The experience of polyradiomodification with the use of ozone-oxygen mixture in complex treatment of the squamous cell cervical cancer

Full Text

Рак шейки матки (РШМ) на сегодняшний день остаётся одним из наиболее распространённых злокачественных новообразований. В России в структуре заболеваемости женского населения РШМ занимает шестое место, конкурируя с такими опухолевыми заболеваниями, как колоректальный рак, рак молочной железы и рак кожи. В структуре заболеваемости органов репродуктивной системы РШМ занимает второе место после рака эндометрия. Ежегодно в России регистрируют около 14 000 вновь заболевших РШМ, умирают около 6000 женщин. В Республике Татарстан в среднем в год регистрируют около 370 случаев РШМ, а умирают от данной патологии около 100 женщин. Прогноз заболевания в значительной мере определяется распространённостью опухолевого процесса. У больных РШМ I стадии показатель 5-летней выживаемости составляет 78-99%, но только 43-68% больных II-III стадии переживают 5-летний срок. К сожалению, у значительной части пациенток опухоль шейки матки диагностируют уже на поздних стадиях. Так, в 2011 г. в Российской Федерации РШМ I-II стадии выявляли в 62,0% случаев, а III стадии - в 27,3%; в Республике Татарстан - в 72,5 и 16,5% случаев соответственно [7]. Лучевая терапия (ЛТ) служит основным методом лечения больных РШМ. Большинство пациенток с РШМ подвергают ЛТ, причём в 75% случаев она бывает самостоятельным, а порой и единственным методом лечения [1, 8, 12]. Приведённые результаты за последние 25 лет свидетельствовали о том, что ЛТ - не только эффективный, но и перспективный метод лечения РШМ. Однако 30-40% больных умирали в ближайшие годы после завершения ЛТ, в большинстве случаев от прогрессирования основного заболевания. В первые годы после лечения в зоне облучения рецидивы возникали у 10-40% пациенток, а у 35% больных обнаруживали отдалённые метастазы [1, 15]. По этой причине сама ситуация продиктовала необходимость смены традиционных подходов ЛТ при РШМ. Одним из перспективных направлений повышения эффективности ЛТ стало использование радиомодифицирующих агентов, позволяющих избирательно усилить повреждение опухоли и одновременно снизить радиопоражаемость окружающих здоровых тканей [4, 9]. В качестве радиомодифицирующих агентов в клинической онкогинекологии активно использовали электроноакцепторные соединения (метронидазол), ингибиторы постлучевой репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты (8-хлоркофеин, 8-бромкофеин), гипербарическую оксигенацию, искусственную гипергликемию, локальную гипертермию и химиотерапию [2, 3, 5, 6, 10, 11]. Применение радиомодификаторов позволило увеличить безрецидивный период у больных РШМ, продолжительность жизни и снизить количество постлучевых осложнений [6, 13]. Однако тяжелые побочные эффекты радиомодификаторов (электроноакцепторных соединений, химиотерапевтических препаратов); техническая сложность проведения радиомодификации и невозможность определения кислородного статуса опухоли в процессе вдыхания кислорода (гипербарическая оксигенация); топографо-анатомические ограничения и небезопасность самого метода (локальная гипертермия, искусственная гипергликемия) лимитировали применение радиомодифицирующих агентов в комплексной терапии местно-распространённого РШМ [9, 11]. Таким образом, до настоящего времени отсутствовал оптимальный радиомодификатор, характеризующийся высокой эффективностью и безопасностью. Целью исследования было улучшение результатов комплексного лечения плоскоклеточного РШМ IIb стадии. Объектом нашего исследования были женщины, больные РШМ, проходившие лечение в отделениях радиологии и онкологии за период с 2008 по 2011 гг. Единица наблюдения - случай заболевания местно-распространённым плоскоклеточным РШМ IIb стадии (Т2bN0М0), при котором опухоль прорастала шейку матки с инвазией параметрия, но без распространения на близлежащие лимфатические узлы или отдалённые органы (стадирование опухолевого процесса выполняли согласно международной клинической классификации РШМ Международной федерации акушеров-гинекологов - FIGO, 2002 г.). Исследование проводили сплошным методом, объём выборки составил 53 пациентки. Возраст больных колебался от 24 до 63 лет (в среднем 42,2±4,1 года). Анализировали частоту осложнений, возникших после лечения, по общим критериям токсичности Национального института рака (National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria, NCI-CTC). Статистическую значимость различий определяли с учётом t-критерия Стьюдента, границей статистической значимости различий считали 95%. На первом предоперационном этапе лечения всем 53 пациенткам проводили химиолучевую терапию по схеме, принятой с 1997 г. в НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова (г. Санкт-Петербург). Выполняли дистанционную ЛТ на первичный очаг и зоны регионарного метастазирования (подвздошные и параметральные лимфатические узлы) на линейных ускорителях SL-75, SL-20 в разовой очаговой дозе 2 Гр до суммарной очаговой дозы 30 Гр в сочетании с внутриполостной ЛТ 60Со на аппарате АГАТ-В в разовой очаговой дозе 10 Гр до суммарной очаговой дозы 20 Гр. Одномоментно еженедельно в течение 3 нед внутривенно капельно вводили цисплатин в суммарной дозе до 40 мг. Для снижения токсического эффекта мы исключили из данной схемы фторурацил и адъювантную химиотерапию в послеоперационном периоде. Основную группу составила 31 (58,5%) женщина: проводили ректальную инсуффляцию озон-кислородной смеси (ОКС) в качестве радиомодификатора перед каждым сеансом облучения. Для этой цели использовали аппарат «Медозон-ВМ» (Н. Новгород) с подачей озона на выходе 10 мкг/мл на 1,5 л (суммарная доза 15 мг). Применяя данный метод лечения, мы отталкивались от той концепции, что оксигенация опухоли повышает её чувствительность к воздействию ионизирующей радиации, тем самым усиливая радиомодифицирующий эффект ЛТ. При этом была использована оригинальная методика и аппаратно-программная реализация пульсоксиметрической оценки насыщения опухоли кислородом (приоритетная справка на изобретение №2011139690 от 29.09.11). Для определения насыщения опухоли кислородом мы применили фотоплетизмографические датчики пульсоксиметра, размещённые на концах браншей зажима, между которыми помещали опухолевую ткань. В качестве интерпретирующего устройства был использован электронный блок прикроватного монитора реаниматолога МПР5-02. Показатели сатурации кислорода до введения в прямую кишку ОКС колебались от 76 до 84% (в среднем 80%), что прямо свидетельствовало о гипоксии опухоли. После инсуффляции ОКС показатели оксигенации опухоли достигали максимума, то есть 99%, в среднем к 20-й минуте (интервал от 16 до 28 мин), после чего мы сразу начинали сеанс ЛТ. Контрольную группу составили 22 (41,5%) пациентки, которым провели предоперационную химиолучевую терапию по вышеописанной схеме без применения ОКС. Таким образом, мы на практике реализовали принцип системной полирадиомодификации (ОКС + химиотерапия) в комплексном лечении больных местно-распространённым РШМ IIb стадии. На втором этапе лечения, через 3 нед после химиолучевой терапии, всем 53 (100%) пациенткам выполнили радикальную гистерэктомию с двусторонней подвздошной лимфаденэктомией по методу Вертгейма-Мейгса. Для определения степени лечебного патоморфоза использовали метод качественной морфологический оценки, предложенный Г.А. Лавниковой и З.В. Гольберт (1979). Согласно этой схеме, к IV степени патоморфоза относят полное (100% регресс) исчезновение элементов опухоли. При III степени (регресс более 50%) определяются остатки опухоли в виде разрозненных групп клеток с резкими дистрофическими изменениями. Ко II степени (регресс менее 50%) относят опухоли, в которых основная масса паренхимы сохранена при наличии выраженных дистрофических изменений в клетках. При I степени патоморфоза (отсутствие регресса) структура опухоли полностью сохранена, выявляют лишь подавление митозов, не свойственный данной опухоли полиморфизм и дистрофию клеток. Все осложнения носили транзиторный характер и хорошо поддавались симптоматическому лечению. Однако была отмечена тенденция к их снижению в основной группе больных. Как осложнения ЛТ цистит был диагностирован у 1 (3%) пациентки основной группы и 2 (9%) контрольной, ректит - у 5 (16%) больных основной и 4 (18%) контрольной группы. Из гематологических осложнений химиотерапии чаще всего отмечали лейкопению (I-II степени): у 7 (22%) больных основной и 17 (72,2%) контрольной группы. Гриппоподобный синдром был отмечен у 1 (3%) пациентки основной и 2 (9%) контрольной группы. Проявлений III и IV степени токсичности не было (табл. 1). Так как количество наблюдений мало, для оценки статистической значимости различий применяли сопоставление доверительных интервалов показателей (интервалы, в границах которых с заданной вероятностью находятся истинные показатели), определяемых на основе параметра распределения Пуассона. Поскольку доверительные интервалы оцениваемых показателей при p=95% накладываются, можно сделать вывод о несущественности выявленных различий. Таким образом, уменьшение частоты осложнений ЛТ нельзя считать статистически значимым. При ректальной инсуффляции ОКС осложнений не было. Лишь у 8 (25,8%) пациенток возникали незначительные болевые ощущения и явления метеоризма в процессе инсуффляции, которые купировались самостоятельно. Предоперационная химиолучевая терапия не оказала никакого отрицательного влияния на ход оперативного вмешательства. Как интраоперационных, так и послеоперационных осложнений не было. Лечебный патоморфоз опухоли IV степени установлен у 14 (44,8%) больных основной и 6 (27,2%) контрольной группы, III степени - у 10 (32,2%) основной и 9 (41%) контрольной группы, II степени - у 6 (20%) основной и 6 (27,3%) контрольной группы, I степени - у 1 (3%) основной и 1 (4,5%) контрольной группы. При гистологическом исследовании удалённых тканей метастазы в подвздошные лимфатические узлы обнаружены у 7 (22,6%) пациенток основной и 3 (13,6%) контрольной группы, что стало основанием для проведения ЛТ в послеоперационном периоде. За период наблюдения в обеих группах погибли по 1 пациентке к окончанию первого года с момента установления диагноза от прогрессирования основного заболевания, что составило 3,2% в основной группе и 4,6% в контрольной. Учитывая наличие факторов риска (метастазы в лимфатических узлах, глубокая инвазия опухоли, низкая степень дифференцировки, I-III степень лечебного патоморфоза, наличие раковых эмболов в лимфатических сосудах), проводили послеоперационную дистанционную ЛТ в разовой очаговой дозе 2 Гр до суммарной очаговой дозы 10-20 Гр. ВЫВОДЫ 1. Предложенная нами схема предоперационной химиолучевой терапии местно-распространённого рака шейки матки IIb стадии в условиях радиомодификации с помощью озон-кислородной смеси характеризуется высокими показателями лечебного патоморфоза IV степени опухолевой ткани, достигающими 44,8%. 2. Применение ректальной инсуффляции озон-кислородной смеси позволило снизить абсолютное количество постлучевых и химиотерапевтических осложнений у больных раком шейки матки (различия не имеют статистической значимости). 3. Для достоверной оценки эффективности предложенного метода радиомодификации необходимы большее количество клинических примеров и более длительный срок наблюдения. Таблица 1 Анализ частоты осложнений Осложнение Частота осложнений t p k Доверительные интервалы Основная группа (n=31) Контрольная группа (n=22) Цистит 1 2 0,222 0,645 2 0,000-0,328 Ректит 5 4 0,316 0,789 2 0,052-0,465 Лейкопения (I-II степени) 7 17 0,041 0,971 2 0,090-1,237 Гриппоподобный синдром 1 2 0,222 0,645 2 0,000-0,328 Примечание: t - критерий Стьюдента; p - статистическая значимость различий; k - степень свободы.

About the authors

A V Panov

Republican Clinical Dispensary of Oncology, Kazan, Russia

M V Burmistrov

Republican Clinical Dispensary of Oncology, Kazan, Russia

Email: burma71@mail.ru

I S Raginov

Kazan State Medical University, Kazan, Russia

A V Berdnikov

Kazan National Research Technical University named after A.N. Tupolev, Kazan, Russia

E Y Mindubaev

Republican Clinical Dispensary of Oncology, Kazan, Russia

P M Mannenkov

Kazan State Medical University, Kazan, Russia

S E Gabitova

Republican Clinical Dispensary of Oncology, Kazan, Russia

References

Supplementary files