Prospects for the creation of new drug candidates with antidepressant activity among thietanes

Cover Page


Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

The article presents the results of systematic studies on the search for new biologically active molecules with antidepressant activity in the series of thietane-containing heterocyclic compounds and 3-substituted thietane dioxides. The used strategy for the search for antidepressant substances, based on in vivo pharmacological screening in combination with in silico methods of mathematical modeling and toxico-pharmacokinetic evaluation, is described. Studies of the biological activity of thietane-containing reaction products of azoles with thiiranes have been carried out in the series of thietanylimidazoles, titanixanthines, thietanyltriazoles, thietanyltriazolones, and 3-substituted thietane-1,1-dioxides (more than 300 compounds have been studied). The main results of the preclinical evaluation of promising drug candidates with antidepressant activity, 3-methoxythiethane-1,1-dioxide and 3-ethoxythiethane-1,1-dioxide, are presented. Both 3-substituted thietane-1,1-dioxides are characterized by low toxicity when administered intraperitoneally to mice (class IV “low toxicity”), the absence of toxic risks (mutagenic, carcinogenic, reproductive toxicity, local irritant action), high pharmaceutical potential (compliance with the rule of five Lipinsky), a wide range of action and pronounced antidepressant activity, not inferior to the reference drug amitriptyline (10 mg/kg), confirmed in highly valid in vivo models of depressive-like states (chronic mild stress and resident intruder). In tests of neuropharmacological interaction, it was found that the proposed mechanism of action of 3-substituted thietane-1,1-dioxides is associated with stimulation of 5-HT1A receptors, blockade of 5-HT2A/2C receptors and/or α2-adrenergic receptors. The need for further research is substantiated in order to create domestic “first in class” antidepressants on their basis.

Full Text

На протяжении двух десятилетий исследования в области разработки драг-кандидатов в Башкирском государственном медицинском университете (БГМУ) сосредоточены на поиске биологически активных веществ внутри одного из наиболее интенсивно развивающихся новых классов — тиетанов. Представители тиетанов обладают различной биологической активностью: противовоспалительной [1], седативной [1], антидепрессивной [2, 3], аналгетической [4], иммуномодулирующей [5].

Среди многообразия фармакологических эффектов тиетанов особый интерес представляют их антидепрессивные свойства, которые в контексте мультимодальности действия могут выгодно отличать тиетан-содержащие соединения среди других антидепрессантов [6]. Необходимость поиска новых средств для лечения депрессий обусловлена высокой заболеваемостью среди людей трудоспособного возраста, а также дефицитом безопасных антидепрессантов с хорошей переносимостью [7].

Депрессивные расстройства бывают одной из наиболее часто регистрируемых форм психопатологии, выявляемой у пациентов с соматическими и неврологическими заболеваниями. Тяжёлые последствия депрессивных расстройств — ранняя смертность от соматических заболеваний, высокая нетрудоспособность (инвалидизация), повышенный риск суицидальных попыток, наряду с неблагоприятной прогностической оценкой Всемирной организации здравоохранения в отношении бремени болезни — весомые предпосылки для проведения исследований в области поиска новых способов лечения депрессий [8–10].

Оправданность поиска новых антидепрессантов обусловлена и резким подъёмом частоты тревожно-депрессивных расстройств во всём мире: за время пандемии COVID-19 (от англ. COronaVIrus Disease 2019 — коронавирусная инфекция 2019 г.) распространённость депрессий возросла на 27,6%, преимущественно за счёт дополнительных 53,2 млн случаев большого депрессивного расстройства. Кроме того, было установлено, что психические расстройства — независимый фактор риска тяжёлого течения и неблагоприятного исхода COVID-19 [11–14].

Исследования биологической активности тиетан-содержащих продуктов реакций азолов с тииранами были начаты в БГМУ в 1996 г. [15]. Основой поиска был классический подход, базирующийся на скрининговых методах, позволяющих найти активные молекулы. Накопленный на этапе скрининга массив данных о биологической активности был использован для разработки математических моделей зависимостей «структура–активность», способных прогнозировать антидепрессивную активность новых тиетанов, синтез которых ещё не был осуществлён, но был теоретически возможен.

В дальнейшем молекулы с прогностической активностью тестировали in vivo (используя скрининговые методы на антидепрессивную активность и определяя параметры острой токсичности), что позволило найти ряд перспективных тиетанов с высокой антидепрессивной активностью. In siliсo для токсико-фармакокинетической характеристики новых молекул рассчитывали риск органотоксичности и фармацевтический потенциал («Osiris Data Warrior» [16] и «Osiris property explorer» [17]). Психотропная активность была изучена в рядах тиетанилимидазолов, титаниксантинов, тиетанилтриазолов, тиетанилтриазолонов и 3-замещённых тиетан-1,1-диоксидов (более 300 ­соединений).

Все исследования проведены в рамках плана научно-исследовательских работ БГМУ по проблеме «Изыскание и изучение новых лекарственных средств» (гос. рег. №01200702369).

Скрининг проводили на неинбредных мышах-самцах 2–3-месячного возраста в тестах подвешивания за хвост и принудительного плавания, обладающих высокой предиктивной валидностью, чувствительностью и надёжностью [18]. Параллельно для исключения ложноположительных результатов все молекулы исследовали в тесте открытое поле [19]. Поведение животных регистрировали с помощью программы BrainTest (свидетельство о государственной регистрации №2008610170) [20].

Исследование продуктов реакций азолов с тииранами считают перспективным направлением разработки новых молекул с биологической активностью [21]. Поскольку химия тииранов отличается разнообразием протекающих процессов, закономерно, что вероятность получения новых потенциально биологически активных продуктов раскрытия тииранового цикла, производных тиирана и тиетана, а также продуктов их дальнейших превращений при взаимодействии гетероциклов с тииранами довольно высока [22–27].

В ряду продуктов реакций азолов с тииранами особый интерес представляют классы тиетанилазолов, что связано с наличием в их структуре хорошо изученных гетероциклических соединений (ксантинов, имидазолов, триазолов) и нового, как с точки зрения химии, так и фармакологии, класса тиетанов [28]. Развитие исследований в этом направлении связано с изучением различных классов гетероциклических соединений в реакциях с моно- и полифункциональными тииранами, исследованием механизмов протекающих реакций и установлением закономерностей, влияющих на строение конечных продуктов, с синтезом новых классов биологически активных производных гетероциклов.

Учитывая, что лекарственные средства, созданные на основе комбинации веществ с известной фармакологической активностью и новых химических структур, могут приобретать более выраженную фармакологическую активность или проявлять совершенно иные биологические свойства, поиск в их ряду новых молекул-кандидатов в лекарства теоретически оправдан [29]. Это было подтверждено исследованиями, выполненными в БГМУ: установлено, что тиетан-содержащие гетероциклические соединения обладают гипотензивной [30], противовоспалительной [31], иммунотропной [32], гипогликемической [33], гемореологической [34], антиагрегационной [35], антиоксидантной [36], гепатопротективной активностью [37, 38].

Для оценки психотропной активности были синтезированы ряды тиетанилазолов: 7-(тиетанил-3)ксантины [39–42], 1-(ти­етанил-3)-1,2,4-триазолы [43–47], 2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-оны [48, 49], 1-(тиетанил-3)имидазолы [50, 51]. Проведённый скрининг продемонстрировал их перспективность.

В каждом из изученных рядов тиетанилгетероциклов были обнаружены молекулы с антидепрессивной активностью разной степени выраженности [39–51]. Структура наиболее перспективных молекул была защищена патентами РФ: гидразида 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты, 5-бром-2,4-дигидро-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-она, калиевой соли 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты, 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-4-(2-­оксо-2-фенилэтил)-1,2,4-триазол-4-ий бромида. Позднее для изучения зависимости «структура–антидепрессивная активность» в рядах тиетанилазолов были синтезированы 3-замещённые тиетаны, не содержащие гетероциклы, и исследована их собственная психотропная активность [52–56]. Результаты скрининговых тестов тиетанилазолов и 3-замещённых тиетанов были использованы для анализа зависимости «структура–антидепрессивная активность» [57].

На основе выявленных в программе SARD-21 закономерностей был построен ряд математических моделей для прогноза антидепрессивной активности (с уровнем распознавания >80%) и проведён прогноз активности 55 новых производных 1,2,4-триазола и тиетан-1,1-диоксида, ранее не изучавшихся в эксперименте. С помощью алгоритма «геометрия» было отобрано 12 соединений с потенциально высокой антидепрессивной активностью.

Верификацию данных прогноза провели в условиях in vivo в тестах принудительного плавания/подвешивания за хвост на мышах, которые получали соединения внутрибрю­шинно однократно. Было показано соответствие результатов прогноза эксперименту на уровне 83%, наибольшую активность проявляли 3-метокситиетан-1,1-диоксид, 3-(2-изопропокси-5-метилфенокси)тиетан-1,1-диоксид и 3-фенилсульфонилтиетан-1,1-диоксид [53].

Антидепрессивный эффект и механизм действия этих веществ затем были изучены на мышах (батарея поведенческих тестов и тестов нейрофармакологического взаимодействия), исследованы их острая токсичность, коэффициент кумуляции и диапазон действующих доз [52, 53]. Дополнительно с помощью «Osiris property explorer» был оценён фармацевтический ­потенциал молекул с использованием алгоритма «подобия лекарству» («drug-likeness») и спрогнозированы их общетоксические свойства: мутагенность, канцерогенность, раздражающее действие и репродуктивная токсичность.

Объединённый показатель «drug score», рассчитанный на основе 4 показателей токсических рисков и 4 показателей подобия лекарству (растворимость, липофильность, молекулярная масса и «drug-likeness»), позволил сделать общий вывод о высоком фармацевтическом потенциале оценённых соединений. Все 3-замещённые тиетан-1,1-диоксиды имели низкие значения «drug-likeness», что, вероятно, связано с отсутствием лекарственных средств, содержащих тиетановый цикл. В то же время «drug-score» соединений были высокими из-за отсутствия токсических рисков в совокупности с положительными показателями липофильности и молекулярной массы [54].

В минимально эффективной антидепрессивной дозе они не изменяли ориентировочно-­исследовательскую, двигательную активность и эмоциональную тревожность животных, не проявляли анксиогенного эффекта и превосходили по безопасности трициклические антидепрессанты и флуоксетин, характеризуясь низкой токсичностью [55]. В тестах нейрофарм­взаимодействия было установлено, что механизм антидепрессивного эффекта изученных тиетан-1,1-диоксидов реализуется за счёт активации норадренергической и/или дофаминергической нейротрансмиссии и, возможно, серотонинергической передачи, а для 3-фенилсульфонилтиетан-1,1-диоксида — ГАМК-эргической1 нейротрансмиссии, что, может быть связано с блокадой пресинаптических α2-адренергических ауто- и гетерорецепторов [52].

Антидепрессивная активность 3-метокситиетан-1,1-диоксида подтверждена на высоковалидной модели депрессии у крыс «хронический мягкий стресс». Эта модель обладает высокой предиктивной, наглядной и конструктивной валидностью, чувствительна к хроническому введению антидепрессантов, пригодна для оценки латентного периода антидепрессивного действия, а также приводит к развитию одного из наиболее характерных для депрессии симптомов — ангедонии. 3-Метокситиетан-1,1-диоксид эффективно корригировал негативные последствия модели «хронический мягкий стресс» сравнимо с референтным препаратом флуоксетином (по показателям «ангедония», «дефицит массы тела») или превосходило его по способности коррекции «дефицита ­самоухода» [53].

Антидепрессивный эффект 3-метокситиетан-1,1-диоксида также охарактеризован на модели «резидент-интрудер» — депрессивноподобном состоянии, возникающем в результате зоосоциального взаимодействия (конфронтации животных) и базирующемся на развитии хронического стрессового состояния у крыс-интрудеров. Модель обладает высокой предиктивной, наглядной и конструктивной валидностью и позволяет оценивать как психотропные эффекты новых соединений (влияние на поведение и когнитивные функции), так и метаболизм и гомеостаз животных.

3-Метокситиетан-1,1-диоксид и препарат сравнения флуоксетин, стимулируя активные формы защитного поведения интрудеров, вызывали антидепрессивный эффект, при этом 3-метокситиетан-1,1-диоксид, снижая агрессивность животных, повышал защитное поведение за счёт пассивных форм защиты, снижал коммуникативность и исследовательскую активность животных, оказывая действие, противоположное по направленности флуоксетину [56, 58]. Таким образом, на фоне социального стресса интрудеров 3-метокситиетан-1,1-диоксид оказывал антидепрессивное действие с психоседативным компонентом [56].

Дальнейший синтез молекул в ряду 3-замещённых тиетан-1,1-диоксидов (8 молекул) и токсико-фармацевтическое прогнозирование показали, что новые тиетаны не должны оказывать негативного влияния на репродуктивную функцию и обладать онкогенными, мутагенными и раздражающими свойствами [59], а оценка острой токсичности синтезированных производных in vivo при однократном внутрибрюшинном введении мышам-самцам позволяет отнести их к малотоксичным или практически нетоксичным веществам (IV–V классы опасности).

Ранее нами было показано, что наиболее выраженный антидепрессивный эффект в ряду новых тиетан-1,1-диоксидов был выявлен у 3-этокситиетан-1,1-диоксида, который при внутрибрюшинном введении мышам-самцам значимо снижал индекс депрессивности в тесте принудительного плавания при однократном введении (2 мг/кг) [59], длительность иммобилизации и индекс депрессивности в тесте принудительного плавания при длительном введении (2 мг/кг), проявлял антидепрессивные свойства в широком диапазоне доз (0,9–22,8 мг/кг) [60], а его терапевтический индекс превосходит референтные препараты амитриптилин и флуоксетин в 11 и 8 раз соответственно.

В тестах нейрофармакологического взаимодействия было выявлено, что механизм антидепрессивного эффекта 3-этокситиетан-1,1-диоксида не связан с ингибированием обратного нейронального захвата моноаминов или моноаминоксидазы, а реализуется, подобно атипичным антидепрессантам, посредством стимуляции 5-HT1A-рецепторов и/или блокады серотониновых 5-HT2A/2C-рецепторов, и/или α2-адренорецепторов [61–63].

Антидепрессивный эффект 3-этокситиетан-1,1-диоксида подтверждён и охарактеризован на двух моделях депрессивноподобного состояния у крыс («резидент-интрудер» [64] и «резерпиновая депрессия» [65]). 3-Этокситиетан-1,1-­диоксид проявлял антидепрессивные свойства, устраняя последствия социального стресса: повышал исследовательскую, социальную и двигательную активность интрудеров, долю активных форм защитного поведения и снижал долю пассивных форм защитного поведения в ходе взаимодействия «резидент-интрудер», а также уменьшал длительность иммобилизации в тесте принудительного плавания [64].

Также мы изучили антидепрессивную активность 3-этокситиетан-1,1-диоксида на модели резерпиновой депрессии у белых неинбредных крыс-самцов [65]. Резерпин (0,5 мг/кг внутрибрюшинно) вводили ежедневно с 0-х по +6-е сутки, 3-этокситиетан-1,1-диоксид (2 мг/кг внутрибрюшинно) и референтный препарат амитриптилин (10 мг/кг внутрибрюшинно) — ежедневно с 0-х по +11-е сутки. На +12-е сутки проводили тест принудительного плавания, на +13-е сутки — тесты «открытое поле» и «приподнятый крестообразный лабиринт». Также на 0-е, +6-е и +12-е сутки оценивали внешний вид животных, потребление и предпочтение сахарозы; ежедневно регистрировали массу тела крыс.

По окончании эксперимента методом иммуногистохимического окрашивания определяли содержание маркёров апоптоза (GFAP, Bcl-2) в гиппокампе. 3-Этокситиетан-1,1-диоксид корректировал депрессивноподобные симптомы у крыс: снижал длительность иммобилизации в тесте принудительного плавания до уровня интактных животных, устранял ангедонию и дефицит самоухода на +12-е сутки, препятствовал резерпин-индуцированному снижению массы тела крыс в динамике, а также снижал апоптоз в гиппокампе, проявляя нейропротективные свойства (снижал плотность иммуногистохимического окрашивания GFAP и увеличивал количество Bcl-2+-клеток).

Таким образом, выполненные исследования продемонстрировали перспективность ­класса тиетанов для разработки кандидатов в лекарства с психотропной активностью. В ряду 3-замещённых тиетан-1,1-диоксидов найдены и изучены 3-метокситиетан-1,1-диоксид и 3-этокситиетан-1,1-диоксид, характеризующиеся низкой токсичностью (IV класс «малотоксичные»), широким диапазоном действия и выраженной антидепрессивной активностью, подтверждённой на высоковалидных моделях депрессивноподобных состояний in vivo, которые перспективны для создания на их основе оригинальных отечественных «first in class» антидепрессантов. Предполагаемый механизм действия 3-замещённых тиетан-1,1-диоксидов связан со стимуляцией 5HT5-HT1A-­рецепторов, блокадой 5HT5-HT2A/2C-рецепторов и/или α2-адренорецепторов.

 

Участие авторов. И.Л.Н. и Е.Э.К. — разработка идеи, проведение исследований, руководство работой, подготовка статьи; Г.Г.Г. и Г.А.Р. — проведение исследований, сбор и анализ результатов; А.В.С. — участие в разработке статьи.
Источник финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке гранта Российского научного фонда (проект №23-25-00144), гранта в форме субсидий в области науки из бюджета Республики Башкортостан для государственной поддержки молодых учёных.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии интересов по предоставленной статье.

×

About the authors

Irina L. Nikitina

Bashkir State Medical University

Email: irennixleo@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6283-5762

M.D., D. Sci. (Med.), Prof., Depart. of Pharmacology with a Course of Clinical Pharmaco­logy

Russian Federation, Ufa, Russia

Gulnara G. Gaisina

Bashkir State Medical University

Email: gulnara_gaisina@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-1936-3720

Assistant, Depart. of Pharmacology with a Course of Clinical Pharmacology

Russian Federation, Ufa, Russia

Elena E. Klen

Bashkir State Medical University

Email: klen_elena@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0001-7538-6030

D. Sci. (Pharm.), Assoc. Prof., Head of Depart., Depart. of Pharmaceutical Chemistry with Courses of Analytical and Toxicological Chemistry

Russian Federation, Ufa, Russia

Galina A. Rozit

Bashkir State Medical University

Email: rozit1993@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7935-8675

Head, Laboratory for the Search for Small Target Molecules

Russian Federation, Ufa, Russia

Alexander V. Samorodov

Bashkir State Medical University

Author for correspondence.
Email: AVSamorodov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9302-499X

M.D., D. Sci. (Med.), Assoc. Prof., Head of Depart., Depart. of Pharmacology with a Course of Clinical Pharmacology

Russian Federation, Ufa, Russia

References

  1. Block E. Thietanes, thietes and fused-ring derivatives. In: Katritzky AR, Rees CW, eds. Comprehensive heterocyclic chemistry. Pergamon; 1984. р. 403–447. doi: 10.1016/B978-008096519-2.00120-X.
  2. Haya K. Thietanes as potential MAO inhibitors and analgetics. PhD Thesis. University of British Columbia; 1973. 260 р.
  3. Wells JN, Abbott FS. Thietane 1,1-dioxides. J Med Chem. 1966;9(4):489–492. doi: 10.1021/jm00322a009.
  4. Leung CC. Thietane 1,1-dioxides as potential analgetics of the methadone type. PhD Thesis. University of British Columbia; 1978. 236 р.
  5. Leśniak S, Kinart WJ, Lewkowski J. 2.07 — Thietanes and thietes: Monocyclic. In: Katritzky AR, Ramsden CA, Scriven EFV, Taylor RJK, eds. Comprehensive Heterocyclic Chemistry III. Elsevier; 2008. р. 389–428. doi: 10.1016/B978-008044992-0.00207-8.
  6. Danilov DS. Multimodal serotonergic antidepressants. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii im SS Korsakova. 2017;117(9):103–111. (In Russ.) doi: 10.17116/jnevro201711791103-111.
  7. Akhapkin RV, Bukreeva ND, Vazagaeva TI, Kostyukova EG, Mazo GE, Mosolov SN. Depressivnyy epizod. Rekurrentnoe depressivnoe rasstroystvo. Klinicheskie rekomendatsii. (Depressive episode. Recurrent depressive disorder. Clinical recommendations.) Rossiyskoe obshchestvo psikhiatrov; 2021. 88 р. (In Russ.)
  8. Kapfhammer H. Somatic symptoms in depression. Dialogues in Clinical Neuroscience. 2006;8:227–239. doi: 10.31887/DCNS.2006.8.2/hpkapfhammer.
  9. Smulevich EB, Dubnitskaia EB. Depressions in primary medical care. Psi-khicheskie rasstroystva v obshchey meditsine. 2010;(1):4–12. (In Russ.)
  10. WHO. Depression and other common mental disorders: Global health estimates. 2017. https://apps.who.int/iris/handle/10665/254610 (access date: 01.07.2023).
  11. Bueno-Notivol J, Gracia-García P, Olaya B, Lasheras I, López-Antón R, Santabárbara J. Prevalence of depression during the COVID-19 outbreak: A meta-analysis of community-based studies. Int J Clin Health Psychol. 2021;21(1):100196. doi: 10.1016/j.ijchp.2020.07.007.
  12. WHO. COVID-19 pandemic triggers 25% increase in prevalence of anxiety and depression worldwide. 2022. https://www.who.int/news/item/02-03-2022-covid-19-pandemic-triggers-25-increase-in-prevalence-of-anxiety-and-depression-worldwide (access date: 01.07.2023).
  13. Morozov PV, Bekker RA, Bykov YV. On the possible role of some psychotropic medications in the therapy of COVID-19 infection (brief literature review). Experimental and clinical pharmacology. 2021;84(2):104–112. (In Russ.) doi: 10.30906/0869-2092-2021-84-2-104-112.
  14. COVID-19 Mental Disorders Collaborators. Global prevalence and burden of depressive and anxiety disorders in 204 countries and territories in 2020 due to the COVID-19 pandemic. Lancet. 2021;398(10312):1700–1712. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02143-7.
  15. Alekhin ЕK, Nikitina IL, Ivanova OA, Gabidullin RA. Thietan contained heterocycles — a new class of antidepressant substances. Vestnik Bashkirskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta. 2012;(2):332–341. (In Russ.)
  16. Sander T, Freyss J, von Korff M, Rufener C. DataWarrior: An open-source program for chemistry aware data visualization and analysis. J Chem Inf Model. 2015;55(2):460–473. doi: 10.1021/ci500588j.
  17. Sander T. Molecular properties prediction — osiris property explorer. Organic Chemistry Portal. https://www.organic-chemistry.org/prog/peo (access date: 11.07.2019).
  18. Kedzierska E, Wach I. Using tests and models to assess antidepressant-like activity in rodents. Current Issues in Pharmacy and Medical Sciences. 2016;29(2):61–65. doi: 10.1515/cipms-2016-0013.
  19. Val'dman AV, Poshivalov VP. Farmakologicheskaya regulyatsiya vnutrividovogo povedeniya. (Pharmacological regulation of intraspecific behavior.) L.: Meditsina; 1984. 208 р. (In Russ.)
  20. Gabidullin RA, Ivanova OA, Nikitina IL. Svidetelstvo o gosudarstvennoy registratsii programmy dlya EVM №2008610170. (Certificate of state registration of the computer program №2008610170.) Published online 2008. (In Russ.)
  21. Khaliullin FA, Klen EE, Shabalina YuV, Magadeeva GF, Davletyarova AV. Synthesis and prospects of practical application of the reaction products of nitrogen-containing heterocycles with thiiranes. Vestnik Bashkirskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta. 2012;(2):350–356. (In Russ.)
  22. Khaliuliin FA, Kataev VA, Strokin YuV. Alkylation of xanthine and benzimidazole derivatives with epithiochlorohydrin. Chem Heterocycl Compd. 1991;27(4):410–412. doi: 10.1007/BF00480840.
  23. Klen EE, Khaliullin FA, Iskhakova GF. Reaction of 3,5-dibromo-1,2,4-triazole with 2-chloromethylthiirane. Russ J Org Chem. 2005;12(41):1847–1848. doi: 10.1007/s11178-006-0047-3.
  24. Khaliullin FA, Klen EE. Thietane ring as a novel protecting group. Russ J Org Chem. 2009;45(1):135–138. doi: 10.1134/S1070428009010187.
  25. Meshcheryakova SA, Kataev VA. Synthesis of new thietanylpyrimidine and thietanylimidazole derivatives. Russ J Org Chem. 2013;49(9):1358–1360. doi: 10.1134/S1070428013090200.
  26. Khaliullin FA, Valieva AR, Magadeeva GF. Hydrazinolysis of dimethyl 2-bromo-1-(thietan-3-yl)-1H-imidazole-4,5-dicarboxylates. Russ J Org Chem. 2015;51(1):91–94. doi: 10.1134/S1070428015010157.
  27. Khaliullin FА, Klen EE, Makarova NN, Shepilova SO, Baikova IP. Reactions of thiiranes with NH-heterocycles 1. An investigation of the reaction of 2-chloromethylthiirane with 3,5-dibromo-4-nitropyrazole. Chem Heterocycl Compd. 2020;56(9):1213–1217. doi: 10.1007/s10593-020-02800-7.
  28. Pathania S, Narang RK, Rawal RK. Role of sulphur-heterocycles in medicinal chemistry: An update. Eur J Med Chem. 2019;180:486–508. doi: 10.1016/j.ejmech.2019.07.043.
  29. Dobrovolskiy AV. Approaches to clinical development of combination medicines in the Russian Federation and the Eurasian Economic Union in view of the requirements of the current legislation. Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2019;9(1):14–27. (In Russ.) doi: 10.30895/1991-2919-2019-9-1-14-27.
  30. Kataev VA, Turenkov IN, Meshcheryakova SA, Perfilova VN, Munasipova DA, Borodin DD. Synthesis and hypotensive activity of pyrimidine-2,4-(1H,3H)-dione derivatives containing thiethane cycles with sulfur atom in various oxidation states. Pharm Chem J. 2014;48(7):434–438. doi: 10.1007/s11094-014-1126-3.
  31. thietanyl-3 doi: 10.1007/BF00770624.
  32. Khaliullin FA, Alyokhin EK, Klen EE, Ryabchinskaya LA, Kataev VA, Bogdanova ASh. Synthesis and immunotropic activity of (benzimidazolyl-2-thio)acetic acid derivatives containing thietane cycles. Pharm Chem J. 2001;35(1):11–14. doi: 10.1023/A:1010490324092.
  33. Spasov AA, Khaliullin FA, Babkov DA, Timirkhanova GA, Kuznetsova VA, Naumenko LV, Muleeva DR, Maika OYu, Prokhorova TY, Sturova EA. Synthesis and antidiabetic activity of thiazolo[2,3-f]purine derivatives and their analogues. Pharm Chem J. 2017;51(7):533–539. doi: 10.1007/s11094-017-1649-5.
  34. Klen EE, Khaliullin FA, Spasov AA, Makarova NN, Bagautdinova LF, Naumenko LV. Synthesis and rheological activity of new 1,2,4-triazole derivatives. Pharm Chem J. 2008;42(9):510–512. doi: 10.1007/s11094-009-0171-9.
  35. Gurevich KG, Urakov AL, Klen EE, Samorodov AV, Nikitina IL, Khaliullin FA, Nebogatova VA, Makarova NN, Shepilova SO, Bashirova LI, Halimov AR. Synthesis and Biological Activity of Ethyl 2-[8-Arylmethylidenehydrazino-3-Methyl-7-(1-Oxothietan-3-YL)Xanth-1-YL]Acetates. Pharm Chem J. 2020;54(3):213–219. doi: 10.1007/s11094-020-02182-2.
  36. Khaliullin FA, Klen EE, Pavlov VN, Samorodov AV, Shepilova SO, Makarova NN, Nurlanova SN, Abzalilov TA. Synthesis and biological activity of 5-alkoxy and 5-amino-substituted 3-bromo-4-nitro-1-(thietan-3-yl)-1H-pyrazoles. Pharm Chem J. 2022;56(3):316–320. doi: 10.30906/0023-1134-2022-56-3-15-20.
  37. Klen EE, Khaliullin FA, Nikitina IL, Alekhin EK, Bulgakov AK, Gabidullin ZG. Synthesis and biological activity of arylmethylenehydrazides of (benzimidazolyl-2-thio)acetic acids containing thietane cycles. Pharmaceutical chemistry journal. 2002;36(11):591–594. (In Russ.) doi: 10.1023/A:1022661130814.
  38. Klen EE, Nikitina IL, Khaliullin FA, Iskhakova GF, Alekhin EK, Ivanova OA. Synthesis and biological activity of 5-substituted 3-bromo-1-(thietanyl-3)-1,2,4-triazoles. Problems of Biological, Medical and Pharmaceutical Chemistry. 2010;(7):42–45. (In Russ.)
  39. Valeeva LA, Davlyatova GG, Shabalina YuV, Isakova AV, Khaliullin FA, Nikitina IL. Synthesis and antidepressant properties of 2-[3-methyl-7-(thietanyl-3)-1-ethylxanthinyl-8-thio] acetic acid hydrazides. Pharm Chem J. 2016;50(6):358–361. doi: 10.1007/s11094-016-1451-9.
  40. Valeeva LA, Davlyatova GG, Nikitina IL, Gaysina GR. Promising antidepressant among xantine derivatives. Bashkortostan medical newsletter. 2018;13(3):50–54. (In Russ.)
  41. Davlyatova GG, Valeeva LA, Khaliullin FA, Nikitina IL, Kadyrova EA, Bakhtigareeva AA. Study of the antidepressant properties of 3-methyl-7-(1,1-dioxothiethanyl-3)-8-cyclohexylamine-1-ethylxanthine at chronic introduction. Bashkortostan medical newsletter. 2017;12(6):61–63. (In Russ.)
  42. Shabalina YV, Khaliullin FA, Nikitina IL, Miftakhova AF, Sharafutdinov RM. Synthesis and antidepressant activity of 8-amino-substituted 1-butyl-3-methyl-xanthines containing a thietane ring. Pharm Chem J. 2020;53(11):1009–1012. doi: 10.1007/s11094-020-02114-0.
  43. Klen EE, Khaliullin FA, Agzamova LF, Nikitina IL, Alekhin EK, Ivanova OA, Gabidullin RA. Synthesis and antidepressant activity of esters of 2-(3-bromo-1,2,4-triazolyl-5-thioacetic acids containing a thietane ring. Bashkirskiy khimicheskiy zhurnal. 2008;15(4):21–22. (In Russ.)
  44. Klen EE, Makarova NN, Khaliullin FA, Alekhin EK, Nikitina IL, Ivanova OA, Gabidullin RA. Synthesis and antidepressant activity of thietane-containing 5-aryloxy-3-brom-1,2,4-triazoles. Bashkirskiy khimicheskiy zhurnal. 2008;15(4):112–114. (In Russ.)
  45. Klen EE, Nikitina IL, Ivanova OA, Makarova NN, Khaliullin FA. Synthesis of new 2-[3-bromo-1-(1,1-dioxothietan-3-yl)-1,2,4-triazolyl-5-thio] acetic acid derivatives with antidepressant activity. Problems of Biological, Medical and Pharmaceutical Chemistry. 2017;20(12):4–9. (In Russ.)
  46. Khaliullin FA, Klen EE, Nikitina IL, Pavlov VN, Rozit GA, Gaysina GG, Samorodov AV. Synthesis and antidepressant activity of tiethane-containing 4-(2-oxo-2-phenylethyl)-1Н-1,2,4-triazol-4-ium bromides. Pharm Chem J. 2022;56(12):1596–1603. doi: 10.30906/0023-1134-2022-56-12-27-34.
  47. Klen EE, Nikitina IL, Rozit GA, Gaysina GG, Khaliullin FA, Samorodov AV, Pavlov VN. 1-(1,1-dioxotiethan-3-yl)-4-(2-oxo-2-phenylethil)-1,2,4-triazol-4-ium bromide, showing antidepressive activity. Patent for invention RF No. RU2785340C1. Bull. No. 34 from 06.12.2022. (In Russ.)
  48. Klen EE, Nikitina IL, Gilmanova AG, Miftakhova AF, Ivanova OA, Khaliullin FA, Alekhin EK. 5-Bromo-2-(thietan-3-yl)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one derivatives, exhibiting antidepressant activity. Patent for invention RF No. 2459818C1. Bull. No. 24 from 27.08.2012. (In Russ.)
  49. Khaliullin FA, Nikitina IL, Klen EE, Miftakhova AF, Makarova NN, Gabidullin RA, Gilmanova AG. Synthesis and antidepressant activity of 4-alkyl-5-bromo-2,4-dihydro-2-(thietan-3-yl)-1,2,4-triazol-3-ones. Pharm Chem J. 2021;55(2):123–129. doi: 10.30906/0023-1134-2021-55-2-13-19.
  50. Miftakhova AF, Nikitina IL, Gabidullin RA. Study of anti-depressive action mechanism of a new derivative of 1-(thietanyl-3) imidazoles in tests of neuropharmacological interaction. Bashkortostan medical newsletter. 2021;16(1):52–57. (In Russ.)
  51. Khaliullin FA, Nikitina IL, Valieva AR, Miftakhova AF, Khalilov LM, Mescheryakova ES. Synthesis and antidepressant activity of 2-bromo-1-(thietan-3-yl)-imidazole-4,5-dicarboxylic acid derivatives. Int J Pharm Pharm Sci. 2017;9(8):154–160. doi: 10.22159/ijpps.2017v9i8.17613.
  52. Ivanova OA, Nikitina IL, Alekhin EK, Miftahova AF. The effect of new derivatives of tietan-1,1-dioxide on some mediator systems of the brain. Kazan Medical Journal. 2012;93(1):108–112. (In Russ.) doi: 10.17816/KMJ2158.
  53. Ivanova OA. Characteristics of antidepressant activity and mechanism of action of new thietan-1,1-dioxide derivatives. https://bashgmu.ru/upload/dissovet/ivanova.pdf (access date: 01.07.2023). (In Russ.)
  54. Klen EE, Nikitina IL, Makarova NN, Miftakhova AF, Ivanova OA. 3-substituted thietane 1,1-dioxides: Synthesis, antidepressant activity and in silico prediction of pharmacokinetic and toxicological properties. Pharm Chem J. 2017;50:642–648. doi: 10.1007/s11094-017-1506-6.
  55. Ivanova OA, Nikitina IL, Gabidullin RA, Alekhin EK, Klen EE, Makarova NN, Khaliullin FA. Study of antidepressive activity and safety profile of new thietan-1,1-dioxyde derivatives. Siberian Journal of Clinical and Experimental Medicine. 2011;26(1-1):127–131. (In Russ.)
  56. Nikitina IL, Beeraka NM, Gaisina GG, Bulygin KV, Galimova EF, Galimov SN, Nikolenko VN, Mikhaleva LM, Somasundaram SG, Kirkland CE, Avila-Rodriguez M, Aliev G. In vivo antidepressant efficacy of 3-substituted thietane-1, 1-dioxide derivative — a preliminary study for novel anti-depression therapy in neurological disorders. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2021;20(10):982–995. doi: 10.2174/1871527320666210301115028.
  57. Nikitina IL, Gabidullin RA, Klen EE, Alekhin EK, Khaliullin FA, Tyurina LA. Computer analysis of the structure — antidepressant activity relationship in series of 1,2,4-triazole and thietane-1,1-dioxide derivatives. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2012;46(4):213–218. doi: 10.1007/s11094-012-0764-6.
  58. Gaisina GG, Lukmanova AR, Umutkuzina DA, Valitova EF, Vorobieva VS. Zoosocial interaction: a method for studying antidepressants. Vestnik Bashkirskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta. 2018;(3):1655–1659. (In Russ.)
  59. Khaliullin FA, Nikitina IL, Klen EE, Gaisina GG, Makarova NN. Synthesis, antidepressant activity and prediction of toxic risks in 3-alkoxy(sulfanyl)thietane 1,1-dioxides. Pharm Chem J. 2020;53:1106–1112. doi: 10.30906/0023-1134-2019-53-12-8-15.
  60. Gaisina GG, Nikitina IL. Study of the range of effective doses of a new 3-substituted thietane-1,1-dioxide derivative. Bashkortostan medical newsletter. 2020;15(6):48–50. (In Russ.)
  61. Nikitina IL, Gaisina GG. Neuropharmacological characteristics of antidepressant action of a new 3-substituted thietane-1,1-dioxide derivative. Res Results Pharmacol. 2021;7(3):63–71. doi: 10.3897/rrpharmacology.7.68560.
  62. Nikitina IL, Gaisina GG. Involvement of monoaminergic system in the antidepressant effect of 3-substituted thietane-1,1-dioxide derivative. Research Results in Pharmacology. 2022;8(2):87–94. doi: 10.3897/rrpharmacology.8.81007.
  63. Nikitina IL, Gaisina GG, Samorodov AV. The mechanism of antidepressant action of a new 3-substituted thiethane-1,1-dioxide derivative in tests of neuropharmacological interaction. Research Results in Pharmacology. 2022;8(4):175–183. doi: 10.3897/rrpharmacology.8.86560.
  64. Gaisina GG, Mavljutov AA. Evaluation of the antidepressant activity of a new 3-substituted thietane-1,1-dioxide derivative using the resident-intruder model. 80-ya mezhdunarodnaya nauchno-prakticheskaya konferentsiya molodykh uchenykh i studentov “Aktual'nye problemy eksperimental'noy i klinicheskoy meditsiny”. Sbornik statey. Volgograd, 27–29 aprelya 2022 g. Volgograd: VolgGMU; 2023. 366 р. (In Russ.)
  65. Gaisina GG, Nikitina EA, Mavljutov AA. Correction of reserpine depression in rats with 3-substituted thietane-1,1-dioxide. 81-ya mezhdunarodnaya nauchno-prakticheskaya konferentsiya molodykh uchenykh i studentov “Aktual'nye problemy eksperimental'noy i klinicheskoy meditsiny”. Sbornik statey. Volgograd, 19–21 aprelya 2023 g. Volgograd: VolgGMU; 2023. 427 р. (In Russ.)

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

© 2023 Eco-Vector




This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies