Некоторые показатели дисфункции левого желудочка у пациентов с гипертонической болезнью в зависимости от уровня матриксных металлопротеиназ и тканевого ингибитора металлопротеиназ 1-го типа

Полный текст

Актуальность. Результаты исследования ­ЭПОХА, проведённого в 2003–2005 гг. в четырёх регионах европейской части Российской Федерации, показали, что лишь 9% пациентов имели сниженную фракцию выброса <40%, основной контингент (фракция выброса от 20 до 40%) составили 20% больных с хронической сердечной недостаточностью, а у 71% сократительная функция вообще не страдала [1]. Процессы увеличения накопления коллагена в экстрацеллюлярном матриксе и диастолическая дисфункция (ДД), наряду с нарушением нитроксид-продуцирующей функции эндотелия, дисбалансом системы предсердных пептидов, нарушением в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе — механизмы развития сердечной недостаточности у пациентов с гипертонической бо­лезнью [2].

Основной путь, реализующий профиброгенный эффект у данной категории больных, — воздействие ангиотензина II на систему металлопротеиназы-1 (ММР1) и её тканевого ингибитора [1]. Матриксные металлопротеиназы (ММР) — эндопетидазы, которые непосредственно участвуют в расщеплении коллагена. При этом активированные ММР могут быть полностью заблокированы тканевыми ингибиторами ММР [3].

Также известно, что уровень тканевого ингибитора ММР1 в крови влияет на развитие хронической сердечной недостаточности, будучи предиктором нарушения диастолического наполнения левого желудочка (ЛЖ) сердца. В связи с этим некоторые авторы рассматривают данный показатель как потенциальный маркёр неинвазивной диагностики фиброза [4–6].

В свете современных достижений в изучении сердечной недостаточности [5–7] можно предполагать взаимосвязь нарушений в системе ММР и деформации ЛЖ, а также их влияние на прогрессирование диастолической сердечной недостаточности у пациентов с гипертонической болезнью (ГБ). Однако в литературе нет данных о том, какие из перечисленных механизмов вносят свой вклад в систолическую дисфункцию у данной категории больных при нарушении расслабления миокарда без гипертрофии.

Цель исследования — изучить уровень ММР1 и ММР2, а также тканевого ингибитора ММР1 во взаимосвязи с показателем глобальной деформации миокарда ЛЖ у пациентов с ГБ 1–2-й стадии в зависимости от наличия ДД ЛЖ.

Материал и методы исследования. Обследованы 114 больных (40 женщин и 74 мужчины) с ГБ 1–2-й стадии, находившихся под наблюдением в кардиологическом отделении НУЗ «Дорожная клиническая больница ст. Чита II» с 2017 по 2020 г. Гипотензивную терапию пациенты не получали, так как были направлены с медицинского осмотра, и диагноз им был выставлен впервые. Всех больных обследовали перед назначением гипотензивной терапии.

Исследуемые пациенты с ГБ были разделены на две группы в зависимости от наличия ДД: первая группа — ГБ с нормальной диастолой (43 пациента, 58%), вторая группа — ГБ с нарушением ДД (31 больной, 42%).

В группе пациентов с ГБ без ДД средний возраст больных составил 42±8,3 года, женщины были старше мужчин (соответственно 44,84±1,13 и 40,03±1,15 года, p=0,67). Длительность заболевания в первой группе в среднем составила 9,2±0,6 года (у мужчин 8,33±0,75 года, у женщин 10,55±0,97 года, p=0,51).

У пациентов с ГБ в сочетании с ДД средний возраст больных составил 42±4,9 года, женщины были также старше мужчин (соответственно 44,7±4,3 и 43,5±3,2 года, p=0,74). Длительность заболевания во второй группе в среднем составила 10,3±2,1 года (у мужчин 10,4±0,8 года, у женщин 9,1±1,1 года, p=0,59).

Семейный анамнез, отягощённый сердечно-сосудистыми заболеваниями (ГБ, инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового крово­обращения у родственников первой степени родства), отмечен у 102 (92,9%) больных.

В контрольную группу вошли 35 здоровых человек по результатам медосмотра, без вредных привычек и признаков сердечно-сосудистых и других хронических заболеваний, добровольно согласившихся принять участие в исследовании. Средний возраст составил 40,1±1,49 года у мужчин (23 человека) и 42,8±4,3 года у женщин (12 человек), что было сопоставимо с пациентами первой и второй групп (p=0,62 и p=0,74 соответственно).

Диагноз верифицировали на основании анализа клинических данных, а также клинико-инструментальных исследований, включавших суточное мониторирование артериального давления, электрокардиографию по общепринятым методикам.

Критерий включения в исследование: наличие ГБ 1–2-й стадии, 1–2-й степени, риск 2–3. Критерии исключения: ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, симптоматические артериальные гипертензии.

Для выявления наиболее ранних изменений глобальной продольной деформации ЛЖ в исследование вошли больные ГБ с индексом массы миокарда ЛЖ (ММЛЖ) до 110 г/м2 и относительной толщиной стенок ЛЖ до 0,45 у пациентов с ГБ без ДД (первая группа) и в сочетании с ДД (вторая группа).

Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом 31 января 2017 г., протокол №83.

Выполняли допплеровскую эхокардиографию по стандартной методике в положении больного на левом боку на аппарате VIVIDЕ 95 с мультичастотным (1,5–4,6 МГц) матричным датчиком М5S в режиме второй гармоники. Определяли толщину межжелудочковой перегородки и задней стенки, ММЛЖ рассчитывали по формуле Cube, индекс ММЛЖ определяли как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела, рассчитывали относительную толщину стенок ЛЖ.

Объёмные показатели ЛЖ и предсердия получали в В-режиме при обведении границ эндокарда в апикальных 4- и 2-камерных позициях в систолу и диастолу (метод дисков), индекс объёма левого предсердия рассчитывали как отношение объёма левого предсердия к площади поверхности тела. ДД ЛЖ исследовали с помощью импульсноволнового режима допплеровской визуализации тканей из апикального доступа на уровне четырёх камер. Допплеровский спектр регистрировали от медиального и латерального отделов фиброзного кольца митрального клапана, оценивали скорость Еm, отношение Е/Еm. Для получения максимальных значений скоростей при допплеровской визуализации тканей угол между направлением луча и продольным движением структур старались сделать минимальным.

У всех пациентов оценивали диастолическую функцию ЛЖ в соответствии с рекомендациями Американского общества эхокардиографии/Европейской ассоциации сердечно-сосудистой визуализации (2016) [8]. В соответствии с данными рекомендациями о наличии ДД ЛЖ судили по следующим критериям: отношение Е/Еm >14, скорость медиальной части фиброзного кольца митрального клапана Еm <7 см/с, латеральной части — Еm <10 см/с, индекс объёма левого предсердия >34 мл/м2, максимальная скорость трикуспидальной регургитации >2,8 м/с. Выявление 3 критериев и более расценивали как наличие ДД ЛЖ, при наличии 1 признака устанавливали нормальную диастолу ЛЖ, обнаружение 2 из перечисленных критериев расценивали как неопределённый результат.

Всем обследуемым проводили количественное определение в сыворотке крови ММР1, ММР2 и тканевого ингибитора ММР1 на базе Научно-исследовательского института молекулярной медицины ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» на аппарате автоматического иммуноферментного анализатора с использованием готовых наборов AbFron-tiеrshuman MMP-1 ELISA, QuantikinеMMP-2 Immunoassay R&D Sistems (Minneapolis, USA). Изучали отношение МMP1 и МMP2 к тканевому ингибитору MМP1.

Глобальную продольную деформацию исследовали методом недопплеровского режима двухмерной серошкальной деформации. Исследование проводили из верхушечного доступа в позиции по длинной оси, регистрировали мио­кард ЛЖ с оптимальной визуализацией всех сегментов, с частотой кадров от 50 до 80 в секунду, при стабильной регистрации электрокардиографии. Чётко трассировали эндокард, эпикардиальная поверхность трассировалась автоматически. Программа автоматически рассчитывала от кадра к кадру смещение картины пятен в пределах зоны интереса на протяжении всего сердечного цикла. После оптимизации зоны интереса программным обеспечением генерировались кривые стрейна для каждого ­сегмента.

Статистическая обработка данных проведена с помощью программного обеспечения Statistica 6.0. Нормальность распределения выборок оценивали с помощью W-теста Шапирo–Уилка. Статистически значимыми различия считали при р <0,05. Для сравнения двух выборок непрерывных независимых данных применяли U-тест Маннa–Уитни c коррекцией полученных p-value с помощью теста Бенджамини–Хохбeрга ввиду проведения процедуры множественного сравнения. Анализ нескольких выборок данных непрерывного типа производили с помощью H-теста Краскела–Уoллиса. Корреляционный анализ осуществлён с помощью теста Спирмeна, учитывающего ненормальный характер распределения выборок. Данные в работе представлены в виде среднего арифметического значения и стандартного отклонения (Mean±SD).

Результаты и обсуждение. При изучении уровня ММР1 было выявлено увеличение значения данного показателя в группе пациентов с ГБ в сочетании с нарушением расслабления миокарда в фазу диастолы на 46% по сравнению с группой пациентов без нарушения диастолы. В то время как достоверных различий данного показателя между первой и контрольной группами наблюдения выявлено не было (~~~~~~~~табл. 1).

Таблица 1. Содержание металлопротеиназ и их тканевого ингибитора

Примечание: *р=0,047, **р=0,034, ***р=0,002 при сравнении пациентов с ДД ЛЖ и без таковой; ГБ — гипертоническая болезнь; ДД ЛЖ — диастолическая дисфункция левого желудочка; ММР1 и ММР2 — матриксные металлопротеиназы 1-го и 2-го типов.

Также обнаружены различия в группах обследованных по уровню ММР2. У пациентов второй группы зарегистрировано увеличение концентрации данного показателя на 47% по сравнению с больными первой группы и на 53% по сравнению с контрольной группой (см. табл. 1).

Согласно данным исследования C. Laviades и соавт., уровень ММР1 у здоровых людей и пациентов с ГБ 1-й стадии, так же как и в нашем исследовании, достоверно не различался [9]. Однако эти авторы показали, что концентрация тканевого ингибитора ММР1 была выше у пациентов с гипертрофией ЛЖ на фоне ГБ. Вероятно, это связано с неадекватным расщеплением коллагена на фоне его повышенного синтеза.

В нашем исследовании уровень тканевого ингибитора МMP1 был выше у пациентов с ГБ в сочетании с ДД ЛЖ на 42% по сравнению с группой больных без нарушения диастолы. При этом статистически значимых различий между первой и контрольной группами не выявлено (см. табл. 1). При исследовании отношения MMP1 и MMP2 к тканевому ингибитору МMP1 достоверной разницы между группами не выявлено (р=0,623).

При исследовании эхокардиографических показателей (табл. 2) отмечено небольшое увеличение индекса ММЛЖ у больных ГБ с нарастанием стадии заболевания (у пациентов второй группы данный показатель был выше на 7,2% по сравнению с первой группой, p >0,5).

Таблица 2. Кардиогемодинамические показатели у пациентов с гипертонической болезнью

Примечание: *р ˃0,005 по сравнению с группой контроля.

Изучение глобальной продольной деформации миокарда в зависимости от наличия ДД (см. табл. 2) показало, что в группе пациентов с ГБ в сочетании с нарушением диастолы ЛЖ данный показатель был ниже на 22,8%, чем у больных без нарушения диастолы (р=0,048). По сравнению с контролем в первой и второй группах зарегистрировано снижение глобальной продольной деформации миокарда на 23,3 и 40,7% соответственно (р=0,035 и р=0,008). Наши данные согласуются с выводами по исследованию деформации миокарда О.А. Марсальской и соавт. [10]. В настоящее время глобальную продольную деформацию считают ранним маркёром систолической дисфункции миокарда ЛЖ у больных ГБ [10, 11].

Вероятно, вследствие повышения артериального давления происходит ремоделирование с увеличением ММЛЖ, причём более выраженное в группе больных с ДД ЛЖ. При гипертрофии ЛЖ происходит деформация кардиомиоцитов, а также артериол, питающих миокард. При этом жёсткость миокарда увеличивается [11–13]. В результате наблюдали снижение скоростей на фиброзном кольце митрального клапана из-за увеличения жёсткости миокарда межжелудочковой перегородки и стенок ЛЖ. Возможно, поэтому изменение глобальной продольной деформация ЛЖ было ранним признаком нарушения сократимости миокарда у больных ГБ в сочетании с нарушением диастолического расслабления.

Остаются невыясненными вопросы формирования и прогрессирования сердечной недостаточности при сохранённой фракции выброса у пациентов с ГБ. В связи с этим был проведён корреляционный анализ связи количества ММР с вышеуказанными эхокардиографическими показателями. Выявлена умеренная отрицательная связь между глобальной продольной деформацией ЛЖ и ММP2 (r=–0,64, p <0,05), что подтверждает мнение о вкладе ММР2 в развитие систолической дисфункции у пациентов с ГБ.

Вероятно, выявленная корреляция глобальной продольной деформации ЛЖ только с ММP2 связана с тем, что пациенты с ГБ в сочетании с ДД ЛЖ не имели высоких показателей индекса ММЛЖ, так как нужны были ранние, доклинические признаки систолической дисфункции у данной категории больных.

Таким образом, с учётом вышеуказанных результатов, у пациентов с ГБ необходимо проводить более детальное профилактическое обследование, включающее не только стандартную эхокардиографию, но и изучение глобальной продольной деформации ЛЖ, скорости фиброзного кольца митрального клапана на уровне межжелудочковой перегородки, а также MMP1, ММР2 и тканевого ингибитора МMP1.

Выводы

1. У пациентов с гипертонической болезнью в сочетании с диастолической дисфункцией левого желудочка снижение глобальной продольной деформации миокарда левого желудочка связано с уровнем матриксной металлопротеиназы 2-го типа.
2. Тканевой ингибитор металлопротеиназы 1-го типа не связан с глобальной деформацией миокарда левого желудочка.

Участие авторов. Т.В.К. — сбор материала, обзор литературы, анализ полученных данных, написание текста; Н.В.Л. — концепция и дизайн исследования; М.В.Ч. — диагностические исследования.
Источник финансирования. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

Об авторах

Татьяна Владимировна Калинкина

Автор, ответственный за переписку.
Email: kalink-tatyana@yandex.ru
Россия, г. Чита, Россия

Наталья Викторовна Ларёва

Email: kalink-tatyana@yandex.ru
Россия, г. Чита, Россия

Марина Владимировна Чистякова

Email: kalink-tatyana@yandex.ru
Россия, г. Чита, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы