Hormonal imbalance in prenatally alcoholized rat offspring

Cover Page

Abstract

Aim. To identify the role of hormonal imbalance in the development of hypoglycemia in rats exposed to prenatal alcohol intoxication. Methods. Effects of prenatal alcohol intoxication on carbohydrate metabolism regulation in rat youngs aged 15, 30 and 60 days were studied. For this purpose, intragastral injections of 40% ethanol (4 g/kg) were performed in female white random rats during the gestation period. Glucose, insulin, glucagon, cortisol, thyroid hormones serum concentrations were determined. Results. In offspring of rats exposed to alcohol during the prenatal period, increased blood insulin concentration at the age of 30, 60 days, reduced glucagon concentration at the age of 60 days were found. These changes were accompanied by persistent hypoglycemia. Plasma cortisol concentration in rats exposed to alcohol during the prenatal period had no any statistically significant differences compared to a control group. Statistically significant reduction of triiodothyronine in the age of 60 days accompanied by an increased blood thyroxin level was also observed. Conclusion. The gained results suggest the essential influence of prenatal alcohol intoxication on carbohydrate metabolism regulation in the remote terms of postnatal period. Prenatal alcohol exposure leads to the development of differently directed changes in offspring blood insulin, glucagon and thyroid hormones remaining in remote periods of postnatal ontogenesis, that may play a significant role in the development of hypoglycemia, and define the high level of the still birth and early postnatal mortality.

Full Text

Общая напряжённая ситуация с употребле-гольная интоксикация может провоцировать нием алкоголя в России, сопровождающаяся нарушение функций щитовидной железы у существенным ростом женского алкоголизма новорождённых, перенёсших внутриутробную [4], привлекает внимание исследователей к алкогольную интоксикацию [1, 7], что вносит возможным механизмам воздействия алко-свой вклад в дестабилизацию метаболизма гольной интоксикации на развитие плода. углеводов у новорождённых. Тем не менее, свеСогласно литературным данным [5, 8, 13], дения о причинах метаболических сдвигов у употребление алкоголя во время беременности пренатально алкоголизированного потомства, нарушает нормальное течение эмбрио-и фето-особенно в позднем периоде постнатального генеза, что может сопровождаться развитием онтогенеза, единичны и носят противоречиметаболических нарушений. Один из преди-вый характер. кторов неблагоприятного исхода неонаталь-Настоящее исследование проведено с целью ного периода - гипогликемия, которая в ряде выявления роли гормональных нарушений в случаев может приводить к так называемому развитии гипогликемии при воздействии пре«синдрому внезапной смерти» [11]. Получены натальной алкогольной интоксикации в разэкспериментальные данные, свидетельствую-личные сроки постнатального онтогенеза. щие о развитии индуцированной этанолом ги-Объектом исследования стало потомство погликемии и гипоинсулинемии у потомства аутбредных крыс линии Wistar, алкоголизирокрыс [15]. Наряду с этим хроническая алко-ванных на протяжении всей беременности 40% Таблица 1 Концентрация глюкозы и гормонов в плазме крови у потомства крыс в эксперименте, Ме (Q1-Q3) Показатель Группа Возраст животных, сут 15 30 60 Контроль 5,74 (5,14-6,39), n=33 6,29 (5,75-9,69), n=30 7,99 (7,00-8,19), n=38 Глюкоза, ммоль/л 4,27 (3,55-5,39), 4,60 (3,72-5,95), 5,52 (4,84-6,14), Алкоголь n=55, n=41, n=37, рU=0,003 рU=0,006 рU=0,001 Контроль 200,2 (104,3-593,5), n=9 268,7 (209,5-548,3), n=10 449,5 (291,0-802,8), n=10 Инсулин, нМЕ/мл 226,1 (150,1-638,7), 650,7 (478,4-840,9), 879,7 (812,3-909,1), Алкоголь n=11, n=10, n=12, рU=0,638 рU=0,049 рU=0,041 Контроль 24,9 (14,3-32,3), n=10 34,9 (34,2-39,7), n=10 74,1 (67,1-80,4), n=10 Глюкагон, нг/мл 27,7 (10,8-46,6), 34,3 (15,2-48,5), 34,3 (31,6-49,6), Алкоголь n=10, n=12, n=11, рU=0,971 рU=0,968 рU=0,009 Контроль 26,4 (19,7-30,3), n=10 58,2 (46,6-72,9), n=10 50,1 (47,4-57,1), n=10 Кортизол, нмоль/л 29,6 (12,0-42,0), 68,1 (55,1-87,1), 48,3 (35,5-57,1), Алкоголь n=10, n=12, n=12, рU=0,904 рU=0,481 рU=0,436 Примечание: рU - статистический уровень значимости различий в сравнении с показателями группы «Контроль» (критерий Манна-Уитни). раствором этанола в дозе 4 г/кг массы тела животного. Потомство, полученное от этих самок, составило группу «Алкоголь» (n=133). Самки контрольной группы получали эквивалентное количество изотонического раствора натрия хлорида. Потомство данных самок составило группу «Контроль» (n=101). Животных выводили из эксперимента путём цервикальной дислокации в возрасте 15, 30, 60 сут. Концентрацию глюкозы в плазме крови определяли при помощи стандартного набора «Глюкоза-ФКД» глюкозооксидазным методом. С помощью иммуноферментного анализа определяли концентрацию инсулина в крови [набор «Rat Insulin (INS) ELISA Kit», «Cusabio Biotech CO., Ltd»] и глюкагона [набор «Rat Glucagon (GC) ELISA Kit», «Cusabio Biotech CO., Ltd»]. Уровень кортизола определяли с применением набора реактивов «СтероидИФА-кортизол-01» («Компания Алкор Био», Санкт-Петербург), содержание гормонов щитовидной железы - с помощью наборов фирмы «СISBIOINTERNATIONAL» (Франция). Статистическую значимость различий сравниваемых величин (р) оценивали с помощью критерия Манна-Уитни (U) и Стьюдента. Критический уровень значимости различий результатов принимали равным 0,05. Интоксикация алкоголем самок во время периода гестации приводила к формированию стойкой гипогликемии у потомства. В группе «Алкоголь» уровень глюкозы в плазме крови крысят в возрасте 15 сут был статистически значимо ниже контрольных значений на 25,6%, в возрасте 30 сут - на 26,9% (табл. 1). При достижении животными половозрелого возраста (60 суток) низкий уровень глюкозы сохранился. Хорошо известно, что содержание глюкозы определяет секрецию инсулина, и при выраженной гипогликемии можно ожидать гипосекреции инсулина и повышенной секреции контринсулярных гормонов. Однако нами установлено, что у потомства крыс, перенёсших алкогольную интоксикацию в пренатальном периоде, возникают противоположные ожидаемым изменения концентрации гормонов в крови. В возрасте 15 сут концентрация инсулина в крови алкоголизированного потомства не имела статистически значимых отличий от контрольных значений, в возрасте 30 сут происходило увеличение данного показателя в 2,42 раза (табл. 1). При достижении животными 60-суточного возраста подобная тенденция сохранялась, и уровень инсулина в плазме крови превышал аналогичный показатель в контрольной группе в 1,95 раза. Концентрация глюкагона в возрасте 15 и 30 сут статистически значимо не отличалась от данного показателя группы «Контроль» (см. табл. 1). Однако в возрасте 60 сут происходило снижение содержания глюкагона у пренатально алкоголизированного потомства в 2,16 раза относительно контрольных значений. При исследовании уровня кортизола статистически значимых отличий от значений данного показателя в контрольной группе не выявлено во все сроки наблюдения. Изменения уровня тиреоидных гормонов у пренатально алкоголизированного потомства зарегистрированы также в более поздние сроки постнатального периода. Так, в возрасте 30 сут концентрация трийодтиронина (4,93±0,19 пмоль/л) оказалась сниженной на 26,9% (р <0,05) по отношению к аналогичному показателю в группе «Контроль» (6,74±0,56 пмоль/л), а концентрация тетрайодтиронина(13,41±2,05 пмоль/л) возрасте 60 сут увеличивалась в 2,9 раза (р <0,05) в сравнении с группой «Контроль» (4,71±0,80 пмоль/л). Значимых изменений в других возрастных группах не отмечено. Значительные нарушения гормональной регуляции, вызвавшие развитие гипогликемии отразились на уровне летальности и мертворождённости (табл. 2). Наиболее высокая летальность потомства в процессе постнатального развития соответствовала динамике гормональных изменений и наблюдалась в возрасте 30 сут. В возрасте 30 и 60 сут также отмечены случаи гибели пренатально алкоголизированных животных (2,10%), общая летальность составила 23,47%. Как показали результаты проведённого исследования, у пренатально алкоголизированного потомства возникает стойкое снижение концентрации глюкозы в крови, которое сохраняется в отдалённые сроки постнатального онтогенеза - до достижения половозрелости. В отличие от общепринятых представлений [14] о том, что причиной гипогликемии при хронической алкогольной интоксикации является торможение глюконеогенеза, в основе гипогликемии, вызванной пренатальной интоксикацией, могут лежать изменения регуляторных механизмов, в частности изменения уровня гормонов. Гиперинсулинемия, развивающаяся в результате пренатального воздействия алкого Таблица 2 Уровень мертворождённости и летальности (%) пренатально алкоголизированного потомства крыс Показатель Контроль, n=225 Алкоголь, n=140 Мертворождённые 0 17,14 Летальность в возрасте 15 сут 1,33 7,14 Летальность в возрасте 30 сут 4,0 14,29 Летальность в возрасте 60 сут 0 2,14 Общая летальность 5,33 23,47 ля, по мнению некоторых авторов [12], может быть вызвана активными формами кислорода, интенсивно генерируемыми в данных условиях. Инициируемый в условиях интоксикации этанолом окислительный стресс в тканях потомства крыс, дисбаланс антиоксидантной системы [3] могут предрасполагать к дисфункции β-клеток поджелудочной железы [10]. Исследования последних лет [9] указывают на значительную роль эпигенетических механизмов, включающихся в результате воздействия алкоголя и потенцируемого этим воздействием окислительного стресса. Отсутствие значимых изменений в уровне кортизола может быть обусловлено эпигенетическими изменениями хроматина, влияющими на количество внутриклеточных глюкокортикоидных рецепторов [6]. Активность щитовидной железы у потомства в раннем периоде постнатального онтогенеза оказалась в среднем в 2 раза выше, чем у взрослых особей, что соответствует интенсивным темпам роста [2]. Развитие дистиреоидной ситуации у пренатально алкоголизированного потомства может быть предпосылкой для последующего развития метаболических сдвигов. ВЫВОДЫ Пренатальная алкогольная интоксикация приводит к формированию существенных регуляторных нарушений, проявляющихся в виде разнонаправленных изменений концентрации инсулина, глюкагона и тиреоидных гормонов в крови потомства. Гипогликемия, вызванная пренатальной алкогольной интоксикацией, обусловлена изменениями гормональной регуляции. Дисгормональные изменения у потомства, алкоголизированного во внутриутробном периоде, проявляются в отдалённые сроки постнатального онтогенеза и могут выступать в качестве фактора, определяющего высокий уровень мертворождённости и ранней постнатальной летальности.
×

About the authors

N L Samuseva

Omsk State Medical Academy, Omsk, Russia

Email: nlsam@mail.ru

N M Kurch

Omsk State Medical Academy, Omsk, Russia

V E Vysokogorskiy

Omsk State Medical Academy, Omsk, Russia

References

  1. Авдеева Т.Г., Алимова И.Л. Влияние алкоголизма матери на состояние здоровья новорождённого // Педиатрия. - 1994. - №5. - С. 57-58.
  2. Рендаков Н.Л., Тютюнник Н.Н., Сироткина Л.Н. и др. Содержание тиреоидных гормонов и активность лизосомальных протеиназ у вуалевых песцов в условиях промышленной доместикации // Вестник ВОГиС. - 2009. - Т. 13, №3. - С. 624-638.
  3. Самусева Н.Л., Курч Н.М., Высокогорский В.Е. Интенсивность свободнорадикальных процессов и нарушение закономерностей органогенеза у пренатально алкоголизированных крыс // Сиб. вестн. психиатр. и наркол. - 2003. - Т. 1, №27 - С. 69-71.
  4. Соколовская Т.А. Влияние перинатальных факторов на формирование инвалидности у детей // Детск. и подростк. реабил. - 2005. - Т. 2, №5 - С. 11-15.
  5. Шилко В.И., Малахова Ж.Л., Бубнов А.А. Алкогольный синдром плода // Нижегород. ж. - 2008. - №2. - С. 95-100.
  6. Cottrell E.C., Seckl J.R. Prenatal stress, glucocorticoids and the programming of adult disease front // Behav. Neurosci. - 2009. - Vol. 3. - P. 19.
  7. Hannigan I.N., Naber I.M., Martier S.S., Read K.S. Use of newborn screening data to assess possible fetal alkohol effects in infants: preliminary report of metods and thyroxine levels // Alcoholism: Clin. Exp. Res. - 1992. - Vol. 16,N 2. - P. 383.
  8. Henderson G.J., Devi B.G., Peres O., Schenker S. In utero ethanol exposure elicits oxidative stress in the rat fetus // Alkoholism. - 1995. - Vol. 3. - P. 714-740.
  9. Mandrekar P. Epigenetic regulation in alcoholic liver disease // World. J. Gastroenterol. - 2011. - Vol. 17, N 20. - P. 2456-2464.
  10. Reusens B., Theys N., Remacle C. Alteration of mitochondrial function in adult rat offspring of malnourished dams // World J. Diabetes. - 2011. - Vol. 2, N 9. - P. 149-157.
  11. Rozance P.J., Hay W.W. Hypoglycemia in newborn infants: features associated with adverse outcomes // Biol. Neonate. - 2006. - Vol. 90,N 2. - P. 74-86.
  12. Saadeh M., Ferrante T.C., Kane A. et al. Reactive oxygen species stimulate insulin secretion in rat pancreatic islets: studies using mono-oleoyl-glycerol // PLoSOne. - 2012. - Vol. 7,N 1. - P. 1-10.
  13. Strandberg-Larsen K. Alcohol drinking pattern during pregnancy and risk of infant mortality // Epidemiology. - 2009. - Vol. 20,N 6. - Р. 884-891.
  14. Sumida K.D., Cogger A.A., Aleksey V., Matveyenko A.V. Alcohol-induced suppression of gluconeogenesis is greater in ethanol fed female rat hepatocytes than males // Alcohol. - 2007. - Vol. 41, N 2. - P. 67-75.
  15. Tanaka H., Suzuki N., Arima M. Experimental studies on the influence of male alcoholism on fetal development // Brain. Dev. - 1982. - Vol. 4,N 1. - P. 1-6.

Statistics

Views

Abstract: 233

PDF (Russian): 205

Dimensions

Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX


© 2013 Samuseva N.L., Kurch N.M., Vysokogorskiy V.E.

Creative Commons License

This work is licensed
under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.





This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies