Attempts at intradermal malaria treatment

Abstract

Until now, it is considered an open question whether quinine acts directly as a parasiticidal action against malarial plasmodia or only activates the formation of natural antibodies. According to Worner, when 0.5 quinine is injected intravenously, it circulates in the blood not at a dilution of 1: 2500, as one might assume, considering the amount of blood in an adult is 5 liters, but a maximum at a dilution of 1:50,000.

Full Text

До сих пор считается открытым вопрос, действует ли хинин непосредственно паразитоцидно па малярийные плазмодии или только активирует образование естественных антител. По Worner’у при введении интравенозно 0,5 хинина таковой в крови циркулирует не в разведении 1:2500, как можно было бы предположить, считая количество крови у взрослого человека 5 литров, а максимум в разведении 1:50.000. Если ввести per os 20 гр., то по данным того же автора концентрация хинина в крови будет только 1:73.000, а между тем Miihlens и Kirs сhbaum на эксперименте могли убедиться, что in vitro хинин в разведении 1:5000 не убил Р1. ѵіѵах втечение 2-х часов. В последнее время много авторитетных исследователей склонно считать, что действие хинина при таких больших разведениях не может быть непосредственно паразитоцидным (Ziemann, Mil hie ns, Morgenrot h, Plehn, Ross и др.) и что он действует, вероятно, как и вещества при протеинотерапии, вызывая усиление образования антител.
Если это так, то, с одной стороны, легко себе представить, что слишком большие дозы хинина могут, как указывают Me. Garrison и Cornwall, Miihlens и др., парализовать развитие иммунных тел. С другой стороны, можно допустить, что лечебный эффект возможен и после применения очень малых доз, лишь бы они вызывали при введении достаточную реакцию.
При лечении малярии хинин, как известно, применяется per os, интравенозно, интрамускуляряо и подкожно. Попытки применять его накожно не дали положительных результатов.
Внутрикожно вводить хинин, насколько нам известно, до нас еще никто не пробовал. Против такого метода как будто бы говорит невозможность введения сколько-нибудь значительного количества лекарства.
Эднако, если считать, что хинин не действует паразитоцидно, то дело не в количестве его, а в том, какую он реакцию производит при том или другом способе введения. Внутрикожные инъекции как раз отличаются тем, что вызывают сильные реакции даже тогда, когда дозы чрезвычайно малы пли когда вводятся более или менее индифферентные вещества. Так, по V о 11 ш е г’у, введение физиологического раствора 3 раза в день интракутанно по 0,1 к. с. вызывает заметное уменьшение выделения кислоты в моче. Такое же действие вызывают внутрикожные инъекции приблизительно 7? п раствора едкого натрия и изотонических растворов калия, тогда как приблизительно 1/7 и раствора соляной кислоты и изотонические растворы кальция остаются без влияШ ния или даже, наоборот, вызывают усиление кислотности в моче из-за Г раздражающего действия на п. vagus гидроксильных ионов и ионов калия, с одной стороны, и водородных ионов и ионов кальция на n. sympathicus, с другой. По Е. Mil Нег’у интракутанное введение аолана вызывает лейкопению. R. Muller заметил, что при параэнтеральном введении внутрикожно молока или даже только физиологического раствора вдали от больного очага прекращается боль при бубонах, эпидидимите^ артрите и т. д.
Уже заранее, поэтому, можно было надеяться на то, что внутрикожное введение хинина, даже в очень незначительных дозах, может оказать па организм значительное действие. Так как при внутрикожных инъекциях вводить сразу в одно место более 0,2 к. с. жидкости неудобно, необходимо было бы для введения более или менее значительного количества хинина впрыскивать очень концентрированные растворы. При подкожных или внутримышечных инъекциях хинина, как известно, получаются иногда абсцессы или некрозы. Ziemann, который ввел метод внутримышечный, объясняет эти осложнения тем, что обыкновенно применяются очень концентрированные растворы, тогда как он предлагал впрыскивать интрамускулярно 5-10% раствор хинина.
При внутрикожных своих инъекциях хинина мы, поэтому, сначала остановились на введении 10% хинопирипа. Для усиления действия хинина мы прибавили к раствору еще адреналин, а для обезболивания новокаин. Действие этой смеси, а также 5%, 2%%, 1%, 3/4 %> Ѵз %> 74,%? И Ую % раствора хинина мы сначали испробовали на морских свинках, у которых при внутрикожных инъекциях 1/2-1О% растворов получались инфильтраты и даже некрозы. Повышения температуры после инъекции мы у них не наблюдали. Инфильтраты и некрозы мы получили также у 2-х льных, когда ежедневно стали им вводить по 0,2 к. с. этой 10% смеси. Все инъекции, как этим больным, так и другим, мы делали в верхнюю треть внутренней стороны предплечья по 0,2 к. с.5 каждый раз все в новые места, отстоящие от прежних на 2—3 сантиметра. Считая, что адреналин, имеющий свойство быстро разлагаться в растворах, усиливает эти осложнения, мы перестали его применять, затем отменили также новокаин, так как и без него инъекции были сравнительно мало болезненны, но так как и после этого получались более пли менее постоянно некрозы, то на одном из этих же больных и на остальных мы стали применять менее концентрированные растворы хинопирина, а именно 5%, затем 272 %, 1% и Ѵ10 % Эти растворы хинопирина, вплоть до 1%, давали и у людей инфильтраты приблизительно в 1—2 см. в диаметре, которые вскоре исчезали и заканчивались пигментацией. Некрозы при этом стали появляться гораздо реже. Затем мы перешли на растворы chin, bimuriat. 710 %, и Ѵг % которые в таких концентрациях уже не давали никаких осложнений, так что в конце концов мы остановили свой выбор на х/2 % растворе. Курс лечения нами индивидуализируется в зависимости от самочувствия больных. В общем делались сначала 12 инъекций по 0,2 к. с. ежедневно по 1 разу (за исключением праздничных дней), а потом втечение 6—8 недель в неделю делаются по 3 укола, за которыми всегда следуют 4 дня отдыха.
Теперь перейдем к лечебному действию этих инъекций. Начали мы свои опыты лечения малярии зимой, когда не было свежих случаев малярии, так что пришлось сначала испытать действие хинина при внутрикожном введении на маляриках-хрониках, с увеличенной селезенкой, отчасти и с увеличенной печенью, с головными болями, бессонницей и др. жалобами, но без плазмодиев в крови. Всего таких хроников маляриков мы лечили 24 челов. Многие из них болели годами и долго безрезультатно или с переменным успехом лечились раньше другими способами. Из 24 челов. селезенка у 16 до начала инъекций была увеличена на 1 палец, у 6 на 2 и у 2-х на 3 пальца. У 11 еще была увеличена и печень. Других медикаментов мы больным при внутрикожном лечении не давали, но некоторым из хроников, которые очень страдали от головной боли, мы изредка давали для успокоения в очень малых дозах пирамидон, фенацетин и coff. natr. benz., а при упорной бессоннице несколько раз веронал. 2—3 больным с резким малокровием назначался еще мышьяк. В общем мы можем сказать, что все больные получили быстро улучшение от внутрикожных инъекций хинопирина или chin, bimuriat. Самочувствие у всех улучшилось в среднем через 6 дней, селезенка и печень сократились в среднем после 11 уколов н только у 6, продолжающих еще лечиться, селезенка еще не сократилась после 12 инъекций. При этом даже х/10 % раствора chin, bimuriat. несомненно оказывал хорошее действие, но как будто бы слабее, чем более сильные растворы. Некоторые из больных, получив облегчение, прекратили лечение самовольно, а большинство отпущено как поправившиеся, но находятся все же под наблюдением.
Для сравнения действия внутрикожного лечения в хронических случаях малярии с другими методами, мы без всякого выбора разработали 120 историй болезней больных хроников, лечившихся тогда же у нас обычными методами: хинин per os, внутримышечно, метиленовая синька и др. У 90 из них селезенка была увеличена на 1 палец, у 20 на 2 пальца, у 1 на 3 пальца, у 2 на 5 п. и у 1 до пупка. У 6 селезенка не была увеличена, но была увеличена печены Печень была увеличена еще у 48 других больных этой группы. Самочувствие улучшилось у 102 в среднем через 17 дней (от 3-х дней до 3 мес.) и не улучшилось у остальных в среднем через 24 дня (от 2-х недель до 1 мес.). У 88 из этих больных селезенка вполне сократилась, причем в среднем для этого потребовалось 33 дня (от 7 дней до 4-х мес.). У 26 остальных селезенка не сократилась еще в среднем через 50 дней (лечились от 21 дня до 4-х мес.). Что касается увеличенной печени, то у 36 она сократилась в среднем через 42 дня, а у остальных 18 она еще прощупывалась в среднем через 34 дня. 
Таким образом становится очевидным, что в сравнении с внутрикожным лечением выздоровление хроников при обычных методах" шло гораздо медленнее и неудач при этом было несравненно больше.
Так как лучше всего можно наблюдать за действием того или другого метода лечения малярии при систематических иссследованиях крови па плазмодии, то, когда стали появляться случаи с лихорадочными приступами и с плазмодиями в крови, мы применили внутрикожное лечение к таким больным. За отсутствием у нас стационара мы, к сожалению, в этом отношении были поставлены в очень неблагоприятные условия, так как были лишены возможности предоставить таким больным самое -необходимое, а именно покой. Больным, независимо от приступов, приходилось ежедневно являться к нам на амбулаторный прием, так что, откровенно говоря, мы боялись, что внутрикожное лечение острых случаев, по независящим от нас обстоятельствам, даст совершенно отрицательный результат. Однако, уже первые шаги в этом направлении нам показали, что даже при амбулаторном лечении острых случаев ничтожные количества хинина при внутрикожных инъекциях оказывают обыкновенно заметное действие на плазмодии. В некоторых случаях результаты при этом были очень хороши.
Так, у больной М. с РІ. ѵіѵах в крови, с увеличенной на 2 пальца селезенкою, с очень резко выраженным herpes labial, и ежедневными приступами лихорадки, все явления, кроме увеличения селезенки, прошли после 1-ой внутрикожной инъекции 1% раствора хинопирина. Плазмодии "после этого уже не наблюдались. После 6 инъекций не прощупывалась более и селезенка. Больная эта закончила 6-недельный курс, чувствует себя очень хорошо, но будет и в дальнейшем находиться под нашим наблюдением.
Также в случае 3. с РІ. ѵіѵах в крови, с селезенкой в 2 пальца и с ежедневными приступами лихорадки мы уже не обнаруживали плазмодиев после 1-ой инъекции 1% хинопирина. После 8 инъекций селезенка уже не прощупывалась, но больная все еще жаловалась на головную боль и слабость. После 14 инъекций она самовольно прекратила лечение, но через месяц опять явилась с жалобами на рецидив. В крови опять были найдены РІ. ѵіѵ., селезенка снова оказалась увеличенной на 2 пальца. После 9 инъекций уже только 1/10% chin, bimur. исчезли опять плазмодии из крови. Самочувствие у нее опять было хорошее, но селезенка еще была увеличена на 2 пальца. К сожалению, больная, чувствуя себя здоровой, снова самовольно прекратила лечение.
На необходимость длительного систематического лечения кроме предыдущего случая указывает еще следующий. Больная Б. лечилась неаккуратно. Когда она впервые явилась, у нее были найдены РІ. ѵіѵах, селезенка и печень были увеличены, лихорадка была через день. После 3-х инъекций 1% хинопирина уже прекратились приступы и самочувствие было хорошее. Через следующие 4 инъекции, причем вводился уже только 1/10% chin, bimur., Pl. ѵіѵах были уже единичными в капле, а в 100 полях зрения мазка ничего не было найдено, тогда как в день начала уколов их было в мазке 14 в 100 полях зрения. Больная самовольно прекратила лечение и пришла через неделю с новым приступом (9 колец в 100 полях зрения мазка), но селезенка и печень все же уже больше не прощупывались. Вследствие кормления ребенка она не могла приходить на уколы, а потому переведена на лечение per os, но после первого повторного посещения снова самовольно прекратила лечение.
Интересны наблюдения у больной С., у которой в день начала инъекций (7/Ѵ) были в крови найдены Plasm, ѵіѵах плюс Pl. malar., была лихорадка и увеличенная на 1 палец селезенка. Через 4 инъекции 1/10% chin, bimur. она чувствовала себя уже хорошо, приступов уже не было. Через следущие 3 инъекции селезенка настолько сократилась, что едва была уловима. РІ. ѵіѵах, которых до начала лечения было больше, чем Pl. mal., уже не оказалось в крови, но РІ. malar, еще остались. Известно, что последние при обычных методах лечения также гораздо позже исчезают из периферической крови, чем Plasm, ѵіѵах (Ziemann, М uh lens). После 16 инъекций больная, по ее желанию, была переведена на лечение пег os.
К сожалению, не во всех случаях внутрикожные инъекции давали хорошие результаты. Так, в 2-х тяжелых случаях (1 сРІ. ѵіѵахиІсРІ. malar.) самочувствие, правда, быстро улучшилось, приступы значительно ослабели, плазмодии в крови сначала резко уменьшились в числе, но после 9 инъекции Р1. ѵіѵах опять немного увеличились и после 11 инъекций шизонты у обоих больных еще не исчезли из крови, хотя были в небольшом количестве, вследствие чего мы принуждены были перейти на внутримышечные инъекции 30 % chin, bimur. по 2 к. с., причем при М. tertianae плазмодии исчезли вслед затем после 5 инъекций, а селезенка с 2 пальцев сократилась до 1 пальца (больная, почувствовав себя хорошо, самовольно прекратила лечение), а при М. qnartanae плазмодии исчезли после 8 внутримышечных инъекций, тогда же селезенка и печень более не прощупывались.
Мы моглп убедиться что при внутрикожном введении не только 1%, но даже 1/10% раствор хинина оказывает заметное действие на плазмодиев трехдневной и отчасти четырехдневной формы, прп чем 1/10% как будто бы действует слабее 1% раствора.
В тех нескольких острых случаях, когда по тем или другим причинам после внутрикожных инъекций мы переходили к обычным методам,, последние оказывали очень быстро свое действие, так что внутрикожное лечение, очевидно, не вызывает образования хининоупорных форм малярии.
В виду того, что обычные способы лечения при острых случаях» повидимому, дают гораздо лучшие результаты, чем внутрикожные инъекции хинина, последние пока чіо можно рекомендовать только для хронических больных. Конечно, и при этом нужна будет еще значительная проверка, причем за леченными таким методом понятно придется наблюдать продолжительное время. В наших случаях после прекращения лечения в лучшем случае пока прошло только 3—4 месяца.
Возможно, что внутрикожные инъекции еще окажутся полезными для лиц с резко выраженной идиосинкразией. Так, больная, у которой 0,3 гр. хинина внутримышечно вызывали резкие осложнения, хорошо теперь переносит наши внутрикожные инъекции. Хорошие результаты мы надеемся получить также при комбинированных методах лечения, в особенности вслед за кратковременными обычными методами. Мы имеем в виду испытать поэтому внутрикожные инъекции в свежих случаях малярии после предварительного прекращения приступов несколькими дачами хинина per cs или другим путем. При положительных результатах это дало бы возможность не обременять организм большими количествами хинина, который, как известно, после продолжительных приемов нередка вызывает самые разнообразные и притом иногда тяжелые осложнения.