Long-term prognosis of the course of sarcoidosis: analysis of the literature and own experience

Full Text

В ранних сообщениях о лечении саркоидоза Льюис Зильцбах [16] писал: «Этиология саркоидоза пока ускользает от нас, так же как и точный метод лечения». В 1979 г. было отмечено, что саркоидоз может быть доброкачественным и в 70-80% случаев сопровождаться спонтанной ремиссией, тогда как число фатальных случаев не превышает 10% [10]. В те же годы отечественные исследователи на основании наблюдения за 1520 больными с различными стадиями саркоидоза лёгких сделали вывод о возможности стойкой спонтанной стабилизации процесса [2]. Длительное наблюдение за больными в Нидерландах показало, что спонтанная ремиссия без назначения глюкокортикоидов (ГК) наступила в 93,3% случаев [9]. По данным швейцарских учёных, около 60% больных саркоидозом выздоравливали спонтанно, и только у некоторых развивались фиброз и тяжёлые осложнения [15]. По данным пульмонологов из Бабиньи (Франция), в 90% случаев саркоидоз поражает средостение и лёгкие, и в половине случаев болезнь протекает достаточно легко и проходит без лечения [13]. По данным сербских пульмонологов, спонтанные ремиссии встречаются приблизительно в двух третях случаев, в 30% отмечено хроническое течение с прогрессирующим, иногда угрожающим жизни снижением функций лёгких. Летальность составляет 1-4% [11]. Кохрейновские эксперты при изучении отдалённых результатов лечения не обнаружили убедительных данных о влиянии гормональной терапии в течение более 2 лет на дальнейшее прогрессирование болезни. Метаанализ позволил утверждать, что системные ГК достоверно улучшали состояние больных со II и III стадиями саркоидоза при среднем и тяжёлом течении; достоверного ускорения положительной динамики при I стадии на фоне проводимой терапии в сравнении с больными, не получавшими лечение, установлено не было [14]. В настоящее время всё больше внимания уделяют альтернативным методам лечения саркоидоза, позволяющим уменьшить стероидную нагрузку на больного [6]. В 2008 г. эксперты торакальных обществ Великобритании, Ирландии, Австралии и Новой Зеландии [17] заключили, что поскольку частота спонтанных ремиссий высока, лечение не показано больным без клинических симптомов с I стадией саркоидоза (уровень доказательности B), а также со II и III стадиями при стабильном состоянии и незначительном нарушении функций лёгких (уровень доказательности D). На сегодня неблагоприятными прогностическими признаками, при которых показано раннее применение системных ГК и цитостатиков, считают очевидное прогрессирование болезни, полиорганность поражений (особенно вовлечение в процесс глаз, центральной нервной системы и сердца), преклонный возраст при выявлении заболевания [5]. Результаты собственного ограниченного наблюдения. Из регистра больных саркоидозом, созданного по инициативе кафедры фтизиопульмонологии Казанского медицинского университета, включавшего 1538 больных, было отобрано 15 случаев. Критериями отбора были достоверность диагноза «саркоидоз» и наличие полных данных о больном в течение 10 лет и более (10-30 лет). Были сопоставлены данные 13 женщин и 2 мужчин, возраст при выявлении 43,3±3,1 года (от 20 до 69 лет). Во всех случаях это были активные обращения пациентов к пульмонологу в амбулаторных условиях. В 10 случаях диагноз был подтверждён морфологически (5 видеоторакоскопических биопсий, 4 трансбронхиальных и 1 биопсия периферического лимфатического узла). Рентгенологическая стадия I была установлена у 7 больных, II - у 5, III - у 3. Синдром Лёфгрена зарегистрирован у 7 (46,7%) больных. Реакция Манту с 2 туберкулиновыми единицами очищенного деривата белка Линниковой лишь в 1 случае была положительной, папула составляла 6 мм. Результат исследования мокроты на кислотоустойчивые микобактерии (бактериоскопия и посев) во всех случаях был отрицательным. Спирометрию форсированного выдоха и пульсоксиметрию проводили на приборах открытого типа «Spirobank-G», «Spirobank-II» и «MiniSpir» (MIR, Италия). Данные интегрировали с клиническими параметрами и сведениями о лечении в единой базе данных, разработанной в 1995 г. на кафедре фтизиопульмонологии КГМУ в среде «Clipper». Статистическая обработка была проведена с использованием параметрических и непараметрических методов вариационной статистики в программе Microsoft Excel пакета Microsoft Office 2007. У 8 (53,3%) пациентов при последнем посещении (10 лет и более с момента выявления) была стойкая ремиссия (у 7 после первичного выявления, у 1 после одного обострения), у 6 (40%) больных - длительное хроническое течение, у 1 (6,7%) пациента - обострение после ремиссии. Первичный курс лечения 4 (26,7%) больных проходили в противотуберкулёзном стационаре, 1 (6,7%) - в терапевтическом стационаре, 10 (66,7%) - амбулаторно. Среди всех 15 больных через 10 лет и более частота одышки при физический нагрузке увеличилась с 33,3 до 46,9%, боль в груди - с 6,7 до 20%, жалобы на слабость уменьшились с 66,7 до 53,3%, на лихорадку - с 26,7 до 13,3%, на кашель - с 53,3 до 20%, на узловатую эритему - с 40 до 6,7%, на суставной синдром - с 60 до 20%, на спленомегалию - с 13,3 до 6,7%. Ни разу не получали системные ГК 4 больных, 4 получили курс лечения до 1 года, 2 пациента - в течение 3-6 мес, 2 больных - до 3 мес, 1 пациент - несколько курсов до 6 мес. Ингаляционные ГК 7 (46,7%) больных получали курсами от 3 до 12 мес, 11 больных (73,3%) принимали пентоксифиллин внутрь в течение 3-12 мес, 1 пациентка прошла 2 курса метотрексата, 13 пациентов получали витамин Е курсами или постоянно, 4 больных получали изониазид, 1 пациент - три противотуберкулёзных препарата (изониазид, рифампицин и пиразинамид). Параметры спирограммы, гемограммы, артериального давления, пульса и насыщения крови кислородом у больных саркоидозом при выявлении и через 10 лет и более представлены в табл. 1. Спустя 10 лет и более в среднем по группе достоверно снизились параметры форсированного выдоха [за исключением пиковой объёмной форсированной скорости выдоха (ПОС)], увеличились систолическое и диастолическое системное артериальное давление, пульс и насыщение крови кислородом. Резкое снижение форсированной жизненной ёмкости лёгких (ФЖЕЛ) с 99 до 64% должной величины было отмечено только у 1 пациентки с хроническим течением саркоидоза. Критерий Стьюдента рассчитан методом прямых разностей. Для дальнейшего анализа больные были разделены на две подгруппы - с ремиссией в конечной точке наблюдения и с сохранением активности саркоидоза (табл. 2). При сравнении внутри подгрупп критерий Стьюдента рассчитан методом прямых разностей, при сравнении подгрупп (последний столбец) - методом непрямых разностей. Параметры спирометрии и гемограммы на момент выявления саркоидоза в выделенных подгруппах достоверно не различались, тогда как в конечной точке наблюдения ФЖЕЛ и ПОС были достоверно ниже у больных с хроническим течением, а содержание моноцитов - достоверно выше (см. табл. 2). При сравнении динамики показателей в подгруппе со стойкой ремиссией выявлено достоверное снижение мгновенной объёмной скорости после выдоха 50% ФЖЕЛ и тенденция к снижению мгновенной объёмной скорости после выдоха 75%; достоверно повысились сатурация крови кислородом и диастолическое артериальное давление, уменьшилась доля моноцитов в лейкоцитарной формуле, произошло достоверное повышение скорости оседания эритроцитов в физиологических пределах. У больных с хроническим течением саркоидоза выявлено достоверное снижение ФЖЕЛ, объёма форсированного выдоха за 1 с, мгновенной объёмной скорости после выдоха 25% ФЖЕЛ. На момент постановки диагноза в группе лиц с достигнутой ремиссией реже встречалась одышка, выше были значения ФЖЕЛ и ПОС, чаще были указания на курение (табл. 3). Частота синдрома Лёфгрена в начале наблюдения не различалась в подгруппах с разным конечным результатом: при отсутствии острого начала ремиссия возникла у 50%, а при дебюте с синдромом Лёфгрена - у 57,1% больных (разница недостоверна). Анализ проведённой терапии (табл. 4) показал, что пациенты с ремиссией реже применяли системные ГК и чаще пентоксифиллин. Значимость различий в частоте использования системных ГК подтверждалась расчётом критерия Пирсона (χ2), который был равен 4,77 (p <0,05). Среди больных, получавших ГК, стойкая ремиссия через 10 лет и более была у 36,4%, тогда как у пациентов, не принимавших ГК, - у 100% (p <0,01). Среди пациентов без синдрома Лёфгрена у получавших системные ГК ремиссия была отмечена у 42,9%, а у 1 больного, не получавшего эти препараты, также была ремиссия. Среди больных с синдромом Лёфгрена, получавших системные ГК, ремиссия была достигнута в 25% случаев, тогда как у не получавших - в 100% (p <0,05). Проведённый анализ показал, что саркоидоз можно назвать лишь относительно доброкачественным заболеванием, поскольку через 10 лет и более лишь у 53,3% больных возникла стойкая ремиссия. Это соответствует мнению отечественных исследователей саркоидоза. Так, сотрудники Центрального НИИ туберкулёза РАМН за период с 1974 по 2001 гг. показали, что спонтанные ремиссии были отмечены в 20% наблюдений, течение без рецидивов или с редкими единичными рецидивами - в 52,8%, рецидивирующее течение - в 23,2%, прогрессирующее течение - в 4% [7]. В недавно опубликованной работе учёных из Нижнего Новгорода (944 случая) отмечено увеличение тяжести течения саркоидоза, а частота спонтанного регрессирования составила лишь 4,3% [1]. В то же время в качестве альтернативы назначению системных ГК намечена перспектива терапии с использованием пентоксифиллина, механизм действия которого связывают с подавлением секреции фактора некроза опухолей альфа. Всё чаще встречаются сообщения, в которых влияние на этот фактор расценивают как одну из «мишеней» при лечении саркоидоза [8]. Применение пентоксифиллина в нашей клинике у 37 больных с вновь выявленным саркоидозом внутригрудной локализации I-II стадии позволило достичь клинического улучшения у 72% пациентов [12]. Последующее изучение 70 больных показало, что пентоксифиллин в низкой дозе (600 мг/сут) может быть препаратом выбора в сочетании с витамином Е при вновь выявленном саркоидозе I-III рентгенологической стадии [3]. При оценке состояния больных в течение года отношение шансов положительной рентгенологической динамики у больных, получавших пентоксифиллин, составило 2,96 (95% доверительный интервал 1,13-7,74) [4]. ВЫВОДЫ 1. Анализ литературы и проведённое исследование выявили неоднозначность прогноза при саркоидозе. 2. Наилучшим прогноз был у больных с синдромом Лёфгрена, никогда не получавших системные ГК. 3. В случаях поражения сердца, нервной системы, глаз, генерализованного процесса назначение как гормонов, так и цитостатиков служит единственным эффективным методом терапии. 4. На ранних сроках лечения саркоидоза перспективно применение пентоксифиллина. Таблица 1 Параметры спирограммы, гемограммы, артериального давления, пульса и насыщения крови кислородом у больных саркоидозом при выявлении и через 10 лет и более (n=15) Параметры Исходные 10 лет и более p ФЖЕЛ, %д 101,1±4,2 95,1±5,0 0,052 ОФВ1, %д 99,4±5,9 87,1±6,9 <0,01 ОФВ1/ФЖЕЛ, % 78,8±3,4 74,1±3,6 0,053 ПОС, %д 104,6±8,1 96,8±6,8 >0,1 МОС25, %д 99,8±9,2 84,0±10,0 <0,05 МОС50, %д 84,5±10,2 70,4±9,2 <0,05 МОС75, %д 78,5±12,9 53,2±8,7 <0,05 СОС25-75, %д 90,2±11,4 73,2±10,1 <0,05 СОЭ, мм/ч 13,1±2,3 16,4±2,1 >0,1 Лейкоциты, ×109/л 5,57±0,49 5,98±0,54 >0,1 Палочкоядерные, % 2,07±0,39 2,40±0,63 >0,1 Сегментоядерные, % 62,87±2,20 60,53±2,31 >0,1 Эозинофилы, % 3,73±1,19 3,00±0,76 >0,1 Лимфоциты, % 24,53±2,19 26,60±2,29 >0,1 Моноциты, % 6,60±0,48 5,40±0,69 >0,1 СД, мм рт.ст. 117,3±3,7 130,0±6,2 <0,05 ДД, мм рт.ст. 75,3±1,9 82,7±2,7 <0,01 ЧСС, в минуту 79,3±1,8 86,0±2,9 <0,01 SaO2, % 95,3±0,3 96,9±0,3 <0,01 Примечание: ФЖЕЛ - форсированная жизненная ёмкость лёгких; %д - процент должной величины; ОФВ1 - объём форсированного выдоха за 1 с; ОФВ1/ФЖЕЛ - индекс Генслара; ПОС - пиковая объёмная скорость выдоха; МОС25, МОС50, МОС75 - мгновенная объёмная скорость после выдоха 25, 50 и 75% ФЖЕЛ; СОС25-75 - средняя объёмная скорость в интервале между 25 и 75% ФЖЕЛ; СОЭ - скорость оседания эритроцитов; СД - систолическое артериальное давление; ДД - диастолическое артериальное давление; ЧСС - частота сердечных сокращений; SaO2 - насыщение гемоглобина кислородом в артериальной крови. Таблица 2 Параметры спирограммы, гемограммы, артериального давления, пульса и насыщения крови кислородом у больных саркоидозом при выявлении и спустя 10 лет и более (n1=8, n2=7) Параметры Ремиссия p Активный процесс p р М m М m Ремиссия/активный ЖЕЛ, %д 0 105,95 4,66 >0,1 95,714 7,3527 <0,05 >0,1 1 104,738 4,9921 84,086 7,3528 <0,05 ОФВ1, %д 0 106,65 6,5304 >0,1 91,029 9,7361 <0,05 >0,1 1 101,4 7,8763 70,929 8,735 <0,05 ОФВ1/ЖЕЛ, % 0 82,413 4,7394 >0,1 74,671 4,693 >0,1 >0,1 1 78,338 3,5632 69,314 6,5082 >0,1 ПОС, %д 0 117,4 10,5872 >0,1 89,971 10,7586 >0,1 >0,1 1 112,05 7,1338 79,4 8,3481 <0,05 МОС25, %д 0 111,638 11,593 >0,1 86,343 13,6849 <0,05 >0,1 1 98,313 12,6078 67,771 14,3361 >0,1 МОС50, %д 0 97,238 14,4008 <0,05 70 13,5602 >0,1 >0,1 1 79,6 12,8528 60,043 13,1631 >0,1 МОС75, %д 0 97,3 20,6938 >0,1 57,043 10,8234 >0,1 >0,1 1 63,85 14,2682 41,029 8,1719 >0,1 СОС25-75, %д 0 105,875 16,3761 >0,1 72,486 13,9283 >0,1 >0,1 1 85,575 13,3157 59,057 14,7138 >0,1 SaO2, % 0 95,25 0,526 <0,05 95,43 0,571 >0,1 >0,1 1 97,25 0,25 96,57 0,481 >0,1 СОЭ, мм/ч 0 9,5 2,322 <0,05 17,29 3,803 >0,1 >0,1 1 14,38 2,725 18,86 3,391 >0,1 Лейкоциты, ×109/л 0 6,05 0,8139 >0,1 5,029 0,4863 >0,1 >0,1 1 5,4 0,8135 6,643 0,6466 >0,1 Палочкоядерные, % 0 2,13 0,549 >0,1 2 0,617 >0,1 >0,1 1 1,63 0,498 3,29 1,19 >0,1 Сегментоядерные, % 0 59,88 3,399 >0,1 66,29 2,286 >0,1 >0,1 1 61,5 3,48 59,43 3,191 >0,1 Эозинофилы, % 0 5,25 2,051 >0,1 2 0,756 0,05 >0,1 1 2,25 0,861 3,86 1,299 >0,1 Лимфоциты, % 0 26 3,396 >0,1 22,86 2,764 >0,1 >0,1 1 31 3,359 25,86 2,972 >0,1 Моноциты, % 0 6,63 0,324 <0,05 6,57 0,997 >0,1 >0,1 1 3,75 0,773 7,29 0,714 <0,01 СД, мм рт.ст. 0 115 6,268 >0,1 120 3,78 >0,1 >0,1 1 128,75 10,426 131,43 7,047 >0,1 ДД, мм рт.ст. 0 73,13 3,399 <0,05 77,86 1,487 >0,1 >0,1 1 81,88 4,426 83,71 3,307 >0,1 Пульс, в минуту 0 79,13 3,102 >0,1 79,43 1,998 <0,05 >0,1 1 86 5,438 86 2,104 >0,1 Примечание: 0 - исходные данные; 1 - через 10 лет и более; ФЖЕЛ - форсированная жизненная ёмкость лёгких; %д - процент должной величины; ОФВ1 - объём форсированного выдоха за 1 с; ОФВ1/ФЖЕЛ - индекс Генслара; ПОС - пиковая объёмная скорость выдоха; МОС25, МОС50, МОС75 - мгновенная объёмная скорость после выдоха 25, 50 и 75% ФЖЕЛ; СОС25-75 - средняя объёмная скорость в интервале между 25 и 75% ФЖЕЛ; SaO2 - насыщение гемоглобина кислородом в артериальной крови; СОЭ - скорость оседания эритроцитов; СД - систолическое артериальное давление; ДД - диастолическое артериальное давление; ЧСС - частота сердечных сокращений. Таблица 3 Клинические симптомы саркоидоза в исходном состоянии и через 10 лет и более у больных с ремиссией и хроническим течением (n1=8; n2=7) Признаки Ремиссия p1-2 Активный процесс p3-4 p1-3 p2-4 Исходные, % 10 лет и более, % Исходные, % 10 лет и более, % 1 2 3 4 Одышка 12,5 25 >0,1 57,1 71,6 >0,1 0,05 >0,1 Слабость 50 12,5 >0,1 85,7 42,9 >0,1 >0,1 >0,1 Лихорадка 25 0 >0,1 28,6 28,6 >0,1 >0,1 >0,1 Кашель 50 0 <0,05 57,1 42,9 >0,1 >0,1 <0,05 Артралгия 62,5 0 <0,05 57,1 42,9 >0,1 >0,1 <0,05 Узловатая эритема 50 0 <0,05 28,6 14,3 >0,1 >0,1 >0,1 Курение 37,5 37,5 >0,1 14,3 14,3 >0,1 >0,1 >0,1 Примечание: достоверность рассчитана для сравнения частот двух явлений. Таблица 4 Частота применения различных лекарственных средств у больных саркоидозом с ремиссией и хроническим течением через 10 лет и более (n1=8; n2=7) Лечение Ремиссия, % Активный процесс, % p Системные глюкокортикоиды 50 100 <0,05 Ингаляционные глюкокортикоиды 37,5 57,1 >0,1 Пентоксифиллин 75 28,6 0,05 Метотрексат 0 14,3 >0,1 Противотуберкулёзные препараты 25 28,6 >0,1 Витамин Е 87,5 85,7 >0,1

About the authors

I Yu Vizel

Kazan State Medical University, Kazan, Russia

Email: tatpulmo@mail.ru

References

Supplementary files