовании, достоверно не различался [9]. Однако эти авторы показали, что концентрация тканевого ингибитора ММР1 была выше у пациентов с гипертрофией ЛЖ на фоне ГБ. Вероятно, это связано с неадекватным расщеплением коллагена на фоне его повышенного синтеза.

В нашем исследовании уровень тканевого ингибитора МMP1 был выше у пациентов с ГБ в сочетании с ДД ЛЖ на 42% по сравнению с группой больных без нарушения диастолы. При этом статистически значимых различий между первой и контрольной группами не выявлено (см. табл. 1). При исследовании отношения MMP1 и MMP2 к тканевому ингибитору МMP1 достоверной разницы между группами не выявлено (р=0,623).

При исследовании эхокардиографических показателей (табл. 2) отмечено небольшое увеличение индекса ММЛЖ у больных ГБ с нарастанием стадии заболевания (у пациентов второй группы данный показатель был выше на 7,2% по сравнению с первой группой, p >0,5).

 

Таблица 2. Кардиогемодинамические показатели у пациентов с гипертонической болезнью

Показатель

Первая группа, пациенты с гипертонической болезнью без диастолической дисфункции левого желудочка

Вторая группа, пациенты с гипертонической болезнью и диастолической дисфункцией левого желудочка

Третья группа,
контроль

Индекс объёма левого предсердия, мл/м2

31,1±3,2

36±1,1*

29±1,7

Относительная толщина стенок левого желудочка

0,4

0,45

0,35

Скорость потока трикуспидальной рeгургитации, мм/с

242,41±21,71

261,12±5,07

220,33±15,48

Глобальная продольная деформация левого желудочка

16,90±2,08*

12,96±1,62

21,89±0,64*

Частота сердечных сокращений

71,50±8,28

71,70±3,82

73,67±6,08

Индекс массы миокарда левого желудочка, г/м2

94,21±31,30

101,25±20,40

81,30±8,78

Давление наполнения левого желудочка (Е/Em)

9,25±1,24

10,56±3,07

6,37±0,88*

Примечание: *р ˃0,005 по сравнению с группой контроля.

 

Изучение глобальной продольной деформации миокарда в зависимости от наличия ДД (см. табл. 2) показало, что в группе пациентов с ГБ в сочетании с нарушением диастолы ЛЖ данный показатель был ниже на 22,8%, чем у больных без нарушения диастолы (р=0,048). По сравнению с контролем в первой и второй группах зарегистрировано снижение глобальной продольной деформации миокарда на 23,3 и 40,7% соответственно (р=0,035 и р=0,008). Наши данные согласуются с выводами по исследованию деформации миокарда О.А. Марсальской и соавт. [10]. В настоящее время глобальную продольную деформацию считают ранним маркёром систолической дисфункции миокарда ЛЖ у больных ГБ [10, 11].

Вероятно, вследствие повышения артериального давления происходит ремоделирование с увеличением ММЛЖ, причём более выраженное в группе больных с ДД ЛЖ. При гипертрофии ЛЖ происходит деформация кардиомиоцитов, а также артериол, питающих миокард. При этом жёсткость миокарда увеличивается [11–13]. В результате наблюдали снижение скоростей на фиброзном кольце митрального клапана из-за увеличения жёсткости миокарда межжелудочковой перегородки и стенок ЛЖ. Возможно, поэтому изменение глобальной продольной деформация ЛЖ было ранним признаком нарушения сократимости миокарда у больных ГБ в сочетании с нарушением диастолического расслабления.

Остаются невыясненными вопросы формирования и прогрессирования сердечной недостаточности при сохранённой фракции выброса у пациентов с ГБ. В связи с этим был проведён корреляционный анализ связи количества ММР с вышеуказанными эхокардиографическими показателями. Выявлена умеренная отрицательная связь между глобальной продольной деформацией ЛЖ и ММP2 (r=–0,64, p <0,05), что подтверждает мнение о вкладе ММР2 в развитие систолической дисфункции у пациентов с ГБ.

Вероятно, выявленная корреляция глобальной продольной деформации ЛЖ только с ММP2 связана с тем, что пациенты с ГБ в сочетании с ДД ЛЖ не имели высоких показателей индекса ММЛЖ, так как нужны были ранние, доклинические признаки систолической дисфункции у данной категории больных.

Таким образом, с учётом вышеуказанных результатов, у пациентов с ГБ необходимо проводить более детальное профилактическое обследование, включающее не только стандартную эхокардиографию, но и изучение глобальной продольной деформации ЛЖ, скорости фиброзного кольца митрального клапана на уровне межжелудочковой перегородки, а также MMP1, ММР2 и тканевого ингибитора МMP1.

Выводы

  1. У пациентов с гипертонической болезнью в сочетании с диастолической дисфункцией левого желудочка снижение глобальной продольной деформации миокарда левого желудочка связано с уровнем матриксной металлопротеиназы 2-го типа.
  2. Тканевой ингибитор металлопротеиназы 1-го типа не связан с глобальной деформацией миокарда левого желудочка.

 

Участие авторов. Т.В.К. — сбор материала, обзор литературы, анализ полученных данных, написание текста; Н.В.Л. — концепция и дизайн исследования; М.В.Ч. — диагностические исследования.
Источник финансирования. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

×

About the authors

T V Kalinkina

Chita State Medical Academy

Author for correspondence.
Email: kalink-tatyana@yandex.ru
Russian Federation, Chita, Russia

N V Lareva

Chita State Medical Academy

Email: kalink-tatyana@yandex.ru
Russian Federation, Chita, Russia

M V Chistyakova

Chita State Medical Academy

Email: kalink-tatyana@yandex.ru
Russian Federation, Chita, Russia

References

  1. Belenkov Yu.N. Left ventricular remodeling: a comprehensive approach. Russian heart failure journal. 2002; 3 (4): 161–163. (In Russ.)
  2. Razin V.A., Gimaev R.H., Movchan E.V. Myocardial fibrosis and insulin-like growth factor-1 in arterial hypertension, connection with structural and functional changes of the heart. Therapist. 2012; (3): 4–8. (In Russ.)
  3. Yarmolinskaya M.I., Molotkov A.S., Denisova V.M. Matrix metalloproteinases and inhibitors: classification, mechanism of action. Journal of obstetrics and women's diseases. 2012; 61 (1): 113–125. (In Russ.)
  4. Teplyakov A.T., Berezikova E.N., Shilov S.N., Grakova E.V., Torim Yu.Yu., Efremov A.V., Safronov I.D., Pustovetova M.G., Karpov R.S. Assessment of the role of matrix metalloproteinase-2 gene polymorphism in the development of chronic heart failure. Terapevticheskiy arkhiv. 2015; (4): 8–12. (In Russ.) doi: 10.17116/terarkh20158748-12.
  5. Kalinkina T.V., Lareva N.V., Gorbunov V.V., Chistyakova M.V. Gene polymorphisms of the renin-angiotensin-aldosterone system in hypertensive patients in the formation of diastolic dysfunction. Zabaykalskiy meditsinskiy vestnik. 2019; (1): 25–32. (In Russ.)
  6. Kalinkina T.V., Lareva N.V., Chistyakova M.V., Emelyanova O.N. Gene­tic aspects of endothelium dysfunction in hypertensive patients. Zabaykalskiy meditsinskiy vestnik. 2017; (4): 7–11. (In Russ.)
  7. Prosya­nik V.I., Serebryakova O.V., Serkin D.M., Khacheryan M.K., Bakalova Yu.V., Goncharova E.V. Matrix metalloprotei­nases in type 1 diabetic patients with diabetic cardiomyo­pathy. Zabaykalskiy meditsinskiy vestnik. 2019; (4): 97–104. (In Russ.)
  8. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur. J. Heart Failure. 2016; 18: 891–975. doi: 10.1002/ejhf.592.
  9. Laviades C., Varo N., Fernandez J. Abnormalities of the extracellular degradation of collagen type I in essential hypertension. Circulation. 1998; 98: 535–540. doi: 10.1161/01.CIR.98.6.535.
  10. Marsalskaya O.A., Nikiforov V.S. Longitudinal deformation of the left ventricle and the left atrium in workers of railway transport with arterial hypertension. Systemic Hypertension. 2015; 12 (4): 18–22. (In Russ.) doi: 10.26442/SG29106.
  11. Kalinkina T.V., Lareva N.V., Chistyakova M.V., Gorbunov V.V. The relationship of endotelial dysfunction with the development of diastolic heart failure in patients with hypertension. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2020; 16 (3): 370–376. (In Russ.) doi: 10.20996/1819-6446-2020-05-04.
  12. Larina V.N. Choice of effective diuretic for congestive heart failure treatment at the outpatient stage: arguments for torasemide use. Consilium medicum. 2018; 20 (10): 29–35. (In Russ.) doi: 10.26442/2075-1753_2018.10.29-35.
  13. DrapkinaO.M., Palatkina L.O. New emphases on the study of the pathogenesis of chronic heart failure with preserved ejection fraction: focus on inflammatory markers. Rational Pharmacotherapy in Cardio­logy. 2014; 10 (3): 317–321. (In Russ.)

Supplementary files

There are no supplementary files to display.


© 2021 Eco-Vector





This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies