Studies of neurotrophism morphological basis - developing traditions of Kazan medical school

Full Text

В фундаментальной книге «История Казанского государственного медицинского университета» В.Ю. Альбицкий, Н.Х. Амиров, А.С. Созинов и А.Б. Галлямов [1], освещая основные этапы его развития, отмечают: «два столетия назад произошло рождение одной из знаменитейших отечественных медицинских школ - казанской». Необходимо подчеркнуть, что завершающийся второй век медицинского образования в Казани характеризуется значительным вкладом представителей учения о нервизме. Уроженец Казани, член-корреспондент Академии наук СССР Б.И. Лаврентьев создал в Москве школу нейроморфологов, оказавшую влияние на учение о нервной трофике. Академик А.Д. Адо (Академия медицинских наук СССР) показал влияние нервных факторов на развитие иммунитета. В Ленинграде член-корреспондент Академии наук и Академии медицинских наук СССР Н.Г. Колосов и его ученики, развивая традиции Казанской нейрогистологической школы, установили значение местных рефлекторных дуг в составе вегетативной нервной системы, а член-корреспондент Академии медицинских наук СССР А.В. Кибяков в Казани открыл особенности гуморальных отношений в нервных ганглиях. В истории отечественной медицины широко известны имена Ф.В. Овсянникова, В.М. Бехтерева, К.А. Арнштейна, Д.А. Тимофеева, А.Ф. Самойлова, Л.О. Даркшевича, Н.А. и А.Н. Миславских, А.В. Вишневского, А.В. Фаворского, В.А. Энгельгардта, А.А. Баева, Г.И. Забусова, Л.И. Оморокова и других крупных учёных и клиницистов. В настоящее время заведующий кафедрой гистологии Казанского медицинского университета профессор Ю.А. Челышев и сотрудники кафедры продолжают изучение проблемы нервной трофики. Известно, что регуляцию функций сердца наряду с ускоряющими и усиливающими нервными волокнами постоянно осуществляют трофические нервные волокна, обеспечивающие в тканях оптимальное состояние обменных процессов [7, 15, 18]. Наибольшие заслуги в исследованиях природы нервных сплетений сердечно-сосудистой системы достигнуты работами казанских нейрогистологов [6]. А.Е. Смирнов [8] и А.С. Догель [14] описали рецепторные окончания в сердце амфибий и млекопитающих. Исследования Б.И. Лаврентьева [4], Н.Г. Колосова и А.Я. Хабаровой [3] позволили расширить сведения о нервной регуляции сердечно-сосудистой системы [6, 10, 11]. Их работы наряду с исследованиями физиологов обосновали первостепенное значение для медицины морфологических основ учения о нервной трофике [15, 19]. Эти традиции в последние десятилетия обогащены профессором Ю.А. Челышевым и его учениками, изучающими принципы нейротрофического контроля [7, 9]. Нами в продолжение традиций Казанской нейрогистологической школы в лаборатории нейроморфологии с группой электронной микроскопии Российского кардиологического комплекса (Москва) были получены материалы, позволившие сформулировать ряд новых представлений о трофических преобразованиях иннервации сердца в онтогенезе и при основных заболеваниях сердечно-сосудистой системы [10, 12]. Начало наших [10] нейроморфологических исследований было положено на кафедре гистологии Казанского государственного медицинского института в 1953 г. под руководством профессора А.Н. Миславского, затем они проводились в Центральной научно-исследовательской лаборатории этого института. С 1962 г. работа продолжилась при консультации знаменитого нейроморфолога, казанского профессора Н.Г. Колосова [3, 18] в Ленинграде - в Институте физиологии имени И.П. Павлова. Завершалась она в течение последних трёх десятилетий в Москве в упомянутой выше лаборатории нейроморфологии Российского кардиологического комплекса. В целом работа основана на детальном анализе 12 серий эмбрионов человека, исследовании сердечно-сосудистой системы на материале 23 плодов, а также комплексном изучении 124 ранних (в течение первых 3 ч) вскрытий людей разного возраста при отсутствии патологии сердца, внезапной сердечной смерти и ряде других кардиологических заболеваний и состояний. Применяли количественные нейрогистологические, гистохимические, электронно-микроскопические методы исследования нервных элементов. Использовали иммуногистохимический метод выявления NO-синтазы. Особое внимание было обращено на существенные преобразования иннервации развивающейся сердечно-сосудистой системы в начале плодного периода, а в постнатальном онтогенезе - на установленный нами феномен ранней инволюции симпатического отдела вегетативной нервной системы. Данные нейроморфологических исследований сопоставляли с результатами время-частотного спектрального анализа вариабельности сердечного ритма (у 43 человек) в норме, при ишемической болезни сердца и гипертонической болезни [12]. Исследования центральной и периферической нервной системы проводили как в возрастном аспекте, так и при основных сердечно-сосудистых заболеваниях. Как известно, сокращения закладки сердца эмбриона человека автоматически возникают уже на 3-й неделе онтогенеза, а прорастание первых нервных элементов в закладку предсердия происходит на 5-й неделе внутриутробного развития. Следует подчеркнуть, что в дифференцирующихся нервных окончаниях в эти сроки ещё отсутствуют медиаторы, а их гетерохронное появление в нервных терминалях - сначала ацетилхолина и затем норадреналина - возникает лишь к концу 2-го месяца внутриутробной жизни. В связи с этим нами было сформулировано понятие о «домедиаторном» и «медиаторном» этапах онтогенеза, причём последний характеризует начало плодного периода [10] и совпадает со временем активного образования в тканях адренорецепторов. Таким образом, представление о том, что критерием начала плодного периода служит завершение плацентации, дополнено существенным признаком онтогенеза зародыша человека - началом проникновения медиаторов ацетилхолина и норадреналина в нервные терминали органов, в первую очередь в сердце и по протяжённости магистральных сосудов. Изучение на сериях эмбрионов и плодов формирования нервных регуляторных связей сердечно-сосудистой системы и установление сроков наступления медиаторного этапа развития нервного аппарата сердца имеет существенное значение в понимании сущности нервно-трофических влияний в пренатальном периоде. По нервным волокнам в ткани органов плода по мере их дифференцировки всё интенсивнее перемещаются высокоэффективные биологические соединения, в частности нейропептиды. К моменту рождения ребёнка сердце пронизано нарастающими по плотности нервными сплетениями, обеспечивающими качество его сокращений. В пренатальном онтогенезе раннее развитие свойственно нейронам спинальных ганглиев, дендриты которых формируют рецепторы. Чувствительные окончания постоянно сигнализируют в нервные центры об изменениях обмена веществ в сердечной мышце, проводящей системе и кровеносных сосудах органа. Ответная реакция осуществляется разными по характеру своего воздействия окончаниями. Глиальные элементы, изолирующие в ганглиях нейроны, активизируют в них обменные процессы. Активно развиваются также хромаффинные элементы (так называемые СИФ-клетки, от англ. SIF - small intensely fluorescent, то есть мелкие, интенсивно флюоресцирующие), дополняя регуляторные механизмы сердца и сосудов. Морфометрические исследования динамики насыщенности сердца нервными окончаниями с возрастом показывают следующие закономерности. Первые 7-10 лет жизни ребёнка характеризуются резким нарастанием плотности холин- и адренергических терминалей в миокарде, их наибольшая концентрация отмечается в стенке правого предсердия; затем следуют левое предсердие, правый желудочек и, наконец, стенка левого желудочка сердца. Последняя, наименее снабжённая нервными сплетениями, в большей степени, как отмечают клиницисты, подвергается патологическим изменениям. К половой зрелости насыщенность стенок сердца нервными сплетениями становится максимальной. Особенно велика их плотность в зоне синусно-предсердного узла и по ходу проводящей системы сердца. Преимущественным путём прохождения нервных проводников служат стенки венечных сосудов сердца и их ветвлений (включая vasa vasorum), вплоть до капиллярного русла. Следует отметить, что к половой зрелости дифференцируются также внутрисердечные ганглии, состоящие из нервных клеток различной природы: преимущественно моторных (парасимпатических), единичных чувствительных и СИФ-клеток. Особый интерес представляет разработка проблемы выявления в сердце и других органах местных рефлекторных дуг. А.С. Догель, крупный представитель Казанской нейрогистологической школы, описал в органах клетки 1-го и 2-го типа (моторные и чувствительные), а также клетки 3-го типа (вставочные) [13]. Эта проблема важна в клинике, особенно для трансплантологов, так как один из успешных факторов пересадки органа - его целенаправленная реиннервация [10]. Наиболее стабильное состояние нервного аппарата сердца человека и его трофики отмечают с индивидуальными колебаниями в среднем до 35-40-летнего возраста. На обширном материале ранних вскрытий здоровых людей, погибших в несчастных случаях, было установлено, что, начиная с указанного возраста, изменяются симпатические нервные сплетения, осуществляющие трофическое воздействие на сердце. Они постепенно разрежаются и уже не могут приносить к мембранам кардиомиоцитов столь обильного потока катехоламинов. Нарастающее явление ранней инволюции симпатических нервных сплетений начинает вызывать со стороны организма защитный эффект. По закону Кеннона-Розенблюта «Повышение чувствительности денервированных структур» [2] в тканях, лишённых адренергических нервных сплетений, непрерывно возрастает чувствительность к гуморальным факторам. На мембранах кардиомиоцитов в ответ на десимпатизацию увеличивается количество адренорецепторов, о чём свидетельствуют и работы в области биохимии. Десимпатизированные миоциты обнаруживают в эксперименте повышенную чувствительность к катехоламинам крови и сокращаются значительно интенсивнее, чем нормально снабжённые адренергическими нервными волокнами участки сердечной мышцы [10, 12]. Кроме того, было установлено, что в возрасте 35-40 лет у человека происходят также усугубляющиеся дегенеративные изменения интраспинального органа - эндокринной железы, открытой П.А. Мотавкиным и А.П. Бахтиновым, сформированной из клеток эпендимы. Компенсаторное увеличение количества адренорецепторов на кардиомиоцитах постепенно нарастает, и сердце, меняя непосредственную нервную регуляцию на гуморальную, может работать до конца жизни - до старческого возраста. Важно, чтобы этот процесс выключения адренергических нервных терминалей происходил равномерно во всей массе сердца, по протяжению его проводящей системы и кровеносных сосудов. Изучение процесса десимпатизации сердца человека, начиная с середины третьего десятилетия жизни, приоткрывает одну из «сердечных тайн» нарастания гуморальной регуляции сердца при наступлении пожилого возраста [5, 11]. Как показали В.Ю. Альбицкий, Н.Х. Амиров, А.С. Созинов и А.Б. Галлямов [1], история Казанской медицинской школы с самого начала была связана с немецкими учёными. Подчеркнём, что изучение онтогенеза иннервации сердца было проведено нами с участием немецкого патоморфолога Г. Гуски, что отражено в составленной совместно монографии [10]. В кардиологии до сих пор бытует мнение о нарастании активности симпатических нервных сплетений в тканях сердечно-сосудистой системы у пожилых. Вместе с тем, при анализе вариабельности сердечного ритма выявляется иная картина. Профессор А.Н. Рогоза при помощи спектрального анализа сердечного ритма изучил возрастную активность симпатического отдела вегетативной нервной системы у 43 здоровых людей в возрасте от 18 до 71 года [11]. Показано, что пиковая частота высокочастотного диапазона отражает частоту дыхания, а его мощность - активность парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. С другой стороны, пиковая частота низкочастотного диапазона показывает барорефлекторные возмущения, а суммарная мощность спектра частоты сердечных сокращений в низкочастотном диапазоне отображает уровень снижения активности симпатических нервных сплетений. Становится понятным, почему в норме у здоровых людей нейрогенную реакцию сердечно-сосудистой системы, в частности при занятиях спортом, в 40-летнем возрасте уже нельзя назвать мгновенной, как у молодых. Клинически феномен замены непосредственной нервной регуляции сердца на гуморальную начинает определяться несколько позднее 35-40-летнего возраста, что, вероятно, происходит в связи с включением адаптационных механизмов, замедляющих функциональные проявления постепенной смены регуляторных влияний со стороны вегетативной нервной системы. В связи с десимпатизацией сердца увеличивается чувствительность миокарда к гуморальным факторам за счёт нарастания количества адренорецепторов, чем и обусловлена эффективность адреноблокаторов. Вместе с тем частота пульса у пожилых в норме снижается, ибо по сравнению с симпатическими нервными волокнами холинергические сплетения остаются в тканях сердца значительно дольше, их влияние сохраняется до старости. Показано, что оксид азота (NO) непрерывно синтезируется ферментативным путём в организме животных и человека, выполняя функции одного из универсальных регуляторов метаболизма [12, 16]. К настоящему времени установлено, что этот агент участвует в регуляции тонуса кровеносных сосудов как антагонист адренергических компонентов нервной системы, тормозит агрегацию тромбоцитов и их адгезию на стенках сосудов [16]. Описаны механизмы сердечно-сосудистой регуляции с помощью NO и NO-синтазы в норме и при патологии. Уменьшение уровня NO играет роль в патогенезе артериальной гипертензии, патологии венечных артерий сердца и гипоксии. Чрезмерный синтез NO может опосредовать другие проявления сердечно-сосудистой патологии. Эффекты NO выражены в областях мозга, которые контролируют симпатическую активность и функционирование блуждающих нервов. Кроме того, NO модулирует взаимодействие вегетативной деятельности и органов-мишеней, воздействуя на уровне спинного мозга, ганглиев и нейромышечных контактов. Изменения в синтезе и метаболизме NO напрямую влияют на нейрональный контроль кровообращения и, естественно, на нервную трофику. Таким образом, NO наряду с нейромедиаторами и гормонами служит ключевым соединением в регуляции сердечно-сосудистой системы. Нарушения нервной трофики имеют существенное значение при сердечно-сосудистой патологии. Стенки кровеносных сосудов с возрастом подвергаются в отдельных участках нейродистрофии, начиная с процесса снижения плотности адренергических сплетений, и возникают зоны предрасположения к атеросклерозу [10]. В связи с нарастающими изменениями нервной трофики тканей сердечно-сосудистой системы необходима углублённая неврологическая диагностика пациентов в возрастном аспекте, в частности определение динамики состояния барорецепторов [11]. А.Л. Мясников и его учитель Г.Ф. Ланг, справедливо связывая развитие ишемической болезни сердца с прогрессированием атеросклероза, отмечали объединяющим началом в них нервный фактор. Важной причиной атеросклероза аорты следует признать нарушение нервной регуляции её оболочек. К примеру, в составе перимускулярного нервного сплетения магистральных сосудов изменения адренергических терминалей (обеспечивающих адаптационно-трофическую функцию) обнаруживают в зонах, предрасположенных к развитию атеросклероза на самых ранних его стадиях наряду с деафферентацией. Безусловна важнейшая роль нарушений нервной регуляции сердечно-сосудистой системы при артериальной гипертензии [10, 12]. Среди наиболее тяжёлых и загадочных заболеваний в кардиологии выделяются кардиомиопатии [17]. Они характеризуются патологическим расширением или утолщением стенки сердца и развитием столь тяжёлых форм сердечной недостаточности, что нередко для таких больных пересадка сердца остаётся единственным способом спасения жизни. При изучении природы кардиомиопатий нам удалось раскрыть тесные связи с поражением у пациентов центральной и периферической нервной системы. Во-первых, при изучении сыворотки крови 180 больных с различными формами кардиомиопатии при помощи иммуноцитохимических способов выявлены антитела к нервной ткани. Во-вторых, собственные количественные нейрогистохимические исследования показали, что изменениям миокарда сопутствуют глубокие поражения его симпатических сплетений, наряду с десимпатизацией происходит деафферентация (дегенеративные изменения рецепторов). При количественных нейрогистохимических исследованиях сердца в 124 случаях вскрытий в первые 3 ч после внезапной сердечной смерти нами были выделены, изменения сосудистых рефлексогенных зон и нервной трофики миокарда. Отчётливо определялись разновеликие очаги десимпатизации в миокарде и по ходу проводящей системы сердца. У людей с подобными изменениями возникают электрическая нестабильность миокарда и нервное напряжение, сопровождающееся выбросом в кровь адреналина из надпочечников. Ответная реакция отличающихся по чувствительности к катехоламинам зон миокарда неодинакова: наиболее интенсивно и резко сокращаются десимпатизированные участки, а соседние, нормально снабжённые нервными окончаниями, реагируют гораздо медленнее. Нескоординированные реакции разных участков сердечной мышцы способны приводить к неуправляемым быстрым сокращениям, аритмиям, в том числе к фибрилляции. Следует признать важными результаты морфобиохимического изучения ядер гипоталамуса при внезапной сердечной смерти. В гипоталамусе обнаружено нарушение соотношения основных катехоламинов, принимающих участие в нейрогуморальной регуляции тканей, - норадреналина и адреналина. При внезапной сердечной смерти адреналин доминировал в составе гипоталамических ядер, в то время как в норме в них определяют преобладание норадреналина. Очевидно, что роль различных изоформ NO-синтаз может быть также неравнозначной в этиологии сердечно-сосудистой патологии. В свете этого перспективно изучение морфологии и локализации клеток, синтезирующих NO как в самом сердце, так и в ядрах гипоталамуса. При анализе проблемы нервной трофики следует подчеркнуть неразрывность процессов регуляции тканей и органов со стороны как нервной, так и эндокринной системы. Аналогичны новые наблюдения в и отношении органов дыхания (Т.Р. Батыршин). Обобщая сказанное, следует заключить: исследования казанскими нейрогистологами и физиологами сущности явления нервной трофики в настоящее время углубляются. Под руководством профессора Ю.А. Челышева развиваются представления о нейротрофическом контроле, осуществляемом чувствительными нейронами, происходит изучение влияния синтезируемых в нейронах цитокинов семейства нейрорегулинов, контролирующих состояние иннервируемой ткани-мишени. Устоялась концепция о нейротрофических факторах как о молекулярных сигналах в информационных межклеточных взаимодействиях. Производится стимулирование нейрорегуляторных процессов при посредстве генных нейротрофических факторов [9], осуществляется прямая генно-клеточная терапия при травме спинного мозга. Идёт изучение молекулярных аспектов стимуляции регенерации нерва. Определяются посттравматические реакции спинного мозга животных при трансплантации мононуклеарных клеток крови пуповины человека, трансфицированных плазмидой pBud-VEGF-FGF2 [7, 9]. В итоге традиционные исследования нейроморфологов Казанской медицинской школы позволяют расширить учение о нервной трофике - свойстве нервной системы, обеспечивающем постоянную регуляцию развития, роста и уровня обмена веществ в тканях организма.

About the authors

V N Shvalev

Russian Cardiologic Scientific and Industrial Complex, Moscow, Russia

Email: vadim.shvalev@mail.ru

A N Rogoza

Russian Cardiologic Scientific and Industrial Complex, Moscow, Russia

V P Reutov

Russian Cardiologic Scientific and Industrial Complex, Moscow, Russia

A A Sosunov

Russian Cardiologic Scientific and Industrial Complex, Moscow, Russia

V P Kovalev

Russian Cardiologic Scientific and Industrial Complex, Moscow, Russia

T R Batyrshyn

Kazan State Medical Academy, Kazan, Russia

References

Supplementary files