Recommendations for the prevention and correction of thrombotic complications in COVID-19

Full Text

Заболевание, вызываемое коронавирусом SARS-CoV-2 и получившее название COVID-19 (от англ. COronaVIrus Disease 2019), характеризуется частым сочетанием респираторных нарушений с коагулопатиями у пациентов со среднетяжёлым и тяжёлым течением болезни. Тромбоэмболические осложнения у этой категории пациентов — одна из причин, определяющих тяжесть состояния и вероятность летального исхода [1].

При COVID-19 нарушения гемостаза варьируют в широких пределах: от латентной гиперкоагуляции, выявляемой только по результатам лабораторных тестов, до тяжёлых клинических проявлений в виде церебрального или коронарного артериального тромбоза либо венозного тромбоза, осложнённого тромбоэмболией лёгочной артерии, а также регионального микротромбоза или синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания (ДВС) [2, 3]. Именно предтерминальный ДВС чаще всего становится причиной прогрессирующей полиорганной недостаточности, хотя, в отличие от сепсиса и других острых патологических состояний, ДВС при COVID-19, как правило, не сопровождается коагулопатией потребления и геморрагическим диатезом [4].

Излюбленное место внутрисосудистого тромбообразования при COVID-19 — сосуды лёгких. Известно, что активация свёртывающей системы крови и образование сгустков в очагах воспаления — защитный механизм, который направлен на физическое отграничение очага инфекции, препятствующее инвазии патогена и его распространению в организме [5–7].

Главная мишень SARS-CoV-2 — клетки дыхательного эпителия, поражение которых сопровождается активацией альвеолярных макрофагов, а вызываемый ими воспалительный «цитокиновый шторм» провоцирует гиперактивацию эндотелия в лёгочной микроциркуляции с последующим микротромбозом, который усугубляет синдром острой дыхательной недостаточности [8]. Важно отметить, что отложение фибрина в сосудах лёгких и альвеолярном экссудате может происходить ещё до выявления рентгенологических симптомов, которые определяются как COVID-19-пневмония. Независимо от причины диффузный иммунотромбоз микрососудов препятствует оксигенации крови, в том числе при искусственной вентиляции лёгких [9].

Учитывая исключительную опасность тромботических осложнений при COVID-19, на основании данных литературы, а также исходя из современных научных представлений и собственного клинического опыта ведения пациентов с коагулопатиями, нами сформулированы следующие предложения по профилактике и лечению нарушений гемостаза при COVID-19. Эти предложения не противоречат временным рекомендациям Министерства здравоохранения Российской Федерации [10], однако расширяют показания для тромбопрофилактики, одновременно облегчая выбор и расчёт дозы антикоагулянтов.

Амбулаторные пациенты с лёгкой ­степенью тяжести COVID-19

• В связи с тем, что тромбоз имеет латентную фазу и проявляется клинически только в тот момент времени, когда в результате нарушения гемоциркуляции функции лёгких и/или других органов существенно нарушены, представляется оправданным проведение медикаментозной антикоагулянтной профилактики всем пациентам с COVID-19, включая амбулаторных пациентов в дебюте заболевания. Цель такой профилактики — предупреждение перехода болезни в среднетяжёлое и тяжёлое течение в связи с развитием тромботических осложнений. Эта рекомендация не распространяется на людей с бессимптомным течением COVID-19 и пациентов с противопоказаниями к назначению антикоагулянтов (см. приложение). Незамедлительная тромбопрофилактика особенно актуальна для пациентов с COVID-19, имеющих преморбидные факторы риска тромбоэмболических осложнений, такие как отягощённый семейный и/или личный тромботический анамнез, ожирение, курение, варикозная болезнь вен нижних конечностей и др. Независимо от лекарственных назначений всем амбулаторным пациентам с COVID-19 настоятельно рекомендовано использование немедикаментозной тромбопрофилактики — ношение компрессионного трикотажа и другие способы борьбы с венозным застоем в нижних конечностях.
• Препаратом выбора для тромбопрофилактики при COVID-19 служит низкомолекулярный гепарин (НМГ) по следующим причинам:

а) помимо антикоагулянтного эффекта, НМГ обладает противовоспалительным действием;
б) назначение профилактических доз НМГ, как правило, не требует лабораторного кон­троля;
в) в отличие от пероральных антикоагулянтов активную концентрацию НМГ можно быстро скорректировать, как в сторону увеличения, так и в сторону уменьшения в случае отмены;
г) применение НМГ редко осложняется гепарин-индуцированной тромбоцитопенией, тогда как при назначении нефракционированного гепарина риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении возрастает многократно;
д) по сравнению с нефракционированным гепарином частота геморрагических осложнений на фоне применения НМГ существенно меньше.

• Профилактическое назначение НМГ возможно без лабораторного исследования показателей гемостаза. Тем не менее, при наличии условий для амбулаторных пациентов с клинической картиной COVID-19 рекомендован динамический лабораторный контроль гемостаза, независимо от того, получают или не получают пациенты гепарин. Рекомендуемая минимальная коагулограмма включает уровень фибриногена и D-димера, а также общий анализ крови с подсчётом тромбоцитов для исключения гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Анализы рекомендуют делать не менее 2 раз в неделю, а при наличии отрицательной динамики и чаще. Мониторинг системы гемостаза позволит выявить больных с латентной гиперкоагуляцией и высоким риском трансформации лёгкой степени заболевания в более тяжёлую форму, особенно у пациентов с сопутствующей патологией. Прогрессирующая гиперфибриногенемия и высокий уровень D-димера (в том числе на фоне тромбопрофилактики) — неблагоприятные прогностические факторы, которые могут служить основанием для проведения более агрессивной терапии и госпитализации.
• Профилактическая доза НМГ должна быть индивидуализирована, исходя из выраженности клинических симптомов и массы тела пациента, а также с учётом активности разных НМГ (табл. 1). Рекомендуемый режим введения — 1 раз в сутки подкожно. Продолжительность антикоагулянтной тромбопрофилактики определяют индивидуально. Как правило, если не было необходимости в госпитализации, НМГ рекомендуют применять минимум в течение 2 нед после исчезновения клинических симптомов либо до нормализации содержания D-димера и фибриногена.

Госпитализированные ­пациенты с COVID-19 и пациенты в раннем ­постгоспитальном ­периоде

• Учитывая смертельную опасность тромбоэмболических осложнений, развившихся в отсутствие тромбопрофилактики или в случаях её неэффективности, всем госпитализированным пациентам с COVID-19 рекомендовано назначение НМГ в высокой профилактической или лечебной дозе. При определении дозы можно руководствоваться табл. 1. Режим применения — 2 подкожные инъекции в сутки с интервалом 12 ч. У пациентов с сопутствующими заболеваниями и для исключения несовместимости с другими лекарствами возможен индивидуальный подбор дозы НМГ под контролем анти-Ха-активности.
• У госпитализированных пациентов рекомендуют проводить ежедневный мониторинг показателей гемостаза, включающий как минимум, уровни фибриногена, D-димера и общий анализ крови с подсчётом тромбоцитов. Прогрессирующее увеличение содержания D-димера и фибриногена — признак недостаточной дозы антикоагулянта и основание для её повышения под непрерывным (ежедневно или несколько раз в день) лабораторным контролем. Во избежание геморрагий увеличение дозы НМГ желательно проводить под контролем глобальных тестов гемостаза, таких как тромбодинамика и тромбоэластография (тромбо­эластометрия).
• Учитывая, что COVID-19 характеризуется высоким риском тромботических осложнений, пациентам после выписки из стационара необходимо непрерывное продолжение тромбопрофилактики. Предпочтительны препараты НМГ (те же, что пациент получал в стационаре) в стандартной профилактической дозе (см. табл. 1). Альтернативой НМГ служат прямые пероральные антикоагулянты, применяемые по тем же протоколам, которые используют в ортопедической хирургии для профилактики послеоперационного тромбоза. Длительность постгоспитальной тромбопрофилактики определяют индивидуально с учётом факторов риска тромбозов до нормализации показателей D-димера и фибриногена, но не менее 2 нед после выписки. Всем пациентам, перенёсшим COVID-19, рекомендованы немедикаментозные способы тромбопрофилактики.

Таблица 1. Рекомендуемые дозы низкомолекулярных гепаринов для антикоагулянтной профилактики или лечения в зависимости от массы тела пациента

В заключение следует подчеркнуть, что представленные предложения по профилактике и лечению тромботических осложнений COVID-19 носят сугубо рекомендательный характер. Эти рекомендации обобщают значительную часть информации, накопленной и опубликованной за сравнительно короткое время распространения пандемии COVID-19, которая побуждает к более активной профилактике и лечению тромботических осложнений прямыми антикоагулянтами. Следует учитывать, что все существующие на сегодня исследования по коагулопатиям у больных COVID-19, выполненные в разгар пандемии, имеют предварительный характер, и их результаты могут быть пересмотрены в будущем ­после тщательного ретроспективного анализа накопленного клинического опыта и в свете новых данных о патогенезе COVID-19.

Приложение

Противопоказания для назначения антикоагулянтной тромбопрофилактики амбулаторным пациентам с COVID-19:

• повышенная чувствительность к НМГ или любому другому компоненту препарата;
• заболевания почек, поскольку НМГ в отличие от нефракционированного гепарина выводится с мочой;
• наличие в анамнезе гепарин-индуцированной тромбоцитопении I или II типа;
• текущая тромбоцитопения любого генеза;
• кровоточивость или повышенный риск развития кровотечения, связанный с наследственными или приобретёнными нарушениями гемостаза;
• органические поражения внутренних органов со склонностью к кровоточивости;
• внутричерепное кровоизлияние в анамнезе;
• неконтролируемая артериальная гипертензия (>180 мм рт.ст.).

Участие авторов. С.С.И. и Р.И.Л. — написание ­текста.
Источник финансирования. Программа повышения конкурентоспособности КФУ.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

About the authors

S I Safiullina

Author for correspondence.
Email: svetlana.ild.safiullina@gmail.com
Russian Federation, Kazan, Russia; Kazan, Russia

R I Litvinov

Email: svetlana.ild.safiullina@gmail.com
Russian Federation, Kazan, Russia

References

Supplementary files