Cardiovascular events and mortality in the long term in young patients with acute disorders of ­cerebral circulation

Full Text

Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), или инсульты, остаются актуальной проблемой ввиду высокой смертности и инвалидизации населения, обусловливая до 80% частичной и до 10% полной нетрудоспособности [1].

Распространённость ОНМК среди взрослого населения в США составляет 2,7% [2]. Заболеваемость ОНМК в европейских странах на 100 тыс. населения в год составляет: в Австрии — 390,1, в Норвегии — 341,6, в Германии — 51,7 случая [3]. В России заболеваемость инсультом составляет 221,8 случая на 100 тыс. населения в год [4]. По данным российского регистра инсульта РЕГИОН (РЕГИстр пациентов, перенёсших Острое Нарушение мозгового кровообращения), доля людей трудоспособного возраста (мужчины до 60 лет и женщины до 55 лет) составляет 15,3% [5].

В последние десятилетия отмечают тенденцию к омоложению цереброваскулярных катастроф, часто приводящих к смертельному исходу [6–11].

В соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (2019) молодой возраст соответствует периоду жизни от 18 до 44 лет, средний возраст — от 45 до 59 лет.

Тем не менее, F. Schöberl и соавт. (2017) считают, что инсульт у пациентов в возрасте от 18 до 39 лет можно определить как инсульт у молодых взрослых. А пациенты в возрасте от 40 до 55 лет составляют промежуточную группу ввиду того, что в этой возрастной группе значительно возрастает актуальность классических факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний [11].

Инсульт у пациентов молодого возраста не является редкостью. По данным S. Dževdet (2015), распространённость инсультов у молодых пациентов составляет 10–15% всех пациентов с инсультом [9]. В странах с высоким уровнем доходов инсульт в молодом возрасте составляет около 13 случаев на 100 тыс. в год [8, 10]. По данным M. Fischer и соавт. (2018), у молодых людей развивается приблизительно 15% ишемических инсультов [12].

Смертность от инсультов также различается в разных странах. Так, в США она составляет 16,8%, в европейских странах — 9% среди мужчин и 13% среди женщин [2, 13]. В России смертность от ОНМК составляет 123,2 случая на 100 тыс. взрослого населения [14]. Ранняя 30-дневная летальность после инсульта составляет 34,6%, а в течение 1 года умирают около 50% пациентов [15].

В работе И.В. Самородской и соавт. (2018) был проведён сравнительный анализ стандартизированных коэффициентов смертности от ОНМК населения старше 30 лет в Российской Федерации и США за 15-летний период. Установлено, что в США присутствует стойкая тенденция к снижению смертности от ОНМК, в то время как в России эта динамика носит волнообразный характер, несмотря на то обстоятельство, что уровень смертности населения России от всех нозологических форм ОНМК существенно снизился. При этом различия в стандартизированных коэффициентах смертности от отдельных нозологических форм ОНМК (в частности, от инфаркта мозга) между Россией и США достигали аномальных (20-кратных и более) значений, что, по мнению авторов исследования, было связано с дифференциальной диагностикой, организацией медицинской помощи, особенностями установления и кодирования по Международной классификации болезней 10-го пересмотра первоначальной причины смерти и заполнения медицинских свидетельств о смерти [16].

Необходимо отметить, что инсульт у молодых, по сравнению с инсультом у пожилых людей, имеет непропорционально большое экономическое и социальное влияние, оставляя жертв нетрудоспособными до достижения самых продуктивных лет. Это важный момент, особенно учитывая тот факт, что риск смерти у молодых пациентов, перенёсших инсульт, значительно выше по сравнению с населением в целом [17, 18]. По данным M.S. Ekker и соавт. (2019), среди молодых пациентов в возрасте 18–49 лет, переживших 30-дневный первичный инсульт, риск смерти по сравнению с риском смерти в общей популяции оставался повышенным даже через 15 лет [18].

В настоящее время наиболее изучен вопрос о течении инсульта в острой стадии заболевания. Между тем изучение отдалённых, в том числе долгосрочных (5 лет и более), исходов инсульта важно для планирования организации медицинской помощи с использованием принципов доказательной медицины (evidence-based medicine) [19].

Показано, что в отдалённые сроки после инсульта сохраняется высокий риск развития кардио- и цереброваскулярных осложнений, а также повышен риск смерти. Так, по данным M.S. Dhamoon и соавт. (2007), у пациентов после первичного инсульта риск развития повторных ОНМК был повышен в 9 раз, а риск инфаркта миокарда и кардиоваскулярной смерти, — в 2–3 раза. К 3–5 годам постинсультного периода доминирующей причиной смертности становится кардиоваскулярная патология — инфаркт миокарда и внезапная сердечная смерть [20]. По данным С.Д. Кулеш и соавт. (2012), в течение 1-го года после инсульта у пациентов, переживших острый период, фатальные исходы обусловлены в основном перенесённым или повторным инсультом (67% всех смертей в течение 1-го года), тогда как в последующие годы — другими кардиоваскулярными заболеваниями (62% смертей в течение 2–5 лет) [21].

Известно, что сердечно-сосудистые заболевания играют большую социально значимую роль ввиду того, что занимают 1-е место в структуре смертности и утраты трудоспособности в экономически развитых и развивающихся странах. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в США составляет 43,8%, в европейских странах — 45%, в России — 55,9% [2, 22, 23].

Установлено, что продолжительность жизни пациентов, перенёсших первичный инсульт, составляет в среднем 8,8 года, а в случае развития инфаркта миокарда или повторного инсульта этот показатель может уменьшиться в среднем до 3,9 года [24, 25].

Отдалённый прогноз для молодых пациентов, перенёсших ОНМК, представляет особый интерес с медицинской и социальной точек зрения ввиду долгой продолжительности жизни и основных обязанностей на сложном этапе жизни. По данным L.J. Kappelle и соавт. (1994), из выживших пациентов в возрасте 15–45 лет, перенёсших ишемический инсульт, вернулись к работе меньше половины (42%). При этом большинство выживших пациентов сообщили об эмоциональных, социальных или физических последствиях, снизивших качество их жизни [26]. По данным K. Aarnio и соавт. (2018), среди 769 участников, включённых в Хельсинкский регистр молодых инсультов (1994–2007), в течение 1–5 лет ­после начала заболевания зарегистрирован неуклонный рост количества неработающих. Так, не работали в течение 1 года после ишемического инсульта 289 (37,6%) пациентов, в течение 2 лет — 323 (42,0%) пациента, в течение 5 лет — 361 (46,9%) пациент [27].

Тем не менее, информация по изучению данной проблемы носит ограниченный характер в связи с недостаточным представлением молодых пациентов в крупных исследованиях [26–40].

Показано, что долгосрочный прогноз ишемического инсульта у молодых людей (в возрасте 15–45 лет) лучше, чем у пожилых, однако риск смерти у молодых людей с ишемическим инсультом значительно выше, чем в общей популяции того же возраста [28]. По данным метаанализа, проведённого N.A. Maaijwee и соавт. (2014) по результатам проспективных исследований, прогноз «молодого» инсульта бывает не таким благоприятным, как считали ранее, в отношении развития сердечно-сосудистых заболеваний и психосоциальных последствий, а также смертности [33].

В ряде исследований продемонстрирована несомненная роль сердечно-сосудистых событий для ухудшения прогноза в отдалённом периоде у пациентов с перенесёнными ОНМК, в основном среди людей пожилого возраста [21, 24, 41–47].

Однако в последние десятилетия отмечен рост активности исследователей в отношении изучения проблемы кардиоваскулярной заболеваемости и смертности в отдалённом периоде после перенесённого инсульта и среди пациентов молодого возраста [26, 28, 29, 31, 32, 34, 35, 37–40, 43, 48–50].

Так, в проспективном исследовании, проведённом L.C. Rutten-Jacobs и соавт. (2013), под наблюдением (в среднем 9,1 года) находились 724 пациента в возрасте 18–50 лет, поступивших в госпиталь в период 1980–2010 гг. с впервые возникшей транзиторной ишемической атакой, ишемическим инсультом или внутримозговым кровоизлиянием [34]. Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что у 142 (19,6%) пациентов отмечен, по крайней мере, 1 рецидив сосудистого события. Суммарный 20-летний риск инсульта составил 17,3% после транзиторной ишемической атаки, 19,4% — после ишемического инсульта, 9,8% — после внутримозгового кровоизлияния. Суммарный 20-летний риск любого сосудистого события составил после транзиторной ишемической атаки 27,7%, после ишемического инсульта — 32,8%. При этом возраст и мужской пол были ассоциированы с другими артериальными событиями, но не с инсультом.

В исследовании случай-контроль, проведённом J.D. Edwards и соавт. (2019), молодые пациенты (в возрасте 44 лет и моложе) с ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой, выписанные из экстренных или региональных центров инсульта в Онтарио (Канада) без летального исхода, повторного инсульта/транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда, госпитализации по всем причинам или долгосрочной/непрерывной госпитализации в медицинское учреждение (равной или менее 90 дней), были сопоставлены с общей популяций в соотношении 10:1 с поправкой по возрасту (±1 год), полу, доходу, географии и дате события (±50 дней) [40]. Первичным исходом авторы выбрали сочетание смерти, инсульта, инфаркта миокарда и длительного пребывания в лечебном учреждении в течение 1, 3 и 5 лет. По результатам проведённого исследования оказалось, что молодые люди, пережившие ишемический инсульт или транзиторную ишемическую атаку, демонстрировали более высокий долгосрочный риск неблагоприятных исходов по сравнению с пожилыми пациентами.

В отдельных работах была изучена прогностическая роль некоторых факторов, спе­ци­фичных для женского пола, в развитии кардио- и цереброваскулярных осложнений в постинсультном периоде. В частности, результаты 16-летнего проспективного исследования свидетельствуют о том, что большему риску развития повторного инфаркта миокарда или инсульта подвергают женщин другие известные факторы риска, а не преэклампсия/эклампсия, осложнённая инсультом [32].

С учётом значительного влияния бессимптомной формы ишемической болезни сердца на течение и прогноз ОНМК как в остром, так и в отдалённом периоде, возникает необходимость ранней диагностики коронарной болезни. Однако прогностическая роль некоторых параметров инструментальных методов исследования (в частности, электрокардиографии и эхокардиографии) в повышении риска развития кардиоваскулярных событий после перенесённого ОНМК у молодых пациентов остаётся ещё малоизученной. Тем не менее, данные, полученные авторами немногочисленных работ [28, 38, 49], вызывают интерес.

Так, авторами проспективного исследования [38], включавшего 690 пациентов с ишемическим инсультом в возрасте 15–49 лет, были проанализированы электрокардиографические показатели, связанные с долгосрочным риском любого сердечно-сосудистого события, сердечных событий и повторного инсульта. Участникам проводили электрокардиографию в 12 отведениях через 1–14 дней после начала ишемического инсульта. По результатам исследования было установлено, что за период наблюдения (в среднем 8,8 года) 26,4% пациентов перенесли сердечно-сосудистые события, 14,5% имели сердечные события и 14,6% — повторные инсульты.

С помощью регрессионной модели Кокса авторами были выявлены электрокардиографические показатели, ассоциированные с повторными сердечно-сосудистыми событиями, такие как перегрузка предсердий, блокады ножек пучка Гиса, гипертрофия левого желудочка, а также более широкие комплексы QRS. Предикторами повышенного риска сердечных событий оказались увеличение амплитуды зубца P в левых отведениях и его длительность более 120 мс, удлинение корригированного QT-интервала. При этом изученные электрокардиографические показатели не были статистически значимо связаны с повторным инсультом.

Показано, что у молодых пациентов 40% инсультов бывают неясной этиологии (криптогенные) [48]. Однако благодаря таким методам диагностики, как чреспищеводная эхокардиография, появляется возможность установить этиологию заболевания. В исследовании [48], включавшем 100 пациентов в возрасте 55 лет и моложе, перенёсших ОНМК и имевших низкий сердечно-сосудистый риск, была проведена чреспищеводная эхокардиография. Обнаружено, что у 49% пациентов данный метод не выявил каких-либо отклонений. Однако у 51% пациентов были выявлены серьёзные изменения сердца и сосудов, такие как открытое овальное окно и изолированная аневризма межпредсердной перегородки, а также их сочетание, тяжёлые атеросклеротические бляшки аорты и др. Как считают авторы проведённого исследования, наличие таких отклонений сердечно-сосудистой системы позволяет говорить о том, что при отсутствии соответствующей терапии данная группа пациентов подвержена дальнейшему ухудшению состояния и развитию коморбидных состояний со стороны сердечно-сосудистой системы.

Известно, что эпикардиальная жировая ткань, будучи метаболически ­активной, выступает важным предиктором метаболических нарушений и сердечно-сосудистых заболеваний [51, 52]. A. Gürdal и соавт. (2018) проводили измерение толщины эпикардиальной жировой ткани у молодых пациентов с эмболическим инсультом неопределённого источника с помощью эхокардиографии [49]. В исследование были включены 77 добровольцев: 37 здоровых (средний возраст 38±7 года, 20 женщин) и 40 пациентов (средний возраст 43±8 года, 16 женщин) с эмболическим инсультом неопределённого источника. Обнаружено достоверно более высокое среднее значение толщины эпикардиальной жировой ткани в группе пациентов с инсультом по сравнению с контрольной группой (5,51±0,82 мм против 3,96±0,51 мм; р <0,01). На основании полученных данных авторы проведённого исследования заключили, что увеличение толщины эпикардиальной жировой ткани может выступать как новый фактор риска у пациентов с ОНМК [49].

В ряде проспективных и ретроспективных исследований были изучены смертность и предикторы повышения риска смерти в отдалённом периоде после перенесённого инсульта у пациентов молодого возраста [26, 28, 29, 31, 35].

Так, результаты проспективного исследования [26], включавшего 296 молодых пациентов (в возрасте 15–45 лет) с перенесённым ишемическим инсультом из реестра инсульта у молодых людей штата Айова (США), показали, что 21 (7%) пациент умер непосредственно по причине инсульта, ещё 40 (14%) пациентов умерли в течение периода наблюдения (в среднем 6,0 лет). Ни одного случая смерти среди пациентов с инсультом в возрасте 25 лет и моложе в период наблюдения не было. Повторные инсульты произошли у 23 (9%) пациентов и закончились смертельным исходом у 9 пациентов. Ещё 37 пациентов лечились у кардиолога во время наблюдения, у 3 пациентов развился инфаркт миокарда, 14 пациентов дополнительно нуждались в серьёзном хирургическом вмешательстве на сосудах. Результаты оценки по шкале Глазго и индексу Бартела оказались в целом благоприятными. Тем не менее, только 49% пациентов были ещё живы, не были инвалидами, не страдали от повторяющихся сосудистых событий или не подвергались серьёзным хирургическим вмешательствам на сосудах.

В ретроспективном исследовании [28] был изучен долгосрочный прогноз ишемического инсульта у 272 пациентов в возрасте 15–45 лет с первичным ишемическим инсультом. По результатам исследования было установлено, что 9 (3%) пациентов умерли в результате первичного инсульта, а информация о состоянии 23 (8%) пациентов в последующем отсутствовала. Обнаружено, что за период наблюдения (в среднем 12,3 года) выжили 210 (88%) пациентов, умерли 30 (12%) пациентов. Среднегодовой уровень смертности составил 1,4%; при этом в первые годы после первого инсульта он был значительно выше (4,9%), чем в последующие годы (0,9%). Предикторами негативного отдалённого исхода после первичного инсульта оказались следующие факторы: возраст старше 35 лет, мужской пол, наличие факторов сердечно-сосудистого риска и атеросклероза крупных артерий в каротидном бассейне.

Исследователи, наблюдавшие за 253 пациентами с первичным ишемическим инсультом в возрасте 15–45 лет из Афинского регистра молодых инсультов, с помощью метода Каплана–Мейера установили, что вероятность 10-летней выживаемости составила 86,3% [95% доверительный интервал (ДИ) от 79,1 до 93,6], вероятность сложных сосудистых событий — 30,4% (95% ДИ от 19,6 до 41,2) [29]. Основными предикторами смертности оказались степень тяжести инсульта и наличие сердечной недостаточности.

В другом проспективном исследовании под наблюдением (в среднем 9,0±3,8 года) находились 990 пациентов в возрасте 15–49 лет с первичным ишемическим инсультом [31]. Авторами исследования были изучены клинические особенности, проведена оценка влияния традиционных сосудистых факторов риска на исходы [неблагоприятный функциональный исход (в соответствии с 3-месячной модифицированной шкалой Рэнкина 2–6); повторный ишемический инсульт; инфаркт миокарда или другое артериальное нецереброваскулярное событие; смерть от любой причины].

Обнаружено, что пациенты без документированных факторов риска имели меньшую частоту повторных ишемических инсультов (4,7% против 13,6%; р=0,014), нецереброваскулярных артериальных событий (0% против 6,1%; р=0,008) и более низкую долгосрочную смертность (3,4% против 14,3%; р=0,003) по сравнению с пациентами, имеющими, по крайней мере, один фактор риска. С поправкой на демографические показатели и этиологию инсульта количество документированных факторов риска было ассоциировано с более высоким риском развития нецереброваскулярных событий. В свою очередь увеличение количества недокументированных факторов риска было независимо связано с более высокой долгосрочной смертностью. На основании полученных ­данных авторы проведённого исследования заключили, что у молодых людей с первичным ишемическим инсультом подсчёт факторов риска может дополнить независимую прогностическую информацию относительно нецереброваскулярных событий и смертности.

Авторы проспективного исследования [35] провели наблюдение за 845 пациентами в возрасте 18–50 лет; из них 261 пациент с первым случаем транзиторной ишемической атаки и 584 пациента с ишемическим инсультом. Обнаружено, что за медиану наблюдения (9,2 года) умерли 146 (17,3%) пациентов, то есть каждый пациент потерял 29 лет жизни. Фактическая смертность от всех причин превысила ожидаемую смертность. В 74% случаев абсолютный избыточный риск смерти был обусловлен сосудистой причиной (абсолютный избыточный риск для инсульта составил 2,8 на 1000 человек-лет, для других сосудистых причин — 4,3 на 1000 человек-лет). Абсолютный избыточный риск смерти оказался наиболее высоким между 10 и 15 годами после инсульта, при этом его пик был наиболее выраженным у мужчин и в основном за счёт сосудистой смерти.

В ряде проспективных исследований была изучена смертность, а также риск развития кардиоваскулярных событий и смерти в отдалённом периоде в зависимости от причины перенесённого инсульта у молодых пациентов [26, 37, 43, 50].

Так, авторами исследования [26] было показано, что смертность значительно выше среди пациентов, перенёсших инсульт в бассейне крупного сосуда, и значительно ниже — среди пациентов с инсультом неизвестной этиологии по сравнению с пациентами, перенёсшими инсульт от других причин.

В другом исследовании (средняя длительность наблюдения 48,1±41,9 мес), включавшем 2730 пациентов с различными типами перенесённого инсульта, авторы оценивали 10-летнюю сердечно-сосудистую смертность и смертность от всех причин, развитие инфаркта миокарда или рецидива инсульта, комбинированный сердечно-сосудистый исход, включая инфаркт миокарда, стенокардию, острую сердечную недостаточность, внезапную сердечную смерть, рецидив инсульта и разрыв аневризмы аорты [43]. С помощью модели пропорциональных рисков Кокса авторами исследования было установлено, что атеросклеротический инсульт крупной артерии и кардиоэмболический инсульт ассоциируются с самым высоким риском для будущих кардиоваскулярных событий.

Схожие результаты получены и в работе K. Aarnio и соавт. (2016) [37]. В этом исследовании под наблюдением находились 970 пациентов в возрасте 15–49 лет, включённых в Хельсинкский регистр молодых инсультов. За медианный период наблюдения (10,1 года) были выявлены 283 пациента с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Используя метод анализа таблиц продолжительности жизни, авторы исследования показали, что совокупный 15-летний риск венозных явлений составляет 3,9%, а совокупный 15-летний уровень заболеваемости для сложных сосудистых событий — 34,0 на 1000 человек-лет. Используя метод регрессионного анализа Кокса с учётом поправки на возраст и пол, авторы установили, что в группе пациентов с кардиоэмболическим инсультом был самый высокий коэффициент риска для любых последующих сердечно-сосудистых событий (отношение рисков 3,7; 95% ДИ от 2,65 до 5,4), в то время как в группе пациентов с атеросклерозом крупных артерий был выявлен самый высокий коэффициент риска (отношение рисков 2,7; 95% ДИ от 1,6 до 4,6) для рецидивирующего инсульта по сравнению с группой пациентов, имевших инсульт неопределённой этиологии. Как заключили авторы проведённого исследования, риск сердечно-сосудистых событий в будущем после ишемического инсульта у молодых людей остаётся высоким в течение многих лет, в частности в том случае, когда инсульт вызван кардиоэмболией или атеросклерозом крупных артерий.

В более позднее исследование, проведённое N. Martinez-Majander и соавт. (2018), были включены 1008 пациентов того же возраста с первичным ишемическим инсультом из Хельсинкского регистра молодых инсультов [50]. В качестве первичных конечных точек авторами были выбраны повторный инсульт, сложные сосудистые события и смертность от всех причин [50]. Был проанализирован совокупный 15-летний риск для каждой конечной точки. Обнаружено, что за время наблюдения (в среднем 10,1 года) пациенты с эмболическими инсультами неопределённого источника имели самый низкий совокупный риск повторного инсульта и сложных сосудистых событий, а также самую низкую смертность по сравнению с пациентами, перенёсшими инсульт другой этиологии.

С учётом накопленного литературного опыта необходимость профилактики кардио­васкулярных осложнений в отдалённом периоде у пациентов с перенесёнными ОНМК представляется совершенно очевидной. Однако проспективные и рандомизированные исследования, посвящённые изучению этого вопроса, немногочисленны [53–58], а работы по изучению данной проблемы у людей молодого возраста и вовсе единичные [58]. Тем не менее, результаты проспективного наблюдения (в среднем 8,3 года) за 936 пациентами в возрасте 15–49 лет, выжившими в течение 30 дней после первичного ишемического инсульта, убедительно свидетельствуют о том, что риск смерти и повторного инсульта или транзиторной ишемической атаки оказался более низким для пользователей антигипертензивных препаратов после перенесённого ишемического инсульта по сравнению с так называемыми непользователями [58]. В связи с этим авторы проведённого исследования выразили надежду, что полученные ими результаты позволят мотивировать врачей и пациентов к лучшему использованию антигипертензивных препаратов.

Таким образом, несмотря на проведённые исследования, отдалённый прогноз кардиоваскулярного риска и смерти для пациентов, особенно молодого возраста, перенёсших инсульты, до сих пор остаётся недостаточно изу­ченным.

Необходима пожизненная вторичная профилактика повторных инсультов у выживших пациентов. Также целесообразным представляется проведение точной оценки индивидуального сердечно-сосудистого риска, что позволит начать комплекс адекватных лечебно-профилактических мероприятий у пациентов, особенно молодого возраста, на более раннем этапе. Ввиду высокой распространённости неблагоприятных кардиоваскулярных исходов у пациентов с перенесёнными инсультами необходимы дальнейшие исследования в данной области с целью оптимизации их лечения и реабилитации.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по предоставленной статье.

About the authors

A R Shamkina

Author for correspondence.
Email: schamkina.aigul@yandex.ru
Russian Federation, Kazan, Russia

Sh Sh Galeeva

Email: schamkina.aigul@yandex.ru
Russian Federation, Kazan, Russia

References

Supplementary files