Long-term prognosis of the course of sarcoidosis: analysis of the literature and own experience

Cover Page


Cite item

Abstract

Aim. To evaluate the prognosis of the course of sarcoidosis in patients with a follow-up term of 10 years or more. Methods. Analysis of the literature, comparison with the data from own research. Analyzed was the data on 15 patients with sarcoidosis with the follow-up term of 10 years or more. Compared were the parameters of spirometry, blood tests, blood oxygen saturation, of the conducted treatment in the patients with remission and with a chronic course. Results. In 8 patients (53.3%) during the last follow-up visit (10 years or more after detection) noted was a stable remission (in 7 after the initial detection and in 1 after a single exacerbation). Among all the 15 patients after 10 years or more the frequency of dyspnea on exertion increased from 33.3 to 46.9%, chest pain - from 6.7 to 20%, complaints of weakness decreased from 66.7 to 53.3%, of fever - from 26.7 to 13.3%, and of cough - from 53.3 to 20%, of erythema nodosum - from 40 to 6.7%, of articular syndrome - from 60 to 20%, of splenomegaly - from 13.3 to 6.7%. When comparing the dynamics of the indicators in the subgroup with persistent remission noted was a significant decrease in the instantaneous volume rate after the exhalation of 50% of the forced vital lung capacity; blood oxygen saturation and diastolic blood pressure significantly increased, the proportion of monocytes in the leukocyte formula decreased. Registered was a significant increase in erythrocyte sedimentation rate within the physiological range. In patients with a chronic course of sarcoidosis occurred a significantly reduction of the forced vital lung capacity, of the forced expiratory volume in 1 s, of the instantaneous volume rate after exhalation of 25% of the forced vital lung capacity. Conclusion. The best prognosis had the patients, who were young adults with an acute onset, and who did not receive glucocorticoids. Pentoxifylline may improve the course and outcome of sarcoidosis.

Full Text

В ранних сообщениях о лечении саркоидоза Льюис Зильцбах [16] писал: «Этиология саркоидоза пока ускользает от нас, так же как и точный метод лечения». В 1979 г. было отмечено, что саркоидоз может быть доброкачественным и в 70-80% случаев сопровождаться спонтанной ремиссией, тогда как число фатальных случаев не превышает 10% [10]. В те же годы отечественные исследователи на основании наблюдения за 1520 больными с различными стадиями саркоидоза лёгких сделали вывод о возможности стойкой спонтанной стабилизации процесса [2]. Длительное наблюдение за больными в Нидерландах показало, что спонтанная ремиссия без назначения глюкокортикоидов (ГК) наступила в 93,3% случаев [9]. По данным швейцарских учёных, около 60% больных саркоидозом выздоравливали спонтанно, и только у некоторых развивались фиброз и тяжёлые осложнения [15]. По данным пульмонологов из Бабиньи (Франция), в 90% случаев саркоидоз поражает средостение и лёгкие, и в половине случаев болезнь протекает достаточно легко и проходит без лечения [13]. По данным сербских пульмонологов, спонтанные ремиссии встречаются приблизительно в двух третях случаев, в 30% отмечено хроническое течение с прогрессирующим, иногда угрожающим жизни снижением функций лёгких. Летальность составляет 1-4% [11]. Кохрейновские эксперты при изучении отдалённых результатов лечения не обнаружили убедительных данных о влиянии гормональной терапии в течение более 2 лет на дальнейшее прогрессирование болезни. Метаанализ позволил утверждать, что системные ГК достоверно улучшали состояние больных со II и III стадиями саркоидоза при среднем и тяжёлом течении; достоверного ускорения положительной динамики при I стадии на фоне проводимой терапии в сравнении с больными, не получавшими лечение, установлено не было [14]. В настоящее время всё больше внимания уделяют альтернативным методам лечения саркоидоза, позволяющим уменьшить стероидную нагрузку на больного [6]. В 2008 г. эксперты торакальных обществ Великобритании, Ирландии, Австралии и Новой Зеландии [17] заключили, что поскольку частота спонтанных ремиссий высока, лечение не показано больным без клинических симптомов с I стадией саркоидоза (уровень доказательности B), а также со II и III стадиями при стабильном состоянии и незначительном нарушении функций лёгких (уровень доказательности D). На сегодня неблагоприятными прогностическими признаками, при которых показано раннее применение системных ГК и цитостатиков, считают очевидное прогрессирование болезни, полиорганность поражений (особенно вовлечение в процесс глаз, центральной нервной системы и сердца), преклонный возраст при выявлении заболевания [5]. Результаты собственного ограниченного наблюдения. Из регистра больных саркоидозом, созданного по инициативе кафедры фтизиопульмонологии Казанского медицинского университета, включавшего 1538 больных, было отобрано 15 случаев. Критериями отбора были достоверность диагноза «саркоидоз» и наличие полных данных о больном в течение 10 лет и более (10-30 лет). Были сопоставлены данные 13 женщин и 2 мужчин, возраст при выявлении 43,3±3,1 года (от 20 до 69 лет). Во всех случаях это были активные обращения пациентов к пульмонологу в амбулаторных условиях. В 10 случаях диагноз был подтверждён морфологически (5 видеоторакоскопических биопсий, 4 трансбронхиальных и 1 биопсия периферического лимфатического узла). Рентгенологическая стадия I была установлена у 7 больных, II - у 5, III - у 3. Синдром Лёфгрена зарегистрирован у 7 (46,7%) больных. Реакция Манту с 2 туберкулиновыми единицами очищенного деривата белка Линниковой лишь в 1 случае была положительной, папула составляла 6 мм. Результат исследования мокроты на кислотоустойчивые микобактерии (бактериоскопия и посев) во всех случаях был отрицательным. Спирометрию форсированного выдоха и пульсоксиметрию проводили на приборах открытого типа «Spirobank-G», «Spirobank-II» и «MiniSpir» (MIR, Италия). Данные интегрировали с клиническими параметрами и сведениями о лечении в единой базе данных, разработанной в 1995 г. на кафедре фтизиопульмонологии КГМУ в среде «Clipper». Статистическая обработка была проведена с использованием параметрических и непараметрических методов вариационной статистики в программе Microsoft Excel пакета Microsoft Office 2007. У 8 (53,3%) пациентов при последнем посещении (10 лет и более с момента выявления) была стойкая ремиссия (у 7 после первичного выявления, у 1 после одного обострения), у 6 (40%) больных - длительное хроническое течение, у 1 (6,7%) пациента - обострение после ремиссии. Первичный курс лечения 4 (26,7%) больных проходили в противотуберкулёзном стационаре, 1 (6,7%) - в терапевтическом стационаре, 10 (66,7%) - амбулаторно. Среди всех 15 больных через 10 лет и более частота одышки при физический нагрузке увеличилась с 33,3 до 46,9%, боль в груди - с 6,7 до 20%, жалобы на слабость уменьшились с 66,7 до 53,3%, на лихорадку - с 26,7 до 13,3%, на кашель - с 53,3 до 20%, на узловатую эритему - с 40 до 6,7%, на суставной синдром - с 60 до 20%, на спленомегалию - с 13,3 до 6,7%. Ни разу не получали системные ГК 4 больных, 4 получили курс лечения до 1 года, 2 пациента - в течение 3-6 мес, 2 больных - до 3 мес, 1 пациент - несколько курсов до 6 мес. Ингаляционные ГК 7 (46,7%) больных получали курсами от 3 до 12 мес, 11 больных (73,3%) принимали пентоксифиллин внутрь в течение 3-12 мес, 1 пациентка прошла 2 курса метотрексата, 13 пациентов получали витамин Е курсами или постоянно, 4 больных получали изониазид, 1 пациент - три противотуберкулёзных препарата (изониазид, рифампицин и пиразинамид). Параметры спирограммы, гемограммы, артериального давления, пульса и насыщения крови кислородом у больных саркоидозом при выявлении и через 10 лет и более представлены в табл. 1. Спустя 10 лет и более в среднем по группе достоверно снизились параметры форсированного выдоха [за исключением пиковой объёмной форсированной скорости выдоха (ПОС)], увеличились систолическое и диастолическое системное артериальное давление, пульс и насыщение крови кислородом. Резкое снижение форсированной жизненной ёмкости лёгких (ФЖЕЛ) с 99 до 64% должной величины было отмечено только у 1 пациентки с хроническим течением саркоидоза. Критерий Стьюдента рассчитан методом прямых разностей. Для дальнейшего анализа больные были разделены на две подгруппы - с ремиссией в конечной точке наблюдения и с сохранением активности саркоидоза (табл. 2). При сравнении внутри подгрупп критерий Стьюдента рассчитан методом прямых разностей, при сравнении подгрупп (последний столбец) - методом непрямых разностей. Параметры спирометрии и гемограммы на момент выявления саркоидоза в выделенных подгруппах достоверно не различались, тогда как в конечной точке наблюдения ФЖЕЛ и ПОС были достоверно ниже у больных с хроническим течением, а содержание моноцитов - достоверно выше (см. табл. 2). При сравнении динамики показателей в подгруппе со стойкой ремиссией выявлено достоверное снижение мгновенной объёмной скорости после выдоха 50% ФЖЕЛ и тенденция к снижению мгновенной объёмной скорости после выдоха 75%; достоверно повысились сатурация крови кислородом и диастолическое артериальное давление, уменьшилась доля моноцитов в лейкоцитарной формуле, произошло достоверное повышение скорости оседания эритроцитов в физиологических пределах. У больных с хроническим течением саркоидоза выявлено достоверное снижение ФЖЕЛ, объёма форсированного выдоха за 1 с, мгновенной объёмной скорости после выдоха 25% ФЖЕЛ. На момент постановки диагноза в группе лиц с достигнутой ремиссией реже встречалась одышка, выше были значения ФЖЕЛ и ПОС, чаще были указания на курение (табл. 3). Частота синдрома Лёфгрена в начале наблюдения не различалась в подгруппах с разным конечным результатом: при отсутствии острого начала ремиссия возникла у 50%, а при дебюте с синдромом Лёфгрена - у 57,1% больных (разница недостоверна). Анализ проведённой терапии (табл. 4) показал, что пациенты с ремиссией реже применяли системные ГК и чаще пентоксифиллин. Значимость различий в частоте использования системных ГК подтверждалась расчётом критерия Пирсона (χ2), который был равен 4,77 (p <0,05). Среди больных, получавших ГК, стойкая ремиссия через 10 лет и более была у 36,4%, тогда как у пациентов, не принимавших ГК, - у 100% (p <0,01). Среди пациентов без синдрома Лёфгрена у получавших системные ГК ремиссия была отмечена у 42,9%, а у 1 больного, не получавшего эти препараты, также была ремиссия. Среди больных с синдромом Лёфгрена, получавших системные ГК, ремиссия была достигнута в 25% случаев, тогда как у не получавших - в 100% (p <0,05). Проведённый анализ показал, что саркоидоз можно назвать лишь относительно доброкачественным заболеванием, поскольку через 10 лет и более лишь у 53,3% больных возникла стойкая ремиссия. Это соответствует мнению отечественных исследователей саркоидоза. Так, сотрудники Центрального НИИ туберкулёза РАМН за период с 1974 по 2001 гг. показали, что спонтанные ремиссии были отмечены в 20% наблюдений, течение без рецидивов или с редкими единичными рецидивами - в 52,8%, рецидивирующее течение - в 23,2%, прогрессирующее течение - в 4% [7]. В недавно опубликованной работе учёных из Нижнего Новгорода (944 случая) отмечено увеличение тяжести течения саркоидоза, а частота спонтанного регрессирования составила лишь 4,3% [1]. В то же время в качестве альтернативы назначению системных ГК намечена перспектива терапии с использованием пентоксифиллина, механизм действия которого связывают с подавлением секреции фактора некроза опухолей альфа. Всё чаще встречаются сообщения, в которых влияние на этот фактор расценивают как одну из «мишеней» при лечении саркоидоза [8]. Применение пентоксифиллина в нашей клинике у 37 больных с вновь выявленным саркоидозом внутригрудной локализации I-II стадии позволило достичь клинического улучшения у 72% пациентов [12]. Последующее изучение 70 больных показало, что пентоксифиллин в низкой дозе (600 мг/сут) может быть препаратом выбора в сочетании с витамином Е при вновь выявленном саркоидозе I-III рентгенологической стадии [3]. При оценке состояния больных в течение года отношение шансов положительной рентгенологической динамики у больных, получавших пентоксифиллин, составило 2,96 (95% доверительный интервал 1,13-7,74) [4]. ВЫВОДЫ 1. Анализ литературы и проведённое исследование выявили неоднозначность прогноза при саркоидозе. 2. Наилучшим прогноз был у больных с синдромом Лёфгрена, никогда не получавших системные ГК. 3. В случаях поражения сердца, нервной системы, глаз, генерализованного процесса назначение как гормонов, так и цитостатиков служит единственным эффективным методом терапии. 4. На ранних сроках лечения саркоидоза перспективно применение пентоксифиллина. Таблица 1 Параметры спирограммы, гемограммы, артериального давления, пульса и насыщения крови кислородом у больных саркоидозом при выявлении и через 10 лет и более (n=15) Параметры Исходные 10 лет и более p ФЖЕЛ, %д 101,1±4,2 95,1±5,0 0,052 ОФВ1, %д 99,4±5,9 87,1±6,9 <0,01 ОФВ1/ФЖЕЛ, % 78,8±3,4 74,1±3,6 0,053 ПОС, %д 104,6±8,1 96,8±6,8 >0,1 МОС25, %д 99,8±9,2 84,0±10,0 <0,05 МОС50, %д 84,5±10,2 70,4±9,2 <0,05 МОС75, %д 78,5±12,9 53,2±8,7 <0,05 СОС25-75, %д 90,2±11,4 73,2±10,1 <0,05 СОЭ, мм/ч 13,1±2,3 16,4±2,1 >0,1 Лейкоциты, ×109/л 5,57±0,49 5,98±0,54 >0,1 Палочкоядерные, % 2,07±0,39 2,40±0,63 >0,1 Сегментоядерные, % 62,87±2,20 60,53±2,31 >0,1 Эозинофилы, % 3,73±1,19 3,00±0,76 >0,1 Лимфоциты, % 24,53±2,19 26,60±2,29 >0,1 Моноциты, % 6,60±0,48 5,40±0,69 >0,1 СД, мм рт.ст. 117,3±3,7 130,0±6,2 <0,05 ДД, мм рт.ст. 75,3±1,9 82,7±2,7 <0,01 ЧСС, в минуту 79,3±1,8 86,0±2,9 <0,01 SaO2, % 95,3±0,3 96,9±0,3 <0,01 Примечание: ФЖЕЛ - форсированная жизненная ёмкость лёгких; %д - процент должной величины; ОФВ1 - объём форсированного выдоха за 1 с; ОФВ1/ФЖЕЛ - индекс Генслара; ПОС - пиковая объёмная скорость выдоха; МОС25, МОС50, МОС75 - мгновенная объёмная скорость после выдоха 25, 50 и 75% ФЖЕЛ; СОС25-75 - средняя объёмная скорость в интервале между 25 и 75% ФЖЕЛ; СОЭ - скорость оседания эритроцитов; СД - систолическое артериальное давление; ДД - диастолическое артериальное давление; ЧСС - частота сердечных сокращений; SaO2 - насыщение гемоглобина кислородом в артериальной крови. Таблица 2 Параметры спирограммы, гемограммы, артериального давления, пульса и насыщения крови кислородом у больных саркоидозом при выявлении и спустя 10 лет и более (n1=8, n2=7) Параметры Ремиссия p Активный процесс p р М m М m Ремиссия/активный ЖЕЛ, %д 0 105,95 4,66 >0,1 95,714 7,3527 <0,05 >0,1 1 104,738 4,9921 84,086 7,3528 <0,05 ОФВ1, %д 0 106,65 6,5304 >0,1 91,029 9,7361 <0,05 >0,1 1 101,4 7,8763 70,929 8,735 <0,05 ОФВ1/ЖЕЛ, % 0 82,413 4,7394 >0,1 74,671 4,693 >0,1 >0,1 1 78,338 3,5632 69,314 6,5082 >0,1 ПОС, %д 0 117,4 10,5872 >0,1 89,971 10,7586 >0,1 >0,1 1 112,05 7,1338 79,4 8,3481 <0,05 МОС25, %д 0 111,638 11,593 >0,1 86,343 13,6849 <0,05 >0,1 1 98,313 12,6078 67,771 14,3361 >0,1 МОС50, %д 0 97,238 14,4008 <0,05 70 13,5602 >0,1 >0,1 1 79,6 12,8528 60,043 13,1631 >0,1 МОС75, %д 0 97,3 20,6938 >0,1 57,043 10,8234 >0,1 >0,1 1 63,85 14,2682 41,029 8,1719 >0,1 СОС25-75, %д 0 105,875 16,3761 >0,1 72,486 13,9283 >0,1 >0,1 1 85,575 13,3157 59,057 14,7138 >0,1 SaO2, % 0 95,25 0,526 <0,05 95,43 0,571 >0,1 >0,1 1 97,25 0,25 96,57 0,481 >0,1 СОЭ, мм/ч 0 9,5 2,322 <0,05 17,29 3,803 >0,1 >0,1 1 14,38 2,725 18,86 3,391 >0,1 Лейкоциты, ×109/л 0 6,05 0,8139 >0,1 5,029 0,4863 >0,1 >0,1 1 5,4 0,8135 6,643 0,6466 >0,1 Палочкоядерные, % 0 2,13 0,549 >0,1 2 0,617 >0,1 >0,1 1 1,63 0,498 3,29 1,19 >0,1 Сегментоядерные, % 0 59,88 3,399 >0,1 66,29 2,286 >0,1 >0,1 1 61,5 3,48 59,43 3,191 >0,1 Эозинофилы, % 0 5,25 2,051 >0,1 2 0,756 0,05 >0,1 1 2,25 0,861 3,86 1,299 >0,1 Лимфоциты, % 0 26 3,396 >0,1 22,86 2,764 >0,1 >0,1 1 31 3,359 25,86 2,972 >0,1 Моноциты, % 0 6,63 0,324 <0,05 6,57 0,997 >0,1 >0,1 1 3,75 0,773 7,29 0,714 <0,01 СД, мм рт.ст. 0 115 6,268 >0,1 120 3,78 >0,1 >0,1 1 128,75 10,426 131,43 7,047 >0,1 ДД, мм рт.ст. 0 73,13 3,399 <0,05 77,86 1,487 >0,1 >0,1 1 81,88 4,426 83,71 3,307 >0,1 Пульс, в минуту 0 79,13 3,102 >0,1 79,43 1,998 <0,05 >0,1 1 86 5,438 86 2,104 >0,1 Примечание: 0 - исходные данные; 1 - через 10 лет и более; ФЖЕЛ - форсированная жизненная ёмкость лёгких; %д - процент должной величины; ОФВ1 - объём форсированного выдоха за 1 с; ОФВ1/ФЖЕЛ - индекс Генслара; ПОС - пиковая объёмная скорость выдоха; МОС25, МОС50, МОС75 - мгновенная объёмная скорость после выдоха 25, 50 и 75% ФЖЕЛ; СОС25-75 - средняя объёмная скорость в интервале между 25 и 75% ФЖЕЛ; SaO2 - насыщение гемоглобина кислородом в артериальной крови; СОЭ - скорость оседания эритроцитов; СД - систолическое артериальное давление; ДД - диастолическое артериальное давление; ЧСС - частота сердечных сокращений. Таблица 3 Клинические симптомы саркоидоза в исходном состоянии и через 10 лет и более у больных с ремиссией и хроническим течением (n1=8; n2=7) Признаки Ремиссия p1-2 Активный процесс p3-4 p1-3 p2-4 Исходные, % 10 лет и более, % Исходные, % 10 лет и более, % 1 2 3 4 Одышка 12,5 25 >0,1 57,1 71,6 >0,1 0,05 >0,1 Слабость 50 12,5 >0,1 85,7 42,9 >0,1 >0,1 >0,1 Лихорадка 25 0 >0,1 28,6 28,6 >0,1 >0,1 >0,1 Кашель 50 0 <0,05 57,1 42,9 >0,1 >0,1 <0,05 Артралгия 62,5 0 <0,05 57,1 42,9 >0,1 >0,1 <0,05 Узловатая эритема 50 0 <0,05 28,6 14,3 >0,1 >0,1 >0,1 Курение 37,5 37,5 >0,1 14,3 14,3 >0,1 >0,1 >0,1 Примечание: достоверность рассчитана для сравнения частот двух явлений. Таблица 4 Частота применения различных лекарственных средств у больных саркоидозом с ремиссией и хроническим течением через 10 лет и более (n1=8; n2=7) Лечение Ремиссия, % Активный процесс, % p Системные глюкокортикоиды 50 100 <0,05 Ингаляционные глюкокортикоиды 37,5 57,1 >0,1 Пентоксифиллин 75 28,6 0,05 Метотрексат 0 14,3 >0,1 Противотуберкулёзные препараты 25 28,6 >0,1 Витамин Е 87,5 85,7 >0,1
×

About the authors

I Yu Vizel

Kazan State Medical University, Kazan, Russia

Email: tatpulmo@mail.ru

References

  1. Борисова С.Б., Васильева Н.В., Шпрыков А.С. 15-летний опыт наблюдения больных саркоидозом органов дыхания // Туберкул. и болез. лёгк. - 2011. - №4. - С. 61.
  2. Бурова Н.Ю., Туганова В.Е. Отдалённые результаты лечения больных саркоидозом органов дыхания // Пробл. туб. - 1982. - №4. - С. 46-49.
  3. Визель А.А., Визель Е.А., Насретдинова Г.Р. и др. Оценка эффективности малых доз пентоксифиллина в сочетании с токоферола ацетатом при внутригрудном саркоидозе // Пульмонология. - 2005. - №1. - С. 24-28.
  4. Визель И.Ю., Визель А.А. Итоги одногодичного наблюдения больных с гистологически верифицированным саркоидозом // Казанский мед. ж. - 2010. - №6. - С. 724-729.
  5. Дауров Б.И. Саркоидоз. - М.: Оверлей, 2006. - 264 с.
  6. Куклина Г.М., Романов В.В. Клинический пример лечения больного саркоидозом с применением альтернативных методов // Вестн. соврем. клин. мед. - 2010. - №4. - С. 23-25.
  7. Озерова Л.В., Романов В.В., Зайцева И.П. и др. Атипичные и неблагоприятные варианты течения саркоидоза // Пробл. туб. - 2001. - №7. - С. 42-45.
  8. Antoniu S.A. Targeting the TNF-alpha pathway in sarcoidosis // Expert. Opin. Ther. Targets. - 2010. - Vol. 14. - P. 21-29.
  9. Drent M., Jacobs J.A., de Vries J. et al. Does the cellular bronchoalveolar lavage fluid profile reflect the severity of sarcoidosis? // Eur. Respir. J. - 1999. - Vol. 13. - P. 1338-1344.
  10. Fanburg B.L. Drug therapy reviews: treatment of sarcoidosis // Amer. J. Hosp. Pharm. - 1979. - Vol. 36. - P. 351-354.
  11. Mihailovic-Vucinic V., Jovanovic D. Pulmonary sarcoidosis // Clin. Chest Med. - 2008. - Vol. 29. - P. 459-473.
  12. Nasretdinova G.R., Vizel A.A., Gouryleva M.E., Amirov N.B. Pentoxifylline in treatment of pulmonary sarcoidosis // Europ. Resp. J. - 2002. - Vol. 20, suppl. 38. - P. 433.
  13. Nunes H., Maurer C., Naccache J.M. et al. Severe pulmonary sarcoidosis // Ann. Med. Interne. (Paris). - 2001. - Vol. 152. - P. 96-102.
  14. Paramothayan N.S., Jones P.W. Corticosteroids for pulmonary sarcoidosis // Cochrane Database Syst. Rev. - 2000. - N 2. - Rev. CD001114.
  15. Schoni M.H. On the edge of facts and hypotheses // Respiration. - 2000. - Vol. 67. - P. 135-136.
  16. Siltzbach L.E., James D.G., Neville E. et al. Course and prognosis of sarcoidosis around the world // Am. J. Med. - 1974. - Vol.57. - P. 847-852.
  17. Wells A.U., Hirani N. and on behalf of the British Thoracic Society Interstitial Lung. Interstitial lung disease guideline: the British and the Irish Thoracic Society Thoracic Society of Australia and New Zealand Thoracic Society in collaboration with the Thoracic Society of Australia and Disease Guideline Group, a subgroup of the British Thoracic Society Standards // Thorax. - 2008. - Vol. 63, suppl. 5. - P. 1-58.

© 2012 Vizel I.Y.

Creative Commons License

This work is licensed
under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.





This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies